发明创造名称：治疗或预防纤维变性疾病的药物
外观设计名称：
决定号：42795
决定日：2019-12-30
委内编号：4W108987
优先权日：2004-12-24
申请（专利）号：200580044703.3
申请日：2005-12-21
复审请求人：
无效请求人：石药集团恩必普药业有限公司
授权公告日：2011-09-14
审定公告日：
专利权人：贝林格尔·英格海姆国际有限公司
主审员：刘萍
合议组组长：潘珂
参审员：王亦然
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3、4款，专利法第22条第3款
决定要点
：对于化学产品的用途发明，在说明书中应当记载所使用的药物、使用方法及所取得的效果，使得本领域技术人员能够实施该用途发明。如果本领域技术人员根据说明书记载的定性或定量数据，可以确认发明能够解决预期要解决的技术问题并达到预期的技术效果，从而实施权利要求保护的医药用途，则应当认为说明书已经对发明的技术方案进行了清楚、完整的说明，相应地，权利要求保护的技术方案不会因未充分公开而得不到说明书的支持。
全文：
本专利的专利号为200580044703.3，优先权日为2004年12月24日，申请日为2005年12月21日，授权公告日为2011年09月14日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚满酮，或其互变异构体，非对映异构体，对映异构体，它们的混合物以及它们的盐在制备用于预防或治疗特发性肺纤维变性药物中的用途。
2. 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚满酮的单乙磺酸盐在制备用于预防或治疗特发性肺纤维变性药物中的用途。”
请求人石药集团恩必普药业有限公司于2019年05月30日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是：依据证据1-9、14可知，本专利说明书未充分公开权利要求1-2的技术方案，不符合专利法第26条第3款的规定；依据证据1-9、14可知，权利要求1-2不符合专利法第26条第4款的规定；依据证据8、10-13可知，权利要求1-2不符合专利法第22条第3款的规定；请求宣告本专利全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：“特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）”,中华医学会呼吸病分会，《中华结核和呼吸杂志》，2002年07月，第25卷第7期，第387-389页，复印件；
证据2：“Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment International Consensus Statement”，《American Thoracic Society》，2000年第161期，第646-664页，复印件及其部分中文译文；
证据3：“American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias”，WILLIAMD.TRAVIS等，《AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE》，2002年第165卷，第277-304页，复印件及其部分中文译文；
证据4：“Bleomycin-Induced Chronic Lung Damage Does Not Resemble Human Idiopathic Pulmonary Fibrosis”,GISELLA BORZONE等，《AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE》，2001年第163卷，第1648-1653页，复印件及其部分中文译文；
证据5：“肺纤维化动物模型及研究进展”，陈孟毅等，《中国比较医学杂志》，2016年6月第26卷第6期，第88-93页，复印件；
证据6：“Pharmacologic Differentiation of Inflammation and Fibrosis in the Rat Bleomycin Model”,NVEED I.Chaudhary 等，《AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE》，2006年第173卷，第769-776页复印件及其部分中文译文；
证据7：“Imatinib Treatment for Idiopathic Pulmonary Fibrosis Randomized Placebo-controlled Trial Results”,Craig E.Daniels等，《AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE》，2010年第181卷，第604-610页复印件及其部分中文译文；
证据8：“Idiopathic Pulmonary Fibrosis:Prevailing and Evolving Hypotheses about Its Pathogenesis and Implications for Therapy”,Moises Selman等，《Annals of Internal Medicine》，2001年01月16日，第134卷第2期，第136-151页复印件及其部分中文译文；
证据9：“D-Penicillamine Prevents Collagen Accumulation in Lung of Rats Given Bleomycin”,Lois S.Geismar.M.D.等，《CHEST》,1986年03月，第153s-154s页复印件及其部分中文译文；
证据10：WO2004/017948A2及其部分中文译文，国际公布日2004年03月04日；
证据11：WO2004/013099A1及其作为其中文译文的CN1671660A部分内容，国际公布日2004年02月12日；
证据12：US10,154,990B2专利公布文本复印件，授权公告日2018年12月18日；
证据13：美国专利局针对12/645,151号专利申请于2013年09月24日发出的通知书打印件，共9页；
证据14：WO2006/067165A2公布文本打印件，公开日2006年06月29日；
证据15：本专利授权公告文本。
请求人认为：根据证据1可知，特发性肺纤维化、IPF等指代相同的适应症，涉案专利的“特发性肺纤维变性”英文原文即证据14中所述“idiopathic pulmonary fibrosis”。（1）证据1-2表明患者诊断为“特发性肺纤维化（IPF）”之前，均需排除其他原因所致间质性肺疾病，如药物引发的肺纤维化。证据3显示，IPF和药物所致弥漫性肺实质性被划分在不同分支，疾病属于不同类别。因此，博来霉素诱导的肺纤维变性与特发性肺纤维变性之间无相互隶属或代表关系，它们被划分为两种不同疾病，由博来霉素大鼠模型获得的有效实验结果不能推演获得对特发性纤维变性适应症有效性的结论。证据4中直接指明，博来霉素诱导的慢性肺损伤与人特发性肺纤维变性不相似。证据4-6均表明在博来霉素大鼠模型上测试了多种药物，表现出有效性，但是临床转化失败，没有效果。证据7公开了伊马替尼治疗IPF的临床数据，以失败告终。证据8中公开了D-青霉胺能使博来霉素引起的纤维化减少，但是临床阶段未发现D-青霉胺有治疗特发性肺纤维化的效果。因此涉案专利说明书中提供的由3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚满酮（下称尼达尼布）在博来霉素大鼠模型上获得的实验结果不能构成对特发性肺纤维变性适应症的支持，权利要求1-2得不到说明书的支持。（2）同理，说明书对权利要求1-2的技术方案未充分公开。（3）证据10公开使用尼达尼布或其互变异构体、立体异构体或其盐治疗肺纤维变性，而特发性肺纤维变性是具有非纤维变性病症表现的最主要的疾病类型，因此使用尼达尼布或其盐治疗特发性肺纤维变性是显而易见的选择，权利要求1不具备创造性。证据11公开了尼达尼布单乙磺酸盐，因此相对于证据10和11的结合，权利要求2也不具备创造性。此外，证据11公开了尼达尼布对多种受体酪氨酸激酶有抑制作用，证据8对特发性肺纤维变性疾病的机制研究发现多种受体酪氨酸激酶在其中发挥作用，因此相对于证据10和证据11以及证据8的结合，权利要求1不具备创造性，同理，权利要求2也不具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年06月12日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年07月29日提交了意见陈述书和如下反证：
反证1：“Repression of Bleomycin –Induced Pneumopathy by TNT”,《The Journal of Immunology》,2003年第170卷，第567-574页，复印件及其部分中文译文；
反证2：吡非尼酮胶囊说明书网络打印件；
反证3：“Augmentation of fibeoblast proliferation by bleomycin”,P.L.Moseley等，《The Journal of Clinical Investigation》,1986年78卷第5期，第1150-1154页，复印件及其部分中文译文；
反证4：“The role of TGF-( in pulmonary fibrosis”,N.Ktrahi等，《Novartis Foundation Symposium》,1991年，第194-211页，复印件及其部分中文译文；
反证5：“Review Mechanisms of bleomycin-induced lung damage”,John Hay等，《Archives of Toxicology》，1991年第65卷第2期，第81-94页复印件及其部分中文译文；
反证6：“Clinical, Radiologic, and Histopathologic Studies on Pulmonary Toxicity Induced by Treatment With Bleomycin(NSC-125066)”,《Cancer Chemotherapy Reports 》，Part1，第56卷第3期，1972年，第343-356页复印件及其部分中文译文；
反证7：乙磺酸尼达尼布软胶囊说明书复印件，其上标注执行标准：进口药品注册标准JX20160186；
反证8：“Combined Corticosteroid and Cyclophosphamide Therapy Does Not Alter Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis”,Harold R. Collard等，《CHEST》，2004年第125卷第6期，第2169-2174页，复印件及其部分中文译文；
反证9：“Pharmacologic Immunosuppression”，Neal R.Barshes等，《Frontiers in Bioscience》,2004年1月第9卷，第411-420页，复印件及其部分中文译文；
反证10：“Immunosuppressive and Antiinflammatory Properties of Cyclophosphamide, Azathioprine and Methotrexate”，Eric R.Hurd,《Arthritis and Rheumatism》,1973年第16卷第1期，第84-88页，复印件及其部分中文译文。
专利权人认为：（1）涉案专利说明书证实了尼达尼布在由博来霉素引起的肺纤维变性大鼠模型中的有效性，反证1以及请求人提交的部分证据均表明博来霉素模型是本领域广泛接受的用于特发性肺纤维变性疾病的模型，反证2显示吡非尼酮已批准用于治疗肺纤维变性，这和请求人的观点是相悖的；反证3显示博来霉素引起的肺纤维变性机制之一是加强成纤维细胞增殖，证据8显示IPF的特征是成纤维细胞增殖，反证4-6，证据8表明博来霉素引起的肺纤维变性在病理机制方面与特发性肺纤维变性在组织和细胞水平上是非常相似的，反证7表明尼达尼布已被批准用于治疗IPF；因此权利要求1-2在说明书中已充分公开，也能够得到说明书的支持。（2）权利要求1和2具备创造性：证据10关注用Lck抑制剂对免疫疾病进行治疗，其所要治疗的免疫疾病与涉及Lck的T细胞不当活化相关；作为现有技术的反证8-10显示免疫抑制剂不能有效治疗IPF；本领域技术人员没有动机将尼达尼布和肺纤维变性从证据10多种化合物和多种疾病中选择出来并将它们组合在一起，从证据10公开的肺纤维变性无法合理预期能够用于特发性肺纤维变性的治疗；证据8认为特发性肺纤维变性不是一种由炎症主导的疾病，证据10、证据11和证据8没有将药物、机制和疾病关联起来，因此相对证据8、证据10和证据11，权利要求1-2是非显而易见的。
国家知识产权局本案合议组于2019年09月09日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年10月21日举行口头审理。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人参加了本次口头审理。在口头审理过程中，明确如下重要事项：
（1）请求人明确无效宣告理由是说明书不符合专利法第26条第3款规定，依据的证据是证据1-9、14-15；权利要求1-2不符合专利法第26条第4款规定，依据的证据是证据1-9、14-15；权利要求1-2不符合专利法第22条第3款规定，依据的证据是证据8、10-11。请求人明确证据12和13仅供合议组参考。
（2）请求人当庭出示证据1-9的文献复制证明原件，专利权人对证据1-11、14的真实性无异议，认为证据5-7的公开时间在涉案专利优先权日之后，对证据1-4、8-11、14的公开时间无异议。专利权人当庭出示反证1、3-6、8-10文献复制证明原件，出示获取反证2的公证书原件，为由北京市中信公证处出具的（2019）京中信内经证字63975号公证书，出示获取反证7的公证书原件，为由北京市中信公证处出具的（2019）京中信内经证字63977号公证书；请求人对反证1-10的真实性和公开时间无异议，对关联性有异议，认为所有反证不能支持专利权人的主张。
（3）对于涉案专利是否符合专利法第26条第3款和第4款、专利法第22条第3款的规定，请求人和专利权人均坚持书面意见。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查基础
本决定针对的文本为涉案专利的授权公告文本。
2.证据认定
请求人当庭出示证据1-9的文献复制证明原件，盖有“中国科学院文献情报中心 文献提供专用章”红章，证据10、11和14为专利文献，专利权人对证据1-11、14的真实性无异议，经核实，合议组对其真实性予以确认。专利权人对证据1-4、8-11、14的公开时间无异议，经审查，证据1-4、8-11可以作为涉案专利的现有技术，证据14为涉案专利的PCT公开文本，证据15是涉案专利授权公告文本。专利权人对相关证据的译文准确性无异议，相关证据的译文以请求人提交的中文译文为准。
证据5-7是申请日之后公开的期刊文献，不属于现有技术，而且根据证据5-7的记载，也不足以确认请求人引用的相关内容为优先权日之前所发现和公开的技术事实，因此，证据5-7无法用来说明涉案专利优先权日之前现有技术对特发性肺纤维变性和博来霉素诱导的动物模型之间关系的具体认知。
专利权人当庭出示反证1、3-6、8-10的文献复制证明原件，出示关于反证2和反证7的公证书原件，请求人对上述反证的真实性无异议，经核实，合议组对反证1-10的真实性予以确认。请求人对反证1-10的公开时间无异议，经审查，反证1、3-6、8-10可以作为涉案专利的现有技术。
3.专利法第26条第3款和第4款
专利法第26条第3款规定，说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
对于化学产品的用途发明，在说明书中应当记载所使用的药物、使用方法及所取得的效果，使得本领域技术人员能够实施该用途发明。如果本领域技术人员根据说明书记载的定性或定量数据，可以确认发明能够解决预期要解决的技术问题并达到预期的技术效果，从而实施权利要求保护的医药用途，则应当认为说明书已经对发明的技术方案进行了清楚、完整的说明。相应地，权利要求保护的技术方案不会因未充分公开而得不到到说明书的支持。
权利要求1保护尼达尼布，或其互变异构体，非对应异构体，对应异构体，它们的混合物以及它们的盐在制备用于预防或治疗特发性肺纤维变性药物中的用途。
请求人认为：涉案专利说明书和证据1-3显示博来霉素诱导的肺纤维变性与特发性肺纤维变性之间无相互隶属或代表关系，它们被划分为两种不同疾病，证据3-9表明由说明书中提供的尼达尼布在博来霉素大鼠模型获得的有效实验结果不能推演获得其对特发性纤维变性适应症有效性的结论。证据14用来说明特发性肺纤维变性的英文。
对此，合议组认为：权利要求1保护尼达尼布的制药用途，涉案专利说明书第0463段记载了权利要求1技术方案中的化合物即尼达尼布是通式（I）化合物标号为u的具体化合物，说明书第0549至0552段记载这些化合物案类似于WO 01/27081中所述的化合物制备，说明书第0724段记载尼达尼布的单乙磺酸盐在WO 04/13099中公开。对于尼达尼布的治疗用途，说明书1523-1534段记载通式（I）化合物，它们的互变异构体，它们的立体异构体或其药学上可接受的盐因而适于预防或治疗特定的纤维变性疾病，该疾病选自：慢性阻塞性非疾病、慢性支气管炎和肺气肿中的肺组织的纤维变性和重新塑造；肺纤维变性和具有纤维变性成分的肺部疾病，包括但不限于特发性肺纤维变性，药物引起的肺纤维变性（例如由诸如博来霉素、卡氮芥……等药物引起的）……在根据本发明的优选实施方案中，通式（I）化合物、它们的互变异构体、它们的立体异构体或其药学上可接受的盐特别适于预防或治疗特发性肺纤维变性。说明书中还记载了针对尼达尼布开展的具体动物实验，实施例B2记载了相应动物模型为博来霉素诱导的肺纤维变性，并验证了尼达尼布对博来霉素引起肺纤维性变性之后肺形态以及对纤维变性标记基因的作用，结果表明尼达尼布可以显著地将降低纤维变性标记的表达，从而显著地降低细胞外基质的沉着（参见说明书第1571-1585段）。说明书第1644-1645段记载了本发明化合物以0.0001-100mg/kg体重的剂量用药，可以通过静脉内、皮下等多种途径给药。因此，涉案专利说明书中已经完整记载了制药用途所使用的化学产品、使用方法及相应的治疗特定疾病的实验数据。在口头审理过程中，专利权人指出尼达尼布为已知化合物，涉案专利的技术贡献在于其新的制药用途，请求人对此未予否认。
本案的争议焦点在于，根据说明书中记载的尼达尼布在博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型获得的有效实验结果，能否推演获得其对特发性纤维变性适应症有效性的结论。
对此，合议组认为：
首先，博来霉素诱导的肺纤维变性与特发性肺纤维变性之间存在紧密联系。从涉案专利说明书以及证据1-3的记载来看，现有技术中对二者的一般性认知与涉案专利说明书中记载基本一致。特发性肺纤维变性和药物引起的肺纤维变性（例如由博来霉素等药物引起的）不具有相互隶属或代表的关系（参见涉案专利说明书第1525段，证据1第388页左栏“诊断标准”，证据2中文译文第2页左栏“定义”，证据3中文译文第4页图1）。但是，二者之间具有紧密的联系，它们同属于肺纤维变性和具有纤维变性成分的肺部疾病（参见涉案专利说明书第1525段）。更具体的，根据证据1-3以及反证4-6的记载可知，特发性肺纤维变性与药物所致的肺纤维化都属于以普通型间质性肺炎为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病，二者肺组织病理学表现基本相同，主要表现均为肺部炎症和肺部纤维化，但二者病因不同，特发性肺纤维变性病因不明，药物导致的肺纤维变性是由药物引发（参见证据1第387页左栏第1-3段、388页左栏诊断标准“一、有外科肺活检资料”，证据2中文译文第1页右栏“研究成果”1，第2页“定义”，证据3中文译文第1页“介绍”，第3-4页图1，反证4第203页最后一段，反证5摘要，反证6第354页左栏最后一段）。除病理学表现外，在病理机制上，反证3显示博来霉素引起的肺纤维变性的机制之一是加强成纤维细胞增殖，证据8显示特发性肺纤维变性的特征是成纤维细胞增殖，这进一步表明博来霉素引起的肺纤维变性和特发性肺纤维变性在病理机制上存在一定相似性（参见反证3中文译文“摘要”、证据8第142-143页“细胞外基质积累与重塑”）。
其次，从本案的现有证据看，在申请日之前，博来霉素诱导的肺纤维变性大鼠模型（以下简称博来霉素大鼠模型）能够且已被作为研究特发性肺纤维变性的动物实验模型。请求人基于现有技术证据4认为博来霉素诱导的慢性肺损伤与人特发性肺纤维变性不相似，博来霉素诱导的大鼠肺损伤模型不能真正模拟特发性肺纤维化。但是合议组认为：证据4记载：“博来霉素在实验动物肺部的施用已被用作了解人肺纤维变性的模型。然而，大多数研究都集中在肺部反应的早期阶段……我们推测该模型的慢性阶段无法模拟特发性肺纤维变性……我们的模型在早期阶段与先前其他研究中描述的组织学变化无异……我们得出结论：尽管该模型的慢性阶段可能能为理解纤维变性的机制提供信息，但要注意不应推演至人特发性肺纤维变性……一些研究报道，在博来霉素诱导的肺损伤的早期阶段，损伤与生化和功能变化有关，与人肺纤维变性相似……在实验动物中气管内施用博来霉素后的肺部反应已被广泛用作人肺纤维变性模型……由于对人肺纤维变性治疗反应中涉及的细胞过程知之甚少，博来霉素动物模型已被作为一种方法用于研究人肺纤维变性治疗的药理学途径……博来霉素诱导的慢性损伤的组织病理学模式并不能真正模拟UIP（普通型间质性肺炎）”（参见证据4中文译文第1-5页）。综合证据4的整篇内容来看，可以得知博来霉素大鼠模型已经是广泛用于研究特发性肺纤维变性的药理学模型，并且通过实验证实早期与人肺纤维变性相似，但是晚期慢性阶段（博来霉素给药120天）的组织学表现与人特发性肺纤维变性不相似。值得注意的是，证据4并没有直接否认博来霉素诱导的博来霉素大鼠模型不能作为特发性肺纤维变性的实验模型，正是基于该模型在该病症中的广泛使用，证据4做了进一步研究认为其在晚期阶段的主要组织学特征不应推演至人特发性肺纤维变性，实际研究的是该动物模型存在一定局限性，在早中晚期研究的不同阶段中动物模型与人特发性肺纤维变性存在不同的相似度，某些阶段如早期相似，某些阶段如晚期不相似，因此证据4实际上是认为该模型不能完全模拟特发性肺纤维变性，而不是直接否认该动物模型在研究特发性肺纤维变性疾病中的适格性。
并且，在证据9中，研究青霉胺可抑制肺胶原积累的增加使用的模型也是博来霉素大鼠模型（参见证据9中文译文第1页“方法”），反证1中记载由博来霉素引起的肺病由于其与特发性肺纤维变性的病理生理学相似性而频繁地被用作特发性肺纤维变性的动物模型（参见反证1中文译文第1页）。本领域公知药物研发作为一门实验科学，动物模型被广泛用来模拟人类的疾病，借此来测试药物的安全性和有效性。证据5-7的公开时间都在涉案专利优先权日之后，请求人认为证据5-7中部分内容属于优先权日之前的认知，然而该观点无法从证据5-7中得到支持，请求人所主张的证据5-7的相关内容无法用来说明涉案专利优先权日之前现有技术对特发性肺纤维变性和博来霉素诱导的动物模型之间的关系。证据14为涉案专利的PCT公开文本，仅为说明特发性肺纤维变性的英文原文，并未涉及其他问题。基于前述博来霉素诱导的肺纤维变性与特发性肺纤维变性之间具有紧密的联系，以及本案前述证据所呈现的现有技术的状况，可以认为在现有技术中，博来霉素大鼠模型能够作为研究特发性肺纤维变性的动物实验模型，用博来霉素大鼠模型展开的肺纤维变性的治疗实验可以用来证实涉案专利化合物对于特发性肺纤维变性的治疗作用。
再次，根据说明书中记载的尼达尼布在博来霉素大鼠模型中获得的有效实验结果，本领域技术人员能够合理预期其对特发性纤维变性适应症的有效性。涉案专利说明书实验例B2记载，尼达尼布可以显著地降低纤维变性标记的表达，从而显著地降低细胞外基质的沉着，维持博来霉素引起的肺纤维变性之后的肺的正常形态和结构（参见说明书第1572-1585段）。结合现有技术中对特发性肺纤维变性病理学特征的研究，特发性肺纤维变性的肺组织病理学和机制之一是成纤维细胞增殖，导致细胞外基质累积与沉淀，而细胞外基质的增加沉淀是特发性肺间质纤维化异常组织重塑的标志（参见证据8第142页左栏末段和右栏第一段、证据1-3和反证4-6的引用内容如前）。本领域技术人员根据说明书的记载可以合理预期尼达尼布对特发性肺纤维变性具有预防或治疗作用。
请求人还主张根据证据4-9中的记载，在博来霉素动物模型上验证有效的多种药物，但在临床试验阶段失败。对此，合议组认为，《专利审查指南》第二部分第十章“化学发明的充分公开”中并未要求专利说明书必须记载临床试验数据。药物研发是一门实验科学，通常需要经历的过程是药物发现-临床前研究-临床试验-行政部门审批获得上市，动物实验属于临床前研究的重要内容，借助动物模型测试药物的安全性和有效性，为药物临床试验施用于人体提供各项重要的参考数据。当然，动物实验研究也具有一定局陷性，进化过程在物种之间已引起了无数微妙而重要的差异，例如证据8和反证2表明药物即使都在博来霉素动物模型上验证有效，但有些药物在临床上被验证无效，有些药物已经被批准用于特发性肺纤维变性的治疗，因此动物实验的结果与真正的药物临床应用结果存在一定的合理的差距，但是这种差距不能否定动物实验在预测药物安全性和有效性方面的重要作用，也不能否定有效的动物实验结果为药物开展临床试验和产品上市提供的重要指引作用。并且，判断专利说明书是否充分公开，应当根据优先权日前的技术状况进行判断，依据目前的现有技术证据和涉案专利说明书，说明书中提供的实验结果已足以使得本领域技术人员实施该用途发明，即，本领域技术人员根据涉案专利说明书实施例B2和现有技术能够合理预期尼达尼布对预防或治疗特发性肺纤维变性的有效性。
由于化合物与其互变异构体，非对应异构体，对应异构体，它们的混合物以及它们的盐通常具有相同或类似的药理活性，因此，权利要求1中的尼达尼布的互变异构体，非对应异构体，对应异构体，它们的混合物以及它们的盐，以及权利要求2中的尼达尼布的单乙磺酸盐通常与尼达尼布具有相同或相似的治疗效果。因此涉案专利说明书对权利要求1-2的技术方案做出了清楚、完整的说明，本领域技术人员能够实现，说明书符合专利法第26条第3款的规定。
相应地，权利要求1-2的技术方案能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。
4.专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项技术方案是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中不存在这种启示，则该技术方案是非显而易见的。
权利要求1的内容如前所述。
证据10涉及使用已知用于肿瘤治疗的激酶抑制剂的Lck抑制剂治疗涉及免疫成分的免疫疾病或病理状况的方法（参见摘要），并具体公开了化合物A、B、C……AJ、AK（Z）-3-（1-（4-（N-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯基氮基）-1苯基-亚甲基）-6-甲氧基羰基-2-吲哚满酮（即尼达尼布）、AL等化合物或其互变异构体、立体异构体和药理学上可接受的盐是Lck的有效抑制剂，因此特别适于有效地用于治疗免疫疾病或涉及免疫成份的病例状况，其中免疫疾病或涉及免疫成份的病例状况包括但不限于自身免疫疾病如炎性疾病，以及需要免疫抑制剂治疗的适应症如急性或慢性移植物抗宿主病……可以通过本发明方法治疗并且值得特别提及的更进一步的适应症包括肺纤维变性、牛皮癣关节炎、皮肤过敏等（参见证据10中文译文第6页-第7页）。证据10中进一步通过实验验证了化合物AK以(1(M的IC50值抑制Lck激酶的功能，化合物A至AL基于对激酶例如VEGFR-2的抑制而适于肿瘤治疗的药理学活性（参见证据10中文译文第2页“发明的背景技术”、第12页最后一段）。
证据8是名为“特发性肺间质纤维化：发病机制及治疗意义的普遍和不断发展的假设”的综述文章，其中图3公开了特发性肺纤维化的异常伤口愈合模型的假设方案，其中显示PDGF、FGF-2、VEGF等均在其中发挥作用（参见证据8第140页图3）。
证据11公开了尼达尼布单乙磺酸，以及尼达尼布/尼达尼布单乙磺酸盐对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、 PDGFR(、PDGF(、FGFR1、FGFR3等受体酪氨酸激酶有抑制作用，且在培养的人类细胞的增殖中也有抑制作用，特别是内皮细胞，如在血管形成中，对于其他细胞的增殖也同样，特别是肿瘤细胞（参见证据11）。
权利要求1与证据10相比，都公开了化合物尼达尼布化合物或其互变异构体、立体异构体和药理学上可接受的盐，区别技术特征在于二者具体用途不同，权利要求1保护该药物在制备用于预防或治疗特发性肺纤维变性药物中的用途，而证据10公开尼达尼布是Lck的有效抑制剂，用于治疗免疫疾病或涉及免疫成份的病例状况，如肺纤维变性。如前“3.专利法第26条第3款和第4款”对涉案专利技术效果的分析，确定涉案专利实际解决的技术问题是提供尼达尼布不同于现有技术的新制药用途。
请求人主张肺纤维变性是一种病症表现，不是一个适应症，本领域公知特发性肺纤维变性是肺纤维变性病症最主要的类型，基于此认为可以显而易见地选择尼达尼布用于预防或治疗特发性肺纤维变性。对此，合议组认为：证据10中尼达尼布的作用机制是作为激酶抑制剂的Lck抑制剂，涉及的疾病是涉及免疫成分的免疫疾病或病理状况，虽然其中提及了肺纤维变性、牛皮癣关节炎、皮肤过敏等，但从证据10整体来看，其实质上仅限于免疫因素导致或主要相关的肺纤维变性。而如前第3点分析可知，权利要求1所述特发性肺纤维化是一种病因不明的慢性炎症性间质性肺病，主要临床表现之一就是肺部纤维化和肺部炎症。现有技术中具有肺纤维化临床表现的病症有多种，如普通型间质性肺炎、特发性非特异性间质性肺炎等，不同的病症发病原因、致病机理等各不相同，一般而言相应的治疗药物的选择也不同。请求人提交的证据不足以阐明特发性肺纤维化这种具体适应症和炎症、免疫等机制的关系，也不能证明Lck激酶抑制剂能够预防或治疗特发性肺纤维变性。因此在证据10公开的尼达尼布作为Lck激酶抑制剂，从而用于治疗免疫疾病包括肺纤维变性的基础上，本领域技术人员无法根据证据10的内容显而易见地得到尼达尼布能够预防或治疗特发性肺纤维变性，从而无法得到权利要求1的技术方案。
另外，请求人还主张证据10、证据11和证据8将药物、机理和适应症进行了关联印证，从而将三者结合能够得到权利要求1的技术方案。对此，合议组认为：证据10记载的是尼达尼布作为Lck抑制剂，治疗涉及免疫成分的免疫疾病或病理状况，也提及了基于对激酶例如VEGFR-2的抑制而适于肿瘤治疗的药理学活性，证据11记载尼达尼布对受体酪氨酸激酶有抑制作用如VEGFR-2等，且抑制肿瘤细胞增殖，二份证据中均未记载由于抑制VEGFR-2等激酶而能够治疗特发性肺纤维变性。证据8图3公开的是一种模型的假设方案，其中VEGF等因子参与其中，但是这些VEGF、PDGF等因子是广泛参与体内的各项生理活动的因子，并无证据表明单独抑制上述因子就能够治疗特发性肺纤维变性。证据10、证据11和证据8在药物尼达尼布、激酶抑制剂机理、特发性肺纤维变性的适应症之间并未建立起有效的关联印证，本领域技术人员基于上述三份证据的组合无法显而易见地获得权利要求1的技术方案。
综上，权利要求1中尼达尼布的技术方案相对于证据10，或者证据10与证据11与证据8的结合，具备突出的实质性特点和显著的进步，符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
同理，权利要求2的技术方案也符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
综上所述，请求人提出的无效宣告请求理由均不成立。
据此，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持200580044703.3号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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