发明创造名称：核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法
外观设计名称：
决定号：42586
决定日：2019-12-03
委内编号：4W108994
优先权日：2000-07-21
申请（专利）号：01813161.1
申请日：2001-07-20
复审请求人：
无效请求人：正大天晴药业集团股份有限公司
授权公告日：2006-12-27
审定公告日：
专利权人：吉利德科学公司
主审员：胡杨
合议组组长：何炜
参审员：刘婷婷
国际分类号：C07F9/6561
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示；如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求的技术方案具备创造性。
全文：
本无效宣告请求涉及国家知识产权局于2006年12月27日公告授予的、名称为“核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法”的第01813161.1号发明专利权（下称本专利），其申请日为2001年07月20日，优先权日为2000年07月21日，专利权人为吉利德科学公司（由吉里德科学公司变更而来）。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 具有结构（Ia）的核苷酸类似物化合物
其盐、互变异构体或游离碱，其富集在下面结构（Ib）的非对映异构体，
其中，
R5是甲基或氢；
R6a和R6b独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，它们各自可任选地被1-3个选自烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基、羟基、氧代、卤素、氨基、烷硫基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基、卤代烷基、硝基、硝基烷基、叠氮基、叠氮基烷基、烷酰基、烷酰基烷基、羧基或烷酰基氨基的取代基取代；
R7是任一天然或可药用氨基酸的侧链，并且，条件是当该侧链含有羧基时，则任选该羧基选用烷基或芳基酯化；
R11是氨基、烷基氨基、氧基或二烷基氨基；和
R12是氨基或H。
2. 权利要求1的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其包括至少大约80重量％的结构（Ib）的非对映异构体。
3. 权利要求1的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其包括至少大约95重量％的结构（Ib）的非对映异构体。
4. 权利要求1的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其基本上不含下式结构（Ic）的非对映异构体：
。
5．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其中R5为甲基，R6a为苯基，R6b为甲基，R7为甲基，R11为氨基，和R12为氢。
6．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其中R5为甲基，R6a为苯基，R6b为甲基，R7为苄基，R11为氨基，和R12为氢。
7．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其中R5为甲基，R6a为苯基，R6b为乙基，R7为氢，R11为氨基，和R12为氢。
8．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其中R5为甲基，R6a为苯基，R6b为异丙基，R7为甲基，R11为氨基，和R12为氢。
9．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其中R5为甲基，R6a为苯基，R6b为乙基，R7为乙基，R11为氨基，和R12为氢。
10．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其中R5为甲基，R6a为苯基，R6b为乙基，R7为甲基，R11为氨基，和R12为氢。
11．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其为基本上纯的9-[(R)-2-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤。
12．权利要求4的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其为基本上纯的9-[(R)-2-[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐。
13．一种药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱及可药用赋形剂。
14．权利要求13的组合物，其中赋形剂为凝胶。
15．权利要求13的组合物，其适合局部给药。
16．权利要求1-12中任一项的化合物在制备用于预防或治疗肿瘤或病毒疾病的药物的用途。
17．权利要求16的用途，其中病毒疾病为HIV感染。
18．权利要求16的用途，其中病毒疾病为嗜肝脱氧核糖核酸病毒感染。”
正大天晴药业集团股份有限公司和福建广生堂药业股份有限公司分别于2018年04月18日和2018年12月19日向国家知识产权局提出无效宣告请求，请求宣告本专利权利要求1-18全部无效。经审理，国家知识产权局分别发出第37633号和第40981号无效宣告请求审查决定书，决定在专利权人于2018年06月25日和2019年02月28日提交的权利要求第1-7项的基础上（两次决定针对的文本一致），继续维持本专利的专利权有效，其中维持有效的权利要求书如下：
“1. 具有结构（Ia）的核苷酸类似物化合物
其盐、互变异构体或游离碱，其富集在下面结构（Ib）的非对映异构体，
其基本上不含下式结构（Ic）的非对映异构体：
其中，R5为甲基，R6a为苯基，R6b为异丙基，R7为甲基，R11为氨基，和R12为氢。
2. 权利要求1的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其包括至少大约80重量％的结构（Ib）的非对映异构体。
3. 权利要求1的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其包括至少大约95重量％的结构（Ib）的非对映异构体。
4. 权利要求1的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱，其为基本上纯的9-[(R)-2-[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐。
5. 一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项的核苷酸类似物化合物，其盐、互变异构体或游离碱及可药用赋形剂。
6. 权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于预防或治疗病毒疾病的药物的用途。
7. 权利要求6的用途，其中病毒疾病为HIV感染。”
正大天晴药业集团股份有限公司（下称请求人）于2019年06月03日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是第37633号决定维持的权利要求1-7不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：“PMEA and PMPA: Acyclic Nucleoside Phosphonates with Potent anti-HIV Activity”， T.Cihlar 等，《Trends in Drug Research II》, 1998年, 第105-116页，及其部分中文译文(复印件)；
证据2：“Orally Bioavailable Acyclic Nucleoside Phosphonate Prodrugs: Adefovir Dipivoxil and Bis(POC)PMPA”， Murty N. Arimilli 等，《Advances in Antiviral Drug Design》, 1999年第3卷，第69-91页，及其部分中文译文(复印件)；
证据3：“Decomposition Pathways and in Vitro HIV Inhibitory Effects of IsoddA Pronucleotides: Toward a Rational Approach for Intracellular Delivery of Nucleoside 5?-Monophosphates”， Gilles Valette 等，《Journal of Medicinal Chemistry》, 1996年第39卷第10期，第1981-1990页，及其部分中文译文(复印件)；
证据4：“Characterization of the Activation Pathway of Phosphoramidate Triester Prodrugs of Stavudine and Zidovudine”， Didier Saboulard 等，《Molecular Pharmacology》, 1999年第56卷，第693-704页，及其部分中文译文(复印件)；
证据5：“Prodrugs of Phosphates, Phosphonates, and Phosphinates”，Jeffrey P.等，《Advanced Drug Delivery Reviews》, 1996年第19卷，第287-310页，及其部分中文译文(复印件)；
证据6：“Mechanism of Anti-HIV Action of Masked Alaninyl d4T-MP Derivatives”，I. Balzarini等，《Proceedings of the National Academy of Sciences, USA》, 1996年第93卷，第7295-7299页，及其部分中文译文(复印件)；
证据7： “Aryl Phosphoramidate Derivatives of d4T Have Improved Anti-HIV Efficacy in Tissue Culture and May Act by the Generation of a Novel Intracellular Metabolite”, Christopher Mcguigan等，《Journal of Medicinal Chemistry》, 1996年第39卷，第1748-1753页，及其部分中文译文(复印件)；
证据8：WO00/18775A1，公开日为2000年04月06日，以中文同族CN1328565A作为其中文译文；
证据9：“Certain Phosphoramidate Derivatives of Dideoxy Uridine (ddU) are Active against HIV and successfully by-pass thymidine kinase”， Christopher Mcguigan等，《FEBS Letters》, 1994年第351卷，第11-14页，及其部分中文译文(复印件)；
证据10：“Phosphodiester Amidates of Allenic Nucleoside Analogues: Anti-HIV Activity and Possible Mechanism of Action”. Holger Winter等，《Journal of Medicinal Chemistry》, 1996年第39卷，第3300-3306页，及其部分中文译文(复印件)；
证据11：（2018）京长安内经证字第10014号公证书，内页包括WO95/07920A1国际公布小册子及其同族EP0719273A1的部分中文译文，公开日为1995年03月23日；
证据11a：专利权人在EP0719273A1申请程序中于1999年03月19日答复审查意见时所提交的意见陈述书及权利要求书修改（网络打印页），及其部分中文译文；
证据12：WO9629336A1，公开日1996年09月26日，及其部分中文译文；
证据13：“Intracellular Delivery of Bioactive AZT Nucleotides by Aryl Phosphate Derivatives of AZT”， Christopher McGuigan等，《Journal of Medicinal Chemistry》, 1993年第36卷第8期，第1048-1052页，及其部分中文译文（复印件）；
证据14：《药物化学总论》，郭宗儒编著，中国医药科技出版社，1994年11月第1版，第1次印刷，封面页，扉页，版权页，序页，前言页，目录页，第73、298、300-301页（复印件）；
证据15：“5?-[4-(Pivaloyloxy)-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl]-2?-deoxy-5-fluorouridine: A Membrane- Permeating Prodrug of 5-Fluoro-2?-deoxyuridylic Acid (FdUMP)”，David Farquhar等，Journal of Medicinal Chemistry, 1995年第38卷，第488-495页，及其部分中文译文（复印件）；
证据16：Development of New Stereoisomeric Drugs，美国食品药品管理局（FDA），公开日1992年05月01日，及其部分中文译文（网络打印件）；
证据17：手性活性物质研究，欧洲药品管理局，1994年04月（网络打印件）；
证据18：“Synthesis and Evaluation of some novel phosphoramidate derivatives of 3′-azido-3′ deoxythymidine (AZT) as anti-HIV Compounds”， C. McGuigan等，《Antiviral Chemistry & Chemotherapy》, 1990年第1卷第2期，第107-113页，及其部分中文译文（复印件）；
证据19：“Anti-Human Immunodeficiency Virus Activity and Cellular Metabolism of a Potential Prodrug of the Acyclic Nucleoside Phosphonate 9-R-(2-Phosphonomethoxypropyl)adenine (PMPA), Bis(isopropyloxymethylcarbonyl) PMPA”，Brian L.Robbins等，《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》,1998年03月，第42卷第3期，第612-617页，及其部分中文译文（复印件）；
证据20：“Synthesis and Evaluation of the Anti-HIV Activity of Aza and Deaza Analogues of IsoddA and Their Phosphates as Prodrugs”， Palmarisa Franchetti等，《Journal of Medicinal Chemistry》, 1994年第37卷，第3534-3541页，及其部分中文译文（复印件）；
证据21：“Aryl phosphate derivatives of AZT retain activity against HIV1 in cell lines which are resistant to the action of AZT”， Christopher McGuigan等，《Antiviral Research》，1992年第17卷，第311-321页，及其部分中文译文（复印件）；
证据22：The European Patent Convention，欧洲专利公约，1997年06月（网络打印件）；
证据23：Manual of Patent Examining Procedure，美国专利审查程序手册（网络打印件）。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年06月17日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年08月02日提交了意见陈述书和权利要求书的修改替换页，其修改文本与在先维持有效的权利要求书内容一致。
专利权人还同时提交了证据3的译文更正页，证据1-3、证据5-6和证据13的补充译文，以及如下反证：
反证1：“Tenofovir alafenamide:A novel prodrug of tenofovir for the treatment of Human Immunodeficiency Virus”，Adrian S. Ray等，《Antiviral Research》，2016年第125卷，第63-70页，及其部分中文译文（复印件）；
反证2：Summary of Product Characteristics (SmPC) for Genvoya?，及其部分中文译文（复印件）；
反证3：“Activation of 9-[(R)-2-[[(S)-1-(Isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxyphosphinyl]-methoxy]propyl] adenine(GS-7340) and Other Tenofovir Phosphonoamidate Prodrugs by Human Proteases”，Gabriel Birkus等，《Molecular Pharmacology》，2008年第74卷第1期，第92-100页，及其部分中文译文（复印件）；
反证4：第37633号无效宣告请求审查决定书，发文日2018年11月09日（复印件）；
反证5：“Selective Intracellular Activation of a Novel Prodrug of the Human Immunodeficiency Virus Reverse Transcriptase Inhibitor Tenofovir Leads to Preferential Distribution and Accumulation in Lymphatic Tissue”，William A. Lee等，《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》，2005年5月，第49卷第5期，第1898–1906页，及其部分中文译文（复印件）；
反证6：“Reactivity and Mechanism of Hydrolysis of Phosphonamides”，Jubrail Rahil等，《J. Am. Chem. Soc.》，1981年，第 103卷第7期，第1723-1734页，及其部分中文译文（复印件）；
反证7：“Synthesis and Antiviral Activity of Acyclovir-5-(Phenyl Methoxy Alaninyl)Phosphate as a Possible Membrane-Soluble Nucleotide Prodrug”，Hristopher McGuigan 等，《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》， 2000年第10卷，第645-647页，及其部分中文译文（复印件）；
反证8：“Pronucleotides:Toward the In Vivo Delivery of Antiviral and Anticancer Nucleotides”，Carston R. Wagner等，《Med Res Rev》，2000年10月23日，第20卷第6期，第417-451页，及其部分中文译文（复印件）；
反证9：“Characterization of the Activation Pathway of Phosporamidate Triester Prodrugs of Stavudine and Zidovudine”，Didier Saboulard等，《Molecular Pharmacology》，1999年第56卷，第693-704页，及其部分中文译文（复印件）；
反证10：“Prodrug Design for Phosphates and Phosphonates”，Sally Freeman等，《Progress in Medicinal Chemistry》，1997年第34卷，第3节，及其部分中文译文（复印件）。
专利权人认为请求人的上述无效理由均不成立。
2019年08月08日，国家知识产权局本案合议组向请求人发出转送文件通知书，将专利权人2019年08月02日提交的所有文件的副本转送给请求人。并于同日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年10月15日举行口头审理。
请求人于2019年09月23日提交了意见陈述书以及反证3的补充译文。
国家知识产权局本案合议组于2019年09月27日向专利权人发出转送文件通知书，将请求人2019年09月23日提交的所有文件的副本转送给专利权人。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，双方当事人就无效宣告的事实、理由和证据分别发表意见，合议组记录了如下事实：
（1）请求人当庭出示证据14书籍原件并提交证据14的正文第303页，证据11、11a、16-17、22的公证书原件，证据1-7、9-10、13、15、18-21的文献复制证明。放弃证据23。专利权人当庭出示反证2公证书，反证1、3、5-10文献复制证明。
（2）专利权人认可证据1-22真实性，不认可证据11a的公开时间。除对证据3的译文进行更正外，认可其它证据译文的准确性。请求人认为证据11a显示欧洲专利局收录的时间可以推定其为公开时间。请求人认可反证1-10的真实性，认可证据3的更正译文和专利权人提交的补充译文的准确性。但请求人认为反证1-3、5和8公开日在优先权日之后，不属于现有技术不能评价创造性。
（3）请求人明确证据14、16、17用于证明公知常识。证据1-2、5、7、15、18、20、21不用于创造性评述，仅用于说明技术事实。证据22仅用于说明证据11a的公开时间，不用于创造性评述。合议组当庭告知请求人，其证据结合方式中没有提及的证据在决定当中不再给予评述。
（4）请求人当庭确认其创造性评述使用的证据结合方式同请求书，其中最有利的一组证据结合方式为以证据19公开的TD化合物作为最接近现有技术，技术启示部分进一步结合证据3、11、11a以及公知常识。
双方当事人于2019年10月25日分别提交了庭后代理词。专利权人于2019年11月11日再次提交庭后代理词。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查基础
双方当事人均认可已经生效的第37633号决定维持有效的专利文本。因此，本无效宣告请求审查决定所针对的文本是第37633号决定维持有效的专利文本。
2.证据认定
请求人放弃证据23，合议组对该证据不再进行认定。证据1-7、9-10、13、15-16和18-21是外文期刊，证据8、证据11-12为外国专利文献，证据14是中文专业书籍节选，证据16-17和证据22分别为摘自美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局以及欧洲专利公约的内容。请求人出示了证据1-7、9-10、13、15、18-21文献复制证明，证据14的书籍原件，证据11、11a、16-17、22的公证书原件，专利权人认可上述证据的真实性，经审查，合议组亦认可上述证据的真实性。对于证据11a的公开时间，请求人使用证据22证明其公开时间，经查证据22是《欧洲专利公约》关于案卷查阅的规定，其中第128条第（4）项规定：“在欧洲专利申请公布后，有关该申请或其以后的欧洲专利，除实施细则另有限制条件规定的，应适用该规定外，经请求可供查阅”。但该条款仅规定了在申请公布后该申请的相关文件出于公众可获得的状态，但其并未涉及具体公开时间的规定。虽然证据11a标注的时间为欧洲专利局的收录时间，但没有证据表明所述证据的收录之日即为其网络公开日期或向公众公开的日期，因此本领域技术人员不能确定证据11a的公开日期，不能作为本专利的现有技术使用。鉴于证据3-4、6、8-11、12-14、16-17和19公开时间均早于本专利的优先权日，可以作为本专利的现有技术使用。对于译文准确性，专利权人认可证据1-2、4-13、15-16、19-22的译文准确性，请求人认可专利权人提交的证据3的更正译文、证据1-3和证据5-6和证据13的补充译文的准确性。经核实，合议组确定证据1-2、4-13、15-16、19-22的译文以请求人提交的译文为准，证据3的译文、证据1-2、5-6和13的补充译文以专利权人提交的译文为准。
3.关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示；如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求的技术方案具备创造性。
请求人认为，本专利权利要求1-7不具备创造性，其中证据的结合方式为：（1）以证据19为最接近的现有技术：证据19 证据3 公知常识、证据19 证据3 证据11/11a（和/或证据12和/或证据13） 公知常识、证据19 证据8 公知常识、证据19 证据8 证据11/11a（和/或证据12和/或证据13） 公知常识、证据19 证据4 公知常识、证据19 证据4 证据11/11a（和/或证据12和/或证据13） 公知常识、证据19 证据6 公知常识、证据19 证据6 证据11/11a（和/或证据12和/或证据13） 公知常识。（2）以证据11/11a为最接近的现有技术：证据11/11a 证据19 证据3（或证据3-4、6、8、12-13中任意一项或多项） 公知常识、证据11/11a 证据3（或证据3-4、6、8中任意一项或多项） 公知常识。（3）以证据12为最接近的现有技术：证据12 证据19 证据3（或证据3-4、6、8、11/11a、13中任意一项或多项） 公知常识、证据12 证据3（或证据3-4、6、8中任意一项或多项） 公知常识。其中证据14、16、17用于证明公知常识。请求人还认为最有利的一组证据结合方式为以证据19公开的TD化合物作为最接近现有技术，技术启示部分进一步结合证据3、11、11a以及公知常识。
由于请求人明确证据1-2、5、7、15、18、20-22不用于创造性评述，请求人使用的证据结合方式中既没有涉及证据9-10，也没有明确将其作为公知常识使用，依据请求人提交的证据不能确定证据11a属于现有技术，因此在创造性的评述中合议组对上述证据不再予以评述。
3.1以证据19为最接近的现有技术
首先，合议组调查了关于证据19结合证据3、11和公知常识这一组请求人认为最有利的证据结合方式。
请求人认为，证据19公开的化合物双(POC)PMPA（即TD）为本专利权利要求1最接近的化合物，其与本专利化合物的母核结构完全相同，差别仅在于磷酸酯的酯基部分不同，本专利权利要求1的两个酯基分别是苯氧基和L丙氨酸异丙酯，TD的酯基为两个碳酸酯。证据19公开作为PMPA的前药，TD抗HIV活性比PMPA大100倍，但是其血浆持久性差。因此，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种基于PMPA的TD的替代前药，以改进TD血浆稳定性缺陷，从而促进靶细胞内PMPA的递送，最终增强药物的抗病毒活性。对于上述技术问题的解决，证据3公开了与权利要求1几乎相同的前药修饰策略，以及具体的化合物示例1a，差异仅在于氨基磷酸酯末端的成酯修饰基团不同。证据3教导了1a的前药策略可以使得前药以原形在血浆中显著保持稳定，还公开1a在胞内容易水解而转运核苷酸（isoddA-MP），具有增强的抗病毒活性的技术效果。本领域技术人员出于改善TDF血浆稳定性缺陷的目的，在寻找PMPA前药替代方案时，容易想到借鉴证据3所示的III型前药，对于氨基酸酯末端取代烷基的差异和P原子立体构型的选择，均是本领域常规技术手段。证据11教导了类似前药策略在口服的药代动力学层面具有显著改善，这实际是从更为宏观的层面证明了更多的前药以其原型进入体循环并被有效吸收和利用，此外，证据11也教导了P原子构型的选择和氨基酸的构型问题。因此权利要求1相对于上述证据和公知常识的结合不具备创造性。
专利权人认为，本专利权利要求1与证据19的TD化合物的区别除请求人所述外，磷酸酯上连接的两个取代基的立体结构也没有公开，丙氨酸上与氨基连接的甲基的构型也没有公开。体外实验与体内试验效果差异大，体外试验转为体内试验还需要经过四个步骤的检验：（1）前药化合物口服后能够在酸性的胃肠道系统中免于被首次代谢并且吸收进入血液；（2）前药化合物能够被靶细胞充分摄取；（3）前药化合物能够有区分地进入不同组织，并且在体内优先进入HIV病毒富集的靶组织；（4）前药化合物优先被靶组织吸收之后能够迅速且充分地代谢为活性物质。仅根据血浆稳定性提高无法预期体内靶组织富集的技术效果。本专利相对于TD具有改善的抗HIV效力、和在口服施用后，药物的活性形式在淋巴样组织例如外周血单核细胞（PBMC）中与非靶位点相比的富集。现有技术中不存在普遍适用的前药策略，适用于一个化合物的前药策略不能随意扩展到其他结构的化合物，现有技术中完全没有公开在靶组织例如淋巴组织中与非靶组织相比富集的用于治疗HIV的替诺福韦的改善的口服生物可利用前药。
双方争议的焦点在于，（1）本专利实际解决的技术问题是否包括本专利化合物更易在靶组织例如淋巴组织中富集。（2）如果本专利解决了所述技术问题，现有技术对于上述技术问题的解决是否给出了技术启示。
经查，证据19公开双（异丙氧基甲基羰基）9-R-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤（，下称双(POC)PMPA）是PMPA（即替诺福韦）的前药。双(POC)PMPA的抗人类免疫缺陷病毒活性在已建立的T细胞系和初级外周淋巴细胞血中比PMPA均大于100倍，PMPA用于治疗HIV感染。双(POC)PMPA对血清酯酶高度敏感，限制了其在血浆中的持久性及其直接与靶细胞的相互作用（参见证据9译文摘要，第1页倒数第5-6行，第3页倒数第3-4行）。
本专利权利要求1的化合物与证据19公开的双(POC)PMPA的区别在于，（1）本专利与证据19磷原子上的两个取代基不同，本专利磷原子上的两个取代基分别为苯氧基和取代的氨基，证据19磷原子上的两个取代基均为，（2）证据19没有公开磷原子上述两个取代基的具体立体结构。
根据本专利说明书的记载，其目的是提供一种对周围组织毒性较低而对母体核苷酸甲氧基膦酸酯类似物治疗的HIV靶组织具有较强效力的母体药物，优选的靶组织是淋巴组织，淋巴组织包括CD4细胞、淋巴细胞、淋巴结、巨噬细胞和包括诸如外周血单核细胞（PBMCs）和神经胶质细胞的单核细胞的巨噬细胞样细胞，淋巴组织还包括中诸如肺、皮肤和脾的淋巴组织或细胞内富集的非淋巴组织（参见说明书第2页第1-3段，第8页第3段）。说明书实施例2制备了化合物GS-7171(即本专利权利要求1的式Ia化合物)，实施例3通过色谱法将其拆分为非对映异构体GS-7339(即本专利权利要求1的式Ic化合物)和GS-7340(即本专利权利要求1的式Ib化合物)，实施例4制备了GS-7340的富马酸盐GS-7340-02。实施例9采用GS-7340（游离碱）、tenofovir disoproxil(即TD)富马酸盐（TDF）和tenofovir进行前药非对映异构体的体外研究（参见说明书第31页表1），实施例11测定了GS-7340在犬体内生物分布与使用TDF(GS-4331)的数据对比（参见说明书第42页表7）：
。
合议组认为，本专利的对照化合物TD即为证据19 的双(POC)PMPA（以下均称为TD），说明书中公开的GS-7340的技术效果可以代表本专利权利要求1的技术效果。要对本专利权利要求1与证据19进行技术效果的比较，首先应当明确两者是否可以进行比较。本专利所述TDF即TD的富马酸盐，对于体外试验而言，盐的活性最终表现为其生物碱的活性，因此本专利表1记载的TDF的活性可以代表TD化合物的活性；对于体内试验而言，由于实施例11测试时采用口服给药，通常在该给药方式下盐的生物利用度高于其生物碱，因此表7记载的TDF的活性数据应当高于TD化合物的活性，如果表7中显示的GS-7340浓度高于TDF，则其必然高于TD的浓度。本专利表1的数据显示，GS-7340相对于TDF的抗病毒活性增加到10倍并且在血浆中的稳定性增加到200多倍。表7显示TDF和GS-7340在不同的体内分泌物或组织中PMPA浓度分布不同，在靶组织例如淋巴结中，GS-7340是TDF的PMPA浓度的5-15倍，而在非靶组织，例如肝、肾当中，两者PMPA浓度相当。因此本专利权利要求1的化合物相对于证据19的TD具有增强的抗HIV活性、较高的血浆稳定性以及在体内靶组织中具有较高的富集浓度。
经上述分析，权利要求1相对于证据19实际解决的技术问题是获得了一种具有增强的抗病毒活性、血浆稳定性高且在体内靶组织中选择性富集的抗HIV前药。
合议组进一步调查了请求人在技术启示部分使用的证据3、证据11和公知常识（证据14和16-17）。
经查，证据3公开IsoddA核苷酸前药1a（）的降解和体外抗HIV活性，化合物1a与母体核苷类似物相比，具有更好抗病毒活性，对HIV-1的抑制活性高达450倍。其在人血清中的半衰期为22小时（参见证据3译文第2页第2段、第4页表1、第6页表5）。
证据11公开具有式I的结构的核苷酸类似物酰胺化物或其生理学上可接受的盐，表1列出了具有结构(Ll)(L2)P(O)-Z-B的一组式(1)的示例性核苷酸类似物，其中公开了通式化合物38.2.3.1，即L1为-O-C6H5，L2为-NH-CH(CH3)-C(O)-OR4（标号2），Z为-CH2-O-C#H(CH3)-CH2-B（标号3），B为腺嘌呤-9-基（标号1），R4包括H，丙基，异丙基等（即）。其活性试验分别测试了PMEA酯对MA104细胞中HSV的抑制作用和PMEA酯的口服生物利用度，但其没有公开通式化合物38.2.3.1中的任何化合物的活性试验（参见证据11译文第2页第21-22行，第12-13页和21页实施例4-5）。
证据14是药物化学总论，其概括了前药的定义和设计合成前药的目的，但其没有提及PMPA及其前药，更不涉及PMPA及其前药的生物活性（参见证据14第300-301页）。
证据16摘自美国食品药品监督管理局，涉及新型立体异构体药物的开发介绍，但其没有提及任何具体化合物及其生物活性（参见证据16译文）。
证据17摘自欧洲药品管理局，涉及手性活性物质的研究介绍，其也没有提及任何具体化合物及其生物活性（参见证据17译文）。
合议组认为，证据3公开教导了针对核苷类药物进行磷酸酯结构修饰形成的前药（即化合物1a），显示出前药相对于母药体外抗HIV活性提高，血浆稳定性提高。但是证据3的母药(IsoddA)与本专利母药（PMPA）结构存在明显差异，本领域技术人员无法预期证据3的前药修饰方式应用于本专利的PMPA也可以取得相同的技术效果。退一步讲，即使本领域技术人员尝试将证据3的前药修饰方式应用于本专利的母药，也无法预期其在体内试验中的效果。因为一方面证据3没有公开体内试验，不能明确其前药在体内试验中的效果，另一方面正如专利权人所述体外试验转为体内试验还需要经过四个步骤的检验，因此根据证据3体外试验结果无法预期其体内试验的效果，更无法预期本专利的前药在体内靶组织中选择性富集的技术效果。
证据11没有对38.2.3.1结构所述化合物进行活性试验，更没有提及所述化合物抗HIV活性、血浆稳定性以及在体内靶组织中选择性富集的特性。证据14和16-17既没有公开具体化合物也没有公开任何涉及PMPA及其前药的生物活性的内容。即使在证据19和证据3结合的基础上再进一步结合证据11和公知常识（证据14和16-17），本领域技术人员也无法预期本专利的前药相对于TD可以获得在体内靶组织中选择性富集的技术效果。
综上所述，在证据19的基础上结合证据3、11和公知常识不足以得出权利要求1不具备创造性的结论，请求人的无效理由不成立。
在以证据19作为最接近的现有技术时，请求人还使用证据4、6、8、12、13作为技术启示。合议组进一步查明了上述证据的内容。
证据4涉及司他夫定（d4T）和齐多夫定（AZT）的磷酰胺前药，其测试了所述前药在人淋巴细胞CEM中的体外抗HIV活性，以及在CEM 细胞提取物、人血清和小鼠血清中的代谢（参见证据4译文第4页表1、第5页表2）。证据4没有公开体内活性试验。
证据6涉及化合物So324，d4T-MP的前药。So324在人淋巴细胞CEM，MT4和单核细胞/巨噬细胞中具有更优的体外抗HIV活性，其还披露So324具有血浆稳定性（参见证据4译文摘要、第2页第2段）。证据6没有公开体内活性试验。
证据8涉及“阿巴卡韦”的氨基磷酸酯前药，及其在治疗HIV感染中的用途，其在体内代谢物生成可导致抗病毒作用非常显著的增强、在人血浆中也显示出增强的稳定性（参见证据8译文摘要、说明书上标第5页倒数第2段、上标第7页第3段和第4段）。但是证据8没有研究前药化合物进入体内不同组织中释放母药的情况。
证据12涉及单磷酸酯核苷类似物（PMEA的前药）在治疗HIV感染中的用途，对核苷耐药的HIV株表现出了惊人的活性（参见证据12译文摘要和第2页第21-22行）。其没有公开体内试验。
证据13涉及苯氧基L-丙氨酰基修饰的AZT-MP前药例如化合物2a的制备和活性测试，显示在淋巴细胞体外试验中具有显著且选择性的抗HIV活性（参见证据13译文摘要）。证据13没有公开体内试验。
由上述证据公开的内容可知，证据4、6和12-13均没有公开体内试验，证据8虽然研究了体内代谢物，但是没有涉及前药化合物进入体内不同组织中释放母药的情况。因此，上述证据均没有教导核苷类似物前药在体内靶组织中具有选择性富集的技术效果。即使在证据19的基础上结合上述证据和/或公知常识也无法获得权利要求1的技术方案。
因此，请求人以证据19为最接近现有技术认为权利要求1不具备创造性的无效理由均不成立。
综合上述所有证据，没有任何一个证据提及本专利所涉前药化合物进入人体内可以在不同的靶组织中选择性富集，无法预期可以获得本申请权利要求1的技术效果。因此，即使请求人采用不同的证据结合方式（即请求书中所述的结合方式），权利要求1不具备创造性的无效理由依然不成立。
权利要求2-7引用了权利要求1，权利要求2-7不具备创造性的无效理由也不成立。
3.2以证据11和证据12为最接近的现有技术
证据11和证据12公开的内容如上所述，上述证据均没有涉及体内试验，以及证据3-4、证据6、证据8、证据13-14、证据16-17和证据19均未涉及体内试验，无论上述证据以何种方式结合均没有教导本专利化合物可以在体内靶组织中具有较高的富集浓度。因此请求人以证据11和证据12为最接近的现有技术认为本专利权利要求1-7不具备创造性的无效理由不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下结论。
三、决定
在第37633号决定维持有效的权利要求第1-7项的基础上，继续维持第01813161.1号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
