发明创造名称：作为血清素再摄取抑制剂的苯基哌嗪衍生物
外观设计名称：
决定号：42474
决定日：2019-11-26
委内编号：4W108697
优先权日：2001-10-04
申请（专利）号：02819025.4
申请日：2002-10-02
复审请求人：
无效请求人：南京华讯知识产权顾问有限公司
授权公告日：2007-06-06
审定公告日：
专利权人：H·隆德贝克有限公司
主审员：王轶
合议组组长：李越
参审员：孙卓奇
国际分类号：C07D295/096
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第3款和第22条第3款
决定要点：判断说明书是否充分公开了发明保护的技术方案，应当基于说明书公开的整体内容并结合现有技术以及本领域技术人员掌握的普通技术知识来综合考量。如果本领域技术人员在说明书公开内容的基础上，结合现有技术特别是所掌握的普通技术知识，能够实现该发明的技术方案，解决相应的技术问题，并且产生预期的技术效果，则说明书满足充分公开的要求。
全文：
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2007年06月06日授权公告的专利号为02819025.4，名称为“作为血清素再摄取抑制剂的苯基哌嗪衍生物”的发明专利权(下称本专利)，其申请日为2002年10月02日，专利权人为H·隆德贝克有限公司。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1.一种通式I表示的化合物或其药学上可接受的酸加成盐
其中
Y为N，C或CH；
X表示S；
m为1或2；
p为0，1或2；
q为0或1；
s为0，1或2；
虚线表示可以存在的键；
各R1独立地选自C1-6-烷基；
各R2独立地选自卤素，C1-6烷基，卤素-C1-6-烷基；
各R3独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，羟 基，卤素-C1-6-烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中R2为三氟甲基，或C1-6-烷基。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中s为1或2。
4.按照权利要求1或2的化合物，其中R3选自卤素，C1-6-烷氧基， C1-6-烷基硫基，C1-6-烷基，羟基或三氟甲基。
5.按照权利要求1或2的化合物，该化合物为
1-[2-(2-三氟甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，
1-[2-(4-溴苯基硫基)苯基]哌嗪，
1-{2-[4-(甲基硫基)苯基硫基]苯基}哌嗪，
1-[2-(4-羟基苯基硫基)苯基]哌嗪，
1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，
1-[2-(3，5-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，
1-[2-(2，6-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，
1-[2-(2，5-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，
1-[2-(2-三氟甲基苯基硫基)苯基][1，4]二氮杂，
1-[2-(3-甲基苯基硫基)苯基]-[1，4]-二氮杂，
2-(4-甲基苯基硫基)苯基-1-哌嗪，
1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-哌嗪，
1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-4-氯苯基]哌嗪，
1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-4-甲基苯基]哌嗪，
1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-5-甲基苯基]哌嗪，
1-[2-(4-氟苯基硫基)-5-甲基苯基]哌嗪，
1-[2-(4-甲氧基苯基硫基)-5-三氟甲基苯基]哌嗪，
1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-3-甲基哌嗪，
1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-3，5-二甲基哌嗪，
4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶，
4-[2-(4-甲氧基苯基硫基)苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶或
4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌嗪
或其药学上可接受的酸加成盐。
6.一种药物组合物，其中包含按照权利要求1-5中任何一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
7.按照权利要求1到5中任何一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备治疗选自抑郁症的情感障碍，选自一般的焦虑疾病和恐慌疾病的焦虑疾病以及强迫性的强制的疾病的药物中的用途。”
南京华讯知识产权顾问有限公司(下称请求人)于2019年03月29日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是：说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性，请求宣告本专利权利要求1-7全部无效，同时提交了如下证据及参考资料：
证据1：《有机化合物结构鉴定与有机波谱学》，宁永成编著，清华大学出版社，1989年2月第一版，封面，出版信息页，第301页；
证据2：《谱学导论》，高等教育出版社，2001年7月第一版，封面，出版信息页，第128页；
证据3：WO01/49678A1全文及其中文译文（对应的中文同族CN1437597A）；
证据4：WO01/49677A1全文及其中文译文（对应的中文同族CN1437596A）；
证据5：Synthesis and evaluation of phenyl piperazine as potential serotonergic agents. J. Med. Chem.1986年, 29, 第630-634页，及其部分中文译文；
参考资料1：专利复审委无效宣告请求审查决定第36902号全文；
参考资料2：《试论结构相近化合物的创造性》，《中国专利与商标》，刘序强，1997年
请求人认为说明书没有充分公开权利要求1-7保护的技术方案，不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-7不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年05月10日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年06月25日提交了意见陈述书，并认为无效宣告请求的理由不能成立。同时，专利权人提交了如下反证：
反证1：Lundbeck 2018年年度报告及其部分中文译文；
反证2：第37539号无效宣告请求审查决定书；
反证3：刘刚出具的证言。
国家知识产权局本案合议组于2019年07月05日将专利权人提交的上述意见陈述书和反证副本转给了请求人，并于2019年07月18日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年08月27日举行口头审理。
请求人针对上述转送文件通知书于2019年07月30日提交了意见陈述书。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，合议组记录了如下重要事项：
1.请求人当庭出示了证据1和证据2的原件和证据5的文献复制证明原件。专利权人认可证据1-5的真实性，并且对证据3-5的译文准确性没有异议。
2.请求人对反证1-3的真实性和内容真实性均无异议，对反证1的译文准确性也没有异议。
3.请求人主张用证据3中公开的通式III的化合物作为最接近的现有技术与权利要求1保护的技术方案进行比对，本领域技术人员基于证据3-5可以预期具有苯基哌嗪结构的证据3通式III的化合物具有血清素再摄取抑制活性，而专利权人坚持根据上述证据不能预期证据3通式III的化合物具有相应的活性。
专利权人于2019年09月04日提交了证人刘刚所在学校清华大学的网页上的介绍打印件和庭后代理词。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查基础
本无效宣告请求审查决定是以本专利授权公告的文本为基础作出的。
2.关于法律适用
本专利的申请日为2002年10月02日，优先权日为2001年10月04日，因此本案的审理适用2000年修改的《专利法》及相应的《专利法实施细则》。
3.证据认定
证据1和证据2是国内公开出版发行的工具书，证据3和证据4是PCT国际申请公开文本，证据5是外文期刊文献。专利权人对上述证据的真实性没有异议，对证据3-5的译文准确性没有异议。在此基础上，合议组对上述证据的真实性以及相关译文准确性亦予以确认。
反证1是Lundeck2018的年度报告及其中文译文，反证2是第37539号无效宣告请求审查决定书，反证3是刘刚出具的证人证言，请求人对上述反证的真实性和译文准确性均无异议，在此基础上，合议组对上述反证的真实性以及相关译文准确性亦予以确认。
4.关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定：说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
判断说明书是否充分公开了发明保护的技术方案，应当基于说明书公开的整体内容并结合现有技术以及本领域技术人员掌握的普通技术知识来综合考量。如果本领域技术人员在说明书公开内容的基础上，结合现有技术特别是所掌握的普通技术知识，能够实现该发明的技术方案，解决相应的技术问题，并且产生预期的技术效果，则说明书满足充分公开的要求。
就本案而言，权利要求1保护一种通式I表示的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，权利要求6保护一种药物组合物，其中含有该通式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
请求人主张：本专利说明书的五组方法证明权利要求1保护的通式化合物并不是用一种通用方法制备而成，而是采用多种不同的方法制备，实施例1的12种化合物都是由实施例1的特定方法制备，实施例2的7种化合物是由实施例2的特定方法制备。对于实施例1而言，对于实施例1中制备的12种化合物，说明书17-21页作出了制备方法的说明，制备方法很复杂，所以需要对中间体和终产物进行确认才能证明确实制备得到了本专利的化合物。其中η6-1,2-二氯苯-η5-环戊二烯基铁(II)六氟磷酸盐具有两个活性反应基团-Cl，因此由它制备出的中间体至少有两种，一种是说明书中列出的中间体4-({4-[η6-(2-氯苯基)-η5-环戊二烯基铁(II)]哌嗪-1-基}羰基氧甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯六氟磷酸盐，另一种是两个-Cl都参与反应的中间体产物，但若是以两个-Cl都参与反应的中间体产物，则得不到说明书所说的终产物；此外，在实施例1制得的12种化合物的产率都极低的情况下，对于中间体及产物提供谱图或数据进行确认就显得尤为重要。证据1指出了虽然色谱-质谱或质谱-质谱可分离，分析混合物，但仅依靠质谱数据难以确定未知物结构，必须分离出未知物的纯样，再用纯样作出各种谱图，对谱综合分析方能推断出未知物的结构。证据2指出核磁共振氢谱是有机化合物表征的必不可少的重要手段。
专利权人指出：①在先的无效请求中，本案的无效请求人已经提出了本专利不符合专利法第26条第3款的规定的理由，参见反证2第10页第3-4段，根据一事不再理原则，该理由不应被考虑或不予再审查；②反证3的证言亦认为本领域技术人员能够获得本专利实施例1的12种化合物并能够确认本专利已得到这些化合物。反证3中认为环戊二烯化合物用于此类反应应用成熟，例如参见证据3和4，药学领域的技术人员能够基于本专利公开的制备方法制备所述化合物。
4.1 关于一事不再理原则
合议组查明，无效宣告请求人于2018年01月17日针对本专利提出的无效宣告请求案(参见反证2)中，针对本专利不符合专利法第26条第3款的理由提交了证据2(即《谱学导论》第1版，范康年，高等教育出版社，2001年07月，第128页)用以说明核磁共振氢谱是有机化合物表征的重要手段，该证据2为本无效请求案中的证据2。
合议组认为：在本案中，请求人除了上述证据2外还引用了证据1，该证据1在之前的无效宣告请求案中未被引用，请求人针对专利法第26条第3款的无效宣告理由所使用的证据与前次无效宣告请求不完全相同，因此，不属于审查指南第四部分第三章第2.1节规定的“对已作出审查决定的无效宣告案件涉及的专利权，以同样的理由和证据再次提出无效宣告请求的，不予受理和审理”的情况，不适用一事不再理原则。
4.2 关于说明书公开是否充分
请求人主张的关于说明书公开不充分的理由如前所述。
经查，本专利说明书记载本发明涉及作为血清素再摄取抑制剂的通式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐、制备方法、药物组合物和制药用途。
考察本专利说明书记载的内容，第8-22页记载了制备本发明化合物的一般方法，包括所使用的原料、中间体及其制备方法，实施例1-5具体制备了1a-5a等5个化合物，同时说明书以与上述实施例1-5“类似的方式”制备了1b、1c……4b等19个化合物，提供了落入权利要求1保护范围内、总计22个具体化合物即终产物的纯度、产率、LC-MS数据以及保留时间（RT）等参数。关于通式I化合物在药学上可接受的酸加成盐，实施例具备制备了2a、4a、5a化合物的盐酸盐或草酸盐。
说明书第1页背景技术部分记载，“因为与传统三环抗抑郁药相比，选择性的血清素再摄取抑制剂（以下简称SSRIs）效果显著，耐受性好以及具有良好的安全曲线，所以它们已经成为治疗抑郁症，某些形式的焦虑和社交恐怖症的首选药物。”第22页第2段记载，“通过测量试验化合物体外抑制大鼠大脑突触体整体摄取[3H]血清素的能力试验它们的抑制5-HT再摄取的作用。该测定按照Psychopharmacology 1978，60，13描述的进行。”第3-4段记载了通过荧光成像阅读器确定试验化合物的5-HT2C受体效果，并指出“在以上测定中，优选的本发明化合物显示低于200 nM（IC50）血清素再摄取抑制浓度。更优选的化合物显示低于100 nM的抑制浓度，最优选的化合物显示低于50 nM的抑制浓度，特别令人感兴趣的化合物显示低于10 nM的血清素再摄取抑制浓度。”
说明书第8页第2段记载，“发明的药物制剂可以通过本领域中的常规方法制备。例如：使活性成分与普通辅助剂和/或稀释剂混合，随后在常规的压片机中压缩该混合物可以制备片剂。辅助剂或稀释剂的例子包括：玉米淀粉，马铃薯淀粉……乳糖，树胶等。”第4段记载，“可以使用本领域众所周知的方法制备这样的组合物，并且可以使用通常用于本领域的任何药学上可接受的载体，稀释剂，赋形剂或其他添加剂。”
经查，证据1第301页第2段记载了“虽然色谱-质谱或质谱-质谱可分离、分析混合物，但仅依靠质谱数据(或加上色谱保留指数的数值)，难以确定未知物结构。必须通过各种分离技术，如柱层析、板层析、纸层析、制备色谱等(有时还辅以蒸馏、溶解、结晶以及酸、碱处理等预处理手段)分离出未知物的纯样，再用纯样作出各种谱图，在对各种谱综合分析之后，方能推断出未知物的结构”；证据2第128页倒数第2段记载了“从信号的数目可以知道分子中有多少不同类型的质子。从信号的位置我们可以知道每种质子的电子环境，即临近有无吸电子或推电子的基团。信号强度则告诉我们各种质子的比例或个数。裂分情况告诉我们它的邻近有多少个不同的质子，即它的化学环境。假使再配以分子组成和红外光谱，那就可以推测出分子的结构。”
合议组认为：第一，如前所述，本专利说明书第8-17页详细记载了制备通式I化合物的一般方法，包括所使用的原料、中间体及其制备方法，披露了制备方法所需要的工艺步骤、反应条件、专用设备等，在说明书第17-22页实施例部分还详细记载或者提供了落入权利要求1保护范围内的、总计22个具体化合物（包括相应化合物的盐酸盐和草酸盐）的制备方法或者相应终产物的物理、化学性能参数。基于这些内容，本领域技术人员可以确认经由上述制备方法能够制备得到通式I化合物及其在药学上可接受的酸加成盐。
第二，至于请求人所主张说明书第14-18页提及制备中间体所用原料中“具有两个活性反应基团-Cl”这一问题。合议组进一步考察了说明书实施例部分的内容：首先，反应获得了第一中间体η6-1,2-二氯苯-η5-环戊二烯基铁（II）六氟磷酸盐（中间体1，参见说明书第14页第4段）；然后将该中间体1与4-[(哌唪-1-基)羰基氧甲基]苯氧基甲基聚苯乙烯在碳酸钾存在下反应，生成4-(｛4-[η6-(2-氯苯基)-η5-环戊二烯基铁（II）]哌嗪-1-基｝羰基氧甲基)苯氧基甲基聚苯乙烯六氟磷酸盐（中间体2，参见说明书第15页第3段），该段落明确指出用于制备实施例1a-1l化合物的中间体的芳基上仅具有1个2-氯取代基，同时也记载了如何由芳基上具有两个氯取代基的中间体1出发制备得到具有1个氯取代基的中间体2；此后，在实施例1中使用该中间体2与2-三氟甲基硫代苯酚反应得到化合物1a，以及以类似方法得到化合物1b－1l。对于所有化合物，说明书提供了它们的LC-MS数据，以及终产物的纯度、产率以及保留时间（RT）等理化参数。请求人并未提出、且合议组也未发现整个制备过程存在明显违反化学反应原理之处，而产率偏低，并不意味着按照类似于1a化合物的制备方法不能有效地制备得到这些化合物。因此，在没有相反证据的情况下，本领域技术人员根据说明书的记载，结合所掌握的普通技术知识，应当能够得到权利要求1的化合物。
第三，关于证据1和证据2公开的内容，涉及对各种结构表征手段的描述，具体到本案，如前所述，说明书记载了从第一中间体出发反应得到化合物1a，以及以类似方法得到了化合物1b-1l，并且提供了相应的理化参数等。是否需要对每一步骤的中间体以及最终产物的各种光谱数据进行全面表征，应当需要结合整个反应过程中的原料和可能发生的反应来判断，在本专利说明书的反应过程中用到了多种现有技术中已知的化合物，在说明书中也引用了文献说明其制备或来源等，请求人并未提出、且合议组也未发现整个制备过程存在明显违背化学反应原理之处。在这种情况下，本领域技术人员能够对每步反应的进行及其产物产生合理的预期，并不需要对专利申请提出应当将对每一步反应涉及的中间体和终产物进行结构确认的全面的谱图或数据记载在说明书中的要求。请求人依据证据1和2中的内容主张权利要求1-7的技术方案未充分公开的理由不能成立。
综上，本专利说明书对于权利要求1-7保护的技术方案的公开符合专利法第26条第3款的规定。
5.关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
创造性评判基准中使用的最接近现有技术是作为现有技术整体状况的代表的特定技术方案。对于发明主题为化合物的情形，请求人欲达到成功否定发明权利要求化合物的创造性的目的，其从现有技术中选取的与权利要求保护的化合物进行比较的最接近现有技术的技术方案通常应当是被清楚、完整公开的确切的技术方案，至少也应当能够反映出足够的技术信息，以便通过对比可以清楚确认发明进行的结构改造在哪里以及是什么，这样的结构改造产生的效果和解决的问题是什么；进而还需考虑该现有技术是否可以作为所属领域技术人员解决发明解决的技术问题的合理起点。
请求人主张：证据3中的通式III所示中间体化合物是最接近的现有技术，取代基定义参见第4页指出的R6和R6’为H或C1-6-烷基；X为-S-；R1、R2、R3、R4和R5独立选自氢、卤素、C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫基，第13-14页公开了中间体化合物III的制备方法。其理由是，证据3和涉案专利技术领域相同，解决的技术问题相近，均是提供活性良好的抑制5-HT再摄取的化合物，权利要求1相对于证据3所解决的问题是发现了已知的中间体化合物III作为血清素再摄取抑制剂的医药用途，且证据3-5可以证明所属领域技术人员可以获得证据3化合物III具有血清素再摄取抑制剂活性的技术启示。
专利权人认为：请求人所主张的作为最接近的现有技术的证据3中的化合物III的活性并没有被请求人所提供的任何证据公开，该化合物是中间体，用于制备目标产物即证据3所述的苯基哌嗪衍生物。证据3-5中的苯基哌嗪衍生物的结构与上述化合物以及本专利的化合物均具有明显区别。本领域技术人员不能预见证据3的上述中间体化合物和与之结构差异较大的证据3、4和5的化合物具有类似的活性。
权利要求1保护通式I表示的化合物或其药学上可接受的酸加成盐(具体参见案由)。
合议组查明：首先，证据3中文译文即证据3中文同族专利的说明书第12页在公开了该专利的通式I目标化合物的制备方法的时候记载了本案请求人主张作为最接近现有技术使用的通式III所示中间体化合物，具体如下：“可以用以下方法之一制得，所述方法包括：
a)使下式的仲胺
其中R1-R6’、X、Y和m同前定义
与以下通式的烷化剂反应：
R7、R8、Z和n同前定义，G为合适的离去基团，例如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根；”
由于请求人提交的证据3中并未对通式III的各基团专门进行定义，故应理解该中间体中的基团是参照其目标产物中的相应定义，即证据3中文译文说明书第4页第5行-第5页第2行记载了目标产物以及其中取代基的定义范围，具体如下：
“本发明涉及通式I的新型化合物
其中Z为NH、NR’”、O或S；R’”为氢、C1-6-烷基； R7和R8独立为氢、卤素、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、CN、CF3或C1-6-烷氧基；或者R7和R8一起构成与苯环稠合的5-或6-元芳基或杂芳基；Y为N、C或CH；虚线为一个任选的键；R6和R6’为H或C1-6-烷基；X为-O-或-S-；n为2、3、4或5；m为2或3；R1、R2、R3、R4和R5独立选自氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-链烯基、C1-6-链炔基、C3-8-环烷基、芳基、羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C1-6-烷基硫基(sulfanyl)、酰基、NR9R10，其中R9和R10独立为氢、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-链炔基、C3-8-环烷基或芳基；或者R9和R10与其连接的氮一起构成1-吗啉基、1-哌啶基、1-高哌啶基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯基或吡唑基，所有这些基团可以进一步被C1-6-烷基取代；或者R1-R5中两个相邻取代基一起构成选自以下与苯环稠合的环：
”
证据3中文译文说明书第14页第9-15行公开了
“
按照以上概述的反应顺序制备式III的仲胺化合物。……”
此外，证据3中文译文说明书第31页表1中列出了落入作为目标产物的通式I的化合物1b、2b、3c等具体化合物对3H-5-CT结合的抑制作用和对3H-5-HT摄取的抑制作用。
请求人坚持是以通式III的化合物作为最接近的现有技术来评价权利要求1保护的化合物的创造性，坚持根据现有技术的启示能够预期证据3通式III的化合物具有血清素再摄取抑制活性，专利权人认为证据3-5没有披露任何通式III的化合物具有上述活性，在口头审理中确认的双方争议焦点在于，本领域技术人员能否根据现有技术预期证据3的中间体通式III化合物具有血清素再摄取抑制活性。
经查，本专利说明书第2页第4段记载了“本发明提供作为血清素再摄取抑制剂用于治疗情感障碍如抑郁症，包括一般的焦虑疾病和恐慌疾病的焦虑疾病以及强迫性的强制疾病的化合物”，实施例部分实施例1-5制备了落入该通式的多个具体化合物，并记载了试验化合物记载了大鼠大脑突触体整体摄取[3H]血清素的抑制和通过荧光剂确定的5-HT2c受体效果，说明书第22页结果部分记载了“在以上测定中，优选的本发明的化合物显示低于200nM(IC50)血清素再摄取抑制浓度。更优选的化合物显示低于100nM的抑制浓度，最优选的化合物显示低于50nM的抑制浓度，特别令人感兴趣的化合物显示低于10nM的血清素再摄取抑制活性”。由此可见，本专利权利要求1的化合物具有一定的血清素再摄取抑制活性。
证据3记载的通式III的化合物是用于制备证据3的目标化合物即通式I化合物的中间体化合物，其通过与烷化剂反应制备得到最终的目标化合物。证据3中未公开通式III的化合物药物活性效果。
尽管证据3还公开了以下信息，包括中文译文说明书第1页第1段记载了本发明涉及有效结合5-HT1A受体的新型取代的苯基-哌嗪衍生物，含有这些化合物的药物组合物及其用于治疗某些精神和神经疾病的用途；本发明的许多化合物还是5-羟色胺重摄取的有效抑制剂和/或D3/D4配体，因此认为它们由其可用于治疗抑郁症和精神病；证据3说明书第30-31页记载了通过多种测试方法对该发明的化合物进行药理试验，第31页表1记载了多个化合物对3H-5-CT结合的抑制作用和对3H-5-HT摄取的抑制作用；但是，证据3对于药物活性的一般性描述和药理试验均是针对所述最终产物的通式I化合物而言的，该证据从未公开有关中间体化合物是否具备相应药物活性的任何内容，而仅是将通式III化合物用于最终该产物的化学合成制备过程的描述中，且该中间体通式化合物在结构上与其具备活性的通式I化合物存在明显区别，证据3的通式I的化合物在含氮环的与苯环连接的对侧通过2-5个亚甲基与取代或未取代的吲哚环连接，其相对于证据3通式III的化合物多了一个取代或未取代的吲哚环，导致本领域技术人员也不会由证据3公开的有关其目标产物通式I化合物的药物活性的信息而联想到其作为合成中间体的通式III化合物可具有类似活性。综合上述理由可见，所属领域技术人员面对通式III中间体化合物这样一个最接近现有技术时并不具备要借此解决本发明所述技术问题的动机。
进一步地，对于请求人提及的另外两份现有技术，合议组查明，证据4中文译文公开了一种具有下式的苯基哌嗪基衍生物及其酸加成盐：
其中X为N、NR、CR、O或S，Z和Y选自N和CR，R为氢、C1-6烷基或酰基；条件是X、Y和Z中的至少一个为杂原子；
U为CR4或N
……(其他基团定义略)”
证据4中文译文说明书第3页记载了“本发明的许多化合物对于多巴胺D3受体也具有亲和性，如上所述，抗精神病药物的多巴胺D3拮抗特性可以减轻精神分裂症的负向症状和认知缺陷，改进副作用类型。本发明的一些化合物对于5-HT受体如5-HT1A和5-HT2A受体和/或5-HT转运蛋白也具有亲和性”。
证据5(中文译文第1页第1段)公开了“研究了一系列苯基哌嗪(3)和苯甲酰基哌嗪(4)与中枢血清素(5-HT)位点的结合。3的衍生物对5-HT1位点显示出纳摩尔亲和力，而4的衍生物基本上对t5-HT1和5-HT2位点都无活性”
证据5中文译文第2页表II中列出了符合上述通式3和4的一系列化合物的活性数据，其中R具体地可以是甲氧基和H，R’为H、甲基、溴和氯，R”为H或甲氧基。
在对上述证据公开的内容的考察基础上，合议组认为：证据4的上述内容公开了涵盖若干化合物的马库什通式化合物，该通式化合物的结构经过选择后能得到苯基哌嗪化合物，如上结构式显示，证据4的化合物与证据3通式III的化合物相比，环的结构以及连接方式上均存在较大的差别。证据5提及的式3和式4的苯基哌嗪化合物，其结构中仅涉及苯环和哌嗪两种芳香环，而如前所示，证据3的通式III的结构中包括哌嗪环、通过X基团即O或S连接的两个苯环，且与哌嗪环连接的苯环上不包括其他取代基，也就是说证据5涉及的化合物的环结构和环上的取代情况都与证据3通式III的化合物存在较大的差别。可见，证据4和5同样不能使所属领域技术人员预期到证据3通式III的化合物具有何种药物活性，也没有动机在证据3所公开的马库什通式III的中间体化合物基础上进行选择和改造以获得血清素再摄取抑制剂。也就是说，请求人以证据3的通式III中间体化合物为最接近现有技术结合证据3-5提出的本专利权利要求1不具备创造性的主张不能成立。
此外，需要一并提及的是，在本案的口头审理过程中，合议组曾一再与请求人确认，但请求人仍坚持是以通式III的化合物作为最接近的现有技术来评价权利要求1保护的化合物的创造性，其原因在于：合议组并不认为通式III的化合物属于适格的最接近现有技术，具体原因体现在：创造性评判基准中之所以要求在现有技术中选择确定最接近现有技术，是将该特定技术方案作为现有技术整体状况的代表以便完成相应的评判过程，包括将之与发明技术方案进行比较以确定发明做出的技术改进是什么，以及这种改进该发明带来了什么样的技术效果，并在这种技术效果基础上确立发明实际解决的技术问题，以便进一步针对所属领域技术人员针对上述认定的问题判断有无引入区别技术特征的启示；同时，为欲达到成功质疑专利技术方案创造性的目的，该最接近现有技术应该能够成为获得发明技术方案的合理的起点，否则，所属领域技术人员将无法由此产生解决相应技术问题的动机。因此，在化学领域中，从现有技术中所选取的要与本专利保护的马库什通式化合物进行比较的技术方案通常应当是被清楚、完整公开的确切的技术方案，至少也应当能够反映出足够的技术信息，以便通过对比可以清楚确认发明进行的结构改造在哪里以及是什么，这样的结构改造产生的效果是什么。然而，在证据3中，通式III化合物是仅在对其目标产物制备过程的一般性描述中出现的以通式形式记载的化合物，主要用以说明化学反应的进行方式，并由于证据3并未给予该中间体以任何其他关注，导致甚至于该通式各取代基的定义也只能理解为是参见这些取代基在证据3对其最终产物所给出的相应定义范围，这样的定义范围是经概括得出的过于宽泛的范围，而对于这样一个范围，请求人未提供该通式III所涉及范围内的任何具体技术方案以及进一步的技术信息来说明该范围确切的结构和效果，但如在该通式III不同取代基范围内容内选取具体的基团进行排列组合可能涉及的是成千上万种化合物，而在创造性评判进行结构和效果的比较时，并不能将发明化合物与任何一个这样排列组合出的虚拟化合物进行比较，因而本领域技术人员如欲质疑专利化合物的创造性，其实是无法将权利要求1保护的化合物与证据3的上述通式III这样的一个大范围进行有意义的比较的，通式III并不属于适格的最接近现有技术，所属领域也不会将之作为起点来获得本发明技术方案；并且，基于现有证据可知，通式III的化合物之所以出现与本专利化合物保护范围“形似”的现象，究其原因其实在于该通式所参照的取代基定义范围被概括得较为宽泛，但因其并不能向所属领域技术人员传递相应的技术信息和启示，则仅凭现有技术对其所做概括的宽泛却对在后发明创造所作出的技术贡献产生负面影响，对于在后的发明人是不公平的。
综上所述，以证据3的通式III的中间体化合物为最接近的现有技术，结合以上证据尚不足以得到权利要求1保护的技术方案，请求人关于权利要求1不具备创造性的相关无效理由不成立。
权利要求2-4对权利要求1的通式化合物作了进一步的限定，权利要求5将该通式化合物限定为一系列具体的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。权利要求6保护包含权利要求1-5的化合物。权利要求7保护权利要求1至5任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备治疗选自抑郁症的情感障碍，选自一般的焦虑疾病和恐慌疾病的焦虑疾病以及强迫性的强制的疾病的药物中的用途。在现有证据及组合无法破坏权利要求1的创造性的情况下，其也无法破坏权利要求2-7的创造性。
基于以上理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持 02819025.4号发明专利权有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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