发明创造名称：新型结晶化合物
外观设计名称：
决定号：42263
决定日：2019-11-06
委内编号：4W108650、4W109177
优先权日：2001-12-06
申请（专利）号：02823587.8
申请日：2002-11-25
复审请求人：
无效请求人：
授权公告日：2007-07-11
审定公告日：
专利权人：辉瑞产品公司
主审员：刘静
合议组组长：侯曜
参审员：刘婷婷
国际分类号：C07D0487/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断一项权利要求的创造性时，如果该权利要求所述的技术方案和最接近的现有技术方案相比存在区别特征；并且对于本领域的技术人员来讲，引入上述区别特征得到该权利要求的技术方案是显而易见的；同时上述区别特征的引入并未使该权利要求的技术方案相对于最接近的现有技术方案产生预料不到的技术效果，则该权利要求的技术方案不具备创造性。
全文：
本专利的专利号为02823587.8，优先权日为2001年12月06日，申请日为2002年11月25日，授权公告日为2007年07月11日。本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1、结晶性的3-{(3R,4R}-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐。
2、如权利要求1的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的结晶形式，包括以度计2θ在5.7、16.1、20.2和20.5的特征峰的X-射线衍射图样。
3、如权利要求2的结晶形式，包括以度计2θ有如下的特征峰的粉末衍射图样：
4、如权利要求1的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的结晶形式，具有约199℃-约206℃的开始熔融温度。
5、3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐。
6、药物组合物，它用于(a)治疗或预防选自如下的紊乱或病症：器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮廯、I型糖尿病和如下病症的并发症：糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、阿耳茨海默氏病、白血病以及其它自身免疫疾病或者用于(b)抑制哺乳动物、包括人的蛋白激酶，所述药用组合物包含在这些紊乱或病症中有效量的权利要求1的化合物本身或者其与一种或多种调节哺乳动物免疫系统的其它试剂或抗炎剂的组合，以及一种药用可接受的载体。
7、权利要求1的化合物本身，或者其与一种或多种调节哺乳动物免疫系统的其它试剂或抗炎剂的组合用于制备抑制哺乳动物、包括人的蛋白激酶的药物的用途。
8、权利要求1的化合物本身，或者其与一种或多种调节哺乳动物免疫系统的其他试剂或抗炎剂的组合用于制备治疗或预防哺乳动物、包括人的选自如下的紊乱或病症的药物的用途：器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮廯、I型糖尿病和如下病症的并发症：糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、阿耳茨海默氏病、 白血病以及其它自身免疫疾病。
9、制备3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的方法，包括使3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈与柠檬酸进行反应。
10、根据权利要求6的药物组合物，其中的蛋白激酶为Janus激酶3。
11、根据权利要求7的用途，其中的蛋白激酶为Janus激酶3。”
请求人I齐鲁制药有限公司于2019年03月19日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1-11不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求5-11不符合专利法第22条第2款的规定，权利要求1-11不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-11全部无效，同时提交了如下附件：
附件1：WO01/42246A2，公开日2001年06月14日，其中文同族公开文本CN1409712A作为中文译文；
附件2：WO02/096909A1，公开日2002年12月05日,其中文同族公开文本CN1729192A作为中文译文；
附件3：第36902号无效宣告请求审查决定书;
附件4：申请号为CN02810817.5的专利申请的驳回决定；
附件5：申请号为CN02810817.5的专利申请的复审通知书；
附件6：《化工原料商品手册》，商业部五金交电化工局编，封面页、扉页、版权页、目录页、第308-310页，中国财政经济出版社，1981年12月第1版；
附件7：《药物化学》，四川医学院主编，封面页、扉页、版权页、 目录页、第512-513页，人民卫生出版社，1979年11月第1版；
附件8：《药物化学（第二版）》，刘振梅主编，封面页、扉页、版权页、 目录页、第365页，中国医药科技出版社，1998年8月第2版；
附件9：《药物化学（第二版）》，李正化主编，封面页、扉页、版权页、 目录页、第498-500页，人民卫生出版社，1987年10月第2版；
附件10：《Handbook of Pharmaceutical Salts Properties，Selection，and Use》，P.Heinrich Stahl等人公开信息页，目录页，第170-172、278-279、329-334页，2002年，及其部分中文译文；
附件11：“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Sciences，Stephen M.Berge等人,第1-19页，1977年1月第66卷第1期，及其部分中文译文。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年04月04日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及所附附件的副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
2019年05月20日，专利权人提交意见陈述书及如下证明材料：
证明材料1：“Examining the Chirality,Conformation and Selective Kinase Inhibition of 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile(CP-690.550) ”，Jian-kang Jiang等，J.Med.Chem，第8012-8018页，2008年，及其中文译文；
证明材料2：Brendan John Murphy的声明及其中文译文；
证明材料3：James D.Clark的声明及其中文译文；和
证明材料4：枸橼酸托法替布片说明书。
2019年05月29日，合议组发出转送文件通知书，将专利权人于2019年05月20日提交意见陈述书及证明材料的副本转给请求人I。
2019年07月15日，请求人I提交意见陈述书、附件12-15、证明材料1-3的校对译文。其中附件12-15如下：
附件12：Development of New Stereoisomeric Drugs，1992年05月01日，及其中文译文；
附件13：Investigation of Chiral Active Substances，首次采用日期1993年10月，生效日期1994年4月及其中文译文；
附件14：《分子药理学》，周宏灏主编，封面、扉页、编者页、版权页、序言、前言及目录、第299页，黑龙江科学技术出版社，1999年5月；
附件15：《临床药学各论》，严宝霞主编，封面、扉页、版权页、序言、前言、目录、第431-433页，北京医科大学出版社，1999年9月。
2019年07月18日，合议组向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年09月09日举行口头审理。
2019年07月19日，合议组发出转送文件通知书，将请求人I于2019年07月15日提交意见陈述书及附件的副本转给专利权人。
2019年09月03日，专利权人提交了意见陈述书、证明材料5-7，其中证明材料5-7如下：
证明材料5：CN103459394A，公开日为2013年12月18日；
证明材料6：WO2012/137lllA1，即证明材料5相应的PCT公开文本；
证明材料7：WOO3/048162A1，即本专利相应的PCT公开文本。
口头审理如期举行，双方当事人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，记录如下事项：
（1）合议组当庭将专利权人于2019年09月03日提交的意见陈述及证明材料的副本转送给请求人I。
（2）请求人I当庭出示附件6-15的原件，专利权人对附件1-15的真实性、公开性没有异议，对附件1、2、10-13的译文准确性没有异议。
专利权人当庭出示证明材料1的原件，表示目前无法提供证明材料2-3的公证认证文件，证明材料4无原件，可从网上下载。请求人I表示：（1）对证明材料1的真实性没有异议，但证明材料1的公开日在本专利申请日之后；（2）证明材料2-3缺乏公证认证文件而质疑其真实性；（3）证明材料4不清楚来源，本身也没有公开日期；（4）认可证据材料5-7的真实性，但证明材料5的公开日在本专利申请日之后。专利权人表示认可请求人I对证明材料1-3的译文校正，且证明材料7仅供合议组参考。
2019年09月17日，请求人I提交了口审代理词。
请求人II正大天晴药业集团股份有限公司于2019年07月05日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求1、6、8、10不符合专利法第33条的规定，权利要求1-11不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求1-4、6-8、10-11不符合专利法实施细则第20条第1款的规定，权利要求1-11不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-11全部无效，同时提交了如下证据：
证据1：涉案专利授权公告文本；
证据2：美国专利申请US2001/0053782A1及其部分中文译文，公开日2001年12月20日；
证据3：第60／294，775号美国临时专利申请及其部分中文译文；
证据4：WO02／096909A1及其部分中文译文，公开日2002年12月05日：
证据5：CN1596257A，公开日2005年03月16日；
证据6：WO2003／048162A1及其部分中文译文，公开日2003年06月12日；
证据7：WO01／42246A2及其部分中文译文，公开日2001年06月14日；
证据8：“Development of New Stereoisomeric Drugs”及其部分中文译文，公开日1992年05月01日；
证据9：“Guideline for Submitting Supporting DocumentationIn Drug Applications for The Manufacture of Drug Substances”及其部分中文译文，公开日1987年02月28日；
证据10：“手性药物与药物的手性”，胡辉等，新疆医学，2001年第31卷第4期，出版信息页、第344-347页， 2001年11月15日出版；
证据11：“Development of stereoisimeric(Chiral) drugs:A Brief Review of Scientific and Regulatory considerations”，Jonathan M.Daniels等，Drug Information Journal，第31卷，第639-646页， 1997年，及其部分中文译文；
证据12：“Salt Selection and Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities”，Organic Process Research & Development，2000年第4卷第5期，第427-435页，2000年07月19日，及其部分中文译文。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年07月15日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
2019年08月02日，请求人II提交了意见陈述书、证据13-16：
证据13：《立体化学》，叶秀林编著，封面、扉页、版权页、第85-97页，北京大学出版社， 1999年10月；
证据14：《药物设计学》，仇缀百主编，封面、扉页、版权页、第76-78页，高等教育出版社， 1999年11月；
证据15：“Phosphorylation and activation of the Jak-3 Janus kinase in response to interleukin-2”，James A.Johnston等，Nature，Vol.370, 第151-153页，1994年07月14日，及其部分中文译文；
证据16：“Involvement of the jak-3 Janus kinase in signaling by interleukins 2 and 4 in lymphoid and myeloid cells”，Bruce A.Witthuhn等，Nature，Vol.370, 第153-157页，1994年07月14日，及其部分中文译文。
2019年08月08日，合议组发出转送文件通知书，将请求人II于2019年08月02日提交的意见陈述书及证据副本转给专利权人。
2019年08月30日，专利权人提交意见陈述书以及反证1-7：
反证1：“Examining the Chirality,Conformation and Selective Kinase Inhibition of 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile(CP-690，550)”，Jian-kang Jiang等，J.Med.Chem，第8012-8018页，2008年，及其中文译文；
反证2：Brendan John Murphy的声明及其中文译文；
反证3：James D.Clark的声明及其中文译文；反证4：枸橼酸托法替布片说明书；
反证5：WO00/10981A1，公开日为2000年03月02日，及其部分中文译文；
反证6：WO02/060492A1，公开日为2002年08月08日，及其部分中文译文；
反证7：CN1507434A，公开日为2004年06月23日。
2019年09月12日，合议组发出转送文件通知书，将专利权人于2019年08月30日提交意见陈述书及反证的副本转给请求人II，请求人II面取了上述转送文件通知书。
2019年09月16日，合议组向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年10月08日举行口头审理。
2019年09月23日，专利权人提交意见陈述书、反证8-9以及反证2-3公证认证文件的复印件，其中反证8-9如下：
反证8：CN103459394A，公开日为2013年12月18日；
反证9：WO2012/137111A1，公开日为2012年10月11日，即反证8相应的PCT公开文本。
口头审理如期举行，双方当事人均出席了本次口头审理。在口头审理过程中，记录如下事项：
（1）合议组当庭将专利权人于2019年09月23日提交的意见陈述及反证的副本转送给请求人II。
（2）请求人II当庭表示放弃使用证据15-16，并当庭出示证据8、9的公证件、证据10-12的文献复制证明、证据13-14的原件。同时当庭补充提交证据17-19：
证据17：US9260438B2及其部分中文译文，公开日为2016年02月16日；
证据18：WO2018/172821A1及其部分中文译文，公开日为2018年09月27日；
证据19：《药剂学（第二版）》，崔福德主编，封面、版权页、目录页、第264页，北京医药科技出版社，2011年01月第2版。
请求人II出示了证据19的原件，合议组当庭将证据17-19的复印件转给专利权人。
专利权人认为，证据8、9没有正规的公开日期，不认可其公开性；当庭提交的证据17-18不是公知常识性证据，已经过了举证期限，证据19的出版日在本专利申请日之后；对其他证据的真实性、公开性没有异议，对证据2-4、6-9、11-12的译文准确性没有异议。
请求人II表示，证据8-9本身已经记载了公开时间，且在证据10-11中有引用。专利权人认为，认可证据8、9的形式真实性，也认可FDA官网存在这两篇文章且已公开，但无法确定实际公开日。
（3）专利权人当庭出示反证1-4的原件，请求人II认为反证1-4、6、7均不属于现有技术，而且反证1-4的内容没有记载在原始申请文件中。请求人II对反证1-3、5-6的译文准确性没有异议。
2019年10月16日，请求人II提交了意见陈述书和四份证明文件。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
本无效宣告请求审查决定是以本专利授权公告的文本为基础作出的。
2、关于证据认定
证据7是国外专利文献，证据12是外文期刊，专利权人对证据7、12的真实性和公开性没有异议，经核实，合议组认可证据7、12的真实性。证据7、12的公开日均在本专利优先权日之前，可以作为现有技术评价本专利的创造性。
关于反证，反证1是外文期刊，专利权人提交了反证1的文献复制证明，合议组认可反证1的真实性，但其公开日在本专利申请日之后，不属于本专利的现有技术。
反证2和3是研发人员的声明，专利权人提交了相应的公证认证手续，经核实，合议组认可反证2和3的形式真实性，但反证2、3的形成日期在申请日后，同样不属于本专利的现有技术。而且反证2和3属于证人证言，其所附的实验数据是否真实客观，还需其他证据来佐证；即使不考虑实验数据的真实性，反证2和3所表达的结论并没有在申请文件中记载，在创造性的评价中也无法作为本专利的技术效果来考虑。
反证4是专利权人从网页下载的枸橼酸托法替布片说明书并提供了相应的公证书，专利权人也认可其公开日期在本专利申请日之后，只是用来说明该药品的确上市及其相关的疗效。合议组认可反证4的形式真实性，但反证4同样不能作为现有技术使用。
反证5-9是专利文献，经核实，合议组认可反证5-9的真实性。
3、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步, 该实用新型有实质性特点和进步。
在判断一项权利要求的创造性时，如果该权利要求所述的技术方案和最接近的现有技术方案相比存在区别特征；并且对于本领域的技术人员来讲，引入上述区别特征得到该权利要求的技术方案是显而易见的；同时上述区别特征的引入并未使该权利要求的技术方案相对于最接近的现有技术方案产生预料不到的技术效果，则该权利要求的技术方案不具备创造性。
请求人II的无效理由包括，本专利权利要求1-11相对于证据7、相对于证据7和公知常识的结合、相对于证据7与证据12（以及公知常识）的结合不具备创造性。
3.1 权利要求5的创造性
本专利权利要求5保护3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐。
证据7涉及吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，它们是蛋白激酶，例如Janus激酶3的抑制剂，因此作为免疫抑制剂，可用于治疗器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮廯、I型糖尿病与糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎……（参见证据7译文的说明书第1页第2段）。其实施例14公开了具体化合物3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈（参见证据7译文实施例14、权利要求20，以下简称为化合物C）。
本专利权利要求5与证据7实施例14公开的化合物C相比，区别仅在于权利要求5保护的是化合物C的（3R，4R）构型的一柠檬酸盐。
关于权利要求5的化合物，本专利说明书记载了其结构、制备方法以及制药用途，关于其效果，相关描述是“通过以下体外试验测定显示了式I化合物抑制Janus激酶3的能力，并由此证实了其能够有效地治疗以Janus激酶3为特征的紊乱或病症”，之后具体记载了JAK3酶促试验和人IL-2依赖性T-细胞配细胞增殖的抑制试验方法（参见本专利说明书第5、10页）。
可见，根据本专利说明书的记载，可以知晓权利要求5的化合物与证据7的化合物C具有相同的制药用途，但并不知晓两者的效果有何种其他不同。因此，基于上述区别特征以及本专利说明书公开的信息，只能确定权利要求5的化合物相比于证据7的化合物C实际解决的技术问题是具体选择了该化合物（3R，4R）构型的一柠檬酸盐。
关于上述区别特征，证据7在发明概述部分记载了“本发明的化合物包括所有构象异构体，例如顺式和反式异构体……”、“本发明还涉及式I化合物的药学上课接受的酸加成盐。用于制备上述本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是生成无毒的酸加成盐的那些，也就是含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐……柠檬酸盐……”（参见证据7译文说明书第5页第2段、第6页倒数第1段）。
可见，证据7已经给出了其化合物可以进一步选择构型以及酸加成盐的启示。化合物C存在四种构型，本领域技术人员在证据7上述启示的存在下，选择出本专利权利要求5的化合物是显而易见的。而且在化合物C已知的情况下，进一步选择出某一具体构型及其盐，本身就是本领域的常规手段。最后，如前所述，本专利仅仅是选择了（3R，4R）构型的一柠檬酸盐，并不知晓其相比证据7的化合物C具备何种预料不到的效果，因此，权利要求5相对于证据7或相对于证据7和公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
专利权人认为：（1）从证据7出发，没有动机选择实施例14的化合物C；（2）即便选择了化合物C，四种异构体哪种与另外三种相比更具活性对本领域技术人员来说是非显而易见的，反证1证明化合物C的3R,4R异构体对JAK3 具有显著较强的亲和力；（3）即便选择了3R,4R异构体，没有动机进一步选择一柠檬酸盐并预期一柠檬酸能形成晶体，事实上申请日前化合物C只有（3R，4R）构型的一柠檬酸盐可以形成晶体；（4）反证2说明化合物C的（3R，4R）构型的一柠檬酸盐具有较高的熔点、较低的吸湿性或无吸湿性、较好的储存稳定性和所需要的溶解性。
对此，合议组认为：（1）证据7的实施例14以及权利要求20均明确记载了化合物C，最接近的现有技术方案就是证据7实施例14公开的化合物C，无需再考虑从证据7出发如何选择实施例14的问题，而且作为实施例以及权利要求记载的具体化合物，其本身就是证据7的优选化合物。（2）反证1是申请日后公开的外文期刊，其内容不是现有技术，其中所反映的四种异构体对JAK3的活性也没有记载在本专利的申请文件中，在创造性的评价中无法作为本专利的技术效果来考虑。反证2是辉瑞研发人员Brendan John Murphy的一份声明，如前所述，同样不是本专利的现有技术，而且反证2属于证人证言，其所附的实验数据是否真实客观，还需其他证据来佐证；即使不考虑实验数据的真实性，反证2所表达的结论并没有在申请文件中记载，在创造性的评价中也无法作为本专利的技术效果来考虑。（3）专利权人虽然强调“申请日前化合物C只有（3R，4R）构型的一柠檬酸盐可以形成晶体”，但无法提供任何证据证明这一观点，根据本专利说明书的记载也得不出这一信息，而且请求人II提交的证据17和18虽然是申请日后公开的专利文献，但根据其记载，制备了化合物C的天冬氨酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐，至少说明存在其他盐的晶体的可能性，在这种情况下，专利权人应承担举证责任以证明其主张。
3.2 权利要求1-4的创造性
本专利权利要求1-4涉及权利要求5化合物的晶体。权利要求1-4与证据7实施例14公开的化合物C相比，区别在于权利要求1-4保护的是化合物C的（3R，4R）构型的一柠檬酸盐的晶体形式。
关于该晶体形式，本专利说明书记载了其X-射线衍射图、2θ值、开始熔融温度、制备方法以及制药用途，关于其效果，相关描述是“测定结晶形式的3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐具有适合支持片剂开发的固态性能”（参见本专利说明书第1-3页）。
可见，根据本专利说明书的记载，可以知晓权利要求1-4的化合物与证据7的化合物C具有相同的制药用途，但并不知晓两者的效果有何种其他不同。因此，基于上述区别特征以及本专利说明书公开的信息，只能确定权利要求1-4的化合物相比于证据7的化合物C实际解决的技术问题是具体选择了该化合物（3R，4R）构型的一柠檬酸盐的晶体形式。
关于构型和盐的选择，与评述权利要求5创造性的理由相同。
关于晶体形式，证据12公开了为药物化合物筛选合适的盐的方法，开发了用于筛选盐的微孔板技术，“包括将约50mg样品溶解在合适的挥发性溶剂中……在y方向上则可以有条理地研究不同的潜在结晶溶剂……一旦确定了反离子和溶剂的组合，就可以开始稍大规模的研究（通常为10-50mg，偶尔高达500mg）以确认晶体的适用性和可行性”（参见证据12译文第1页最后一段、第2页第2段）。证据12的表1列举了常见药用盐的分类，其中列举的就有柠檬酸盐，并进一步记载了“绝大多数盐的开发都是为了增强药物物质的水溶性，对于弱碱性药物，无机酸盐……羟基酸盐（柠檬酸盐或酒石酸盐）……是可以被考虑的。盐酸盐通常是弱碱性药物的首选，因为反离子pKa低的结果，几乎总能形成盐，并且从有机溶剂中的重结晶通常是直截了当的”（参见证据12译文第4页第2段）。可见，证据12给出了依据需要的性质筛选药物化合物合适的盐的方法，并涉及到晶体可行性的研究，证据12给出了将药物化合物的盐重结晶而获得晶体的启示。本领域技术人员在证据12上述启示的存在下，将药物化合物的盐制成相应的晶体是容易想到的。而且，本领域技术人员对药物化合物进行结晶化的尝试，本身就是本领域的常规技术手段。
如前所述，本专利仅仅是选择了（3R，4R）构型的一柠檬酸盐的结晶形式，并不知晓其相比证据7的化合物C具备何种预料不到的效果，因此，权利要求1-4相对于证据7与证据12（以及公知常识）的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3.3 其他权利要求的创造性
权利要求6-8、10-11分别涉及药物组合物及用途，如前所述，证据7已经公开了相同的适应症、相同的蛋白激酶，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求6-8、10-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求9保护权利要求5化合物的制备方法，该方法包括使3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈与柠檬酸进行反应。首先，将游离碱化合物与酸进行反应而制备酸加成盐本身就是本领域的常规制备方法；其次，证据7也公开了“本发明碱化合物的酸加成盐是易于制备的，也就是在一种水性溶剂介质或适合的有机溶剂中，例如甲醇或乙醇，将该碱化合物用基本上为当量的选定无机或有机酸处理”（参见证据7译文说明书第19页第4段），可见证据7给出了上述制备方法的启示，在权利要求5的化合物不具备创造性的情况下，权利要求9也不具备专利法第22条第3款的规定。
3.4 专利权人提交的反证
对专利权人提交的反证1-2的评述，参见权利要求5创造性的评述。反证3、4用于说明专利法第26条第3款无效理由，而且如前所述，反证3、4的内容在创造性的评价中也无法作为本专利的技术效果来考虑。专利权人主张反证5-7在专利法第26条第4款的无效理由中使用，用于说明JAK3抑制剂可治疗的相关疾病，反证8、9用于说明玻璃转变温度就是玻璃转化温度，与之前创造性评述无关，因此不再评述。
综上所述，本专利权利要求1-11不具备专利法第22条第3款的规定，已经可以做出全部无效的结论，对于请求人I、请求人II的其他无效理由和证据，本决定不再评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第02823587.8号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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