发明创造名称：瑞舒伐他汀钙中间体及制备方法
外观设计名称：
决定号：41892
决定日：2019-09-30
委内编号：4W108601
优先权日：2010-04-05
申请（专利）号：201010179187.8
申请日：2010-05-21
复审请求人：
无效请求人：重庆安格龙翔医药科技有限公司
授权公告日：2015-03-04
审定公告日：
专利权人：重庆博腾制药科技股份有限公司
主审员：王轶
合议组组长：侯曜
参审员：杜国顺
国际分类号：C07F9/535
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款、第3款，第26条第3款、第4款，第33条，专利法实施细则第20条第2款
决定要点：对于通式化合物权利要求而言，如果现有技术公开了落入该权利要求通式范围内的具体化合物，则该通式化合物不具备新颖性。
全文：
本无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2015年03月04日授权公告的专利号为201010179187.8，名称为“瑞舒伐他汀钙中间体及制备方法”的发明专利权(下称本专利)，其申请日为2010年05月21日，优先权日为2010年04月05日，专利权人为重庆博腾制药科技股份有限公司(由重庆博腾精细化工股份有限公司变更而来)。本专利授权公告时的权利要求书下：
“1. 瑞舒伐他汀钙中间体即通式Ⅰ所示化合物的制备方法，
包括如下步骤：由通式Ⅴ所示化合物与三苯基磷在碱性条件下发生Wittig反应制得；其中R为烷基，Y为羟基保护基，X为卤素原子。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，所述R为C1～C3烷基，Y为叔丁基二甲基硅基、苄基或苯甲酰基，X为氯、溴或碘。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，所述碱性条件为反应液中加入有碱金属氧化物、碱土金属氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或其混合物。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，所述碱为碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钙或其混合物。
5. 根据权利要求1或2所述的制备方法，所述通式Ⅴ所示化合物采用如下方法制得：由通式IV所示化合物在氮氧自由基、选择性氧化剂以及相转移催化剂存在条件下，于溶剂A中选择性氧化羟基得到,
所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、苯、乙腈、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷、正庚烷、DMF、DMA、DMSO中的至少一种或至少一种与水形成的混合液。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，所述氮氧自由基为2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化合物。
7. 根据权利要求5所述的制备方法，所述选择性氧化剂为次氯酸钠或亚氯酸钠。
8. 根据权利要求5所述的制备方法，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵。
9. 根据权利要求5所述的制备方法，所述通式IV所示化合物采用如下方法制得：将通式III所示化合物与卤代试剂在溶剂B中发生卤代反应而制得，
所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、苯、乙腈、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷、正庚烷、DMF、DMA、DMSO中的至少一种或至少一种与水形成的混合液。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，所述卤代反应的温度为-10～50℃。
11. 根据权利要求9所述的制备方法，所述通式III所示化合物的制备包括以下步骤：
a、将卤代乙烯与金属镁反应制得卤代乙烯格氏试剂，再与R-环氧氯丙烷在催化剂作用下进行格氏反应，得(2R)-1-卤代-2-羟基-4-戊烯化合物；
b、将(2R)-1-卤代-2-羟基-4-戊烯化合物与氰化钠进行亲核取代反应，得(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯化合物；
c、将(2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊烯化合物与醇通过酸催化作用进行醇解反应，得通式II所示化合物；
d、将通式II所示化合物在碱性溶剂中进行羟基保护，得通式Ⅲ所示化合物，
12. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：步骤a中所述催化剂为氯化亚铜，碘化亚铜，氰化亚铜，所述催化剂与R-环氧氯丙烷的摩尔比为0.10～0.15:1。
13. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：步骤d中所述碱性溶剂为咪唑和有机溶剂的混合液。
14. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述咪唑与通式II所示化合物的摩尔比为1.5～2.5:1。
15. 通式Ⅴ化合物，式Ⅴ为
其中：
X代表卤素原子；
Y代表羟基保护基；
R代表烷基，
其中X，Y，R不同时分别为Cl，Si(CH3)2(t-Butyl)，Me。
16. 根据权利要求15所述的通式Ⅴ化合物，其中X为Br，Y为TBS保护基团，R为甲基，即式VII所示化合物，
17. 权利要求15或16所述的通式V化合物的制备方法，由通式IV化合物在氮氧自由基、选择性氧化剂以及相转移催化剂存在条件下，于溶剂A中选择性氧化羟基得到，
18. 根据权利要求17所述的通式V化合物的制备方法，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、苯、乙腈、丙酮、丁酮、正己烷、环己烷、正庚烷、DMF、DMA、DMSO、水及其任意混合液。
19. 根据权利要求17所述的通式V化合物的制备方法，所述氮氧自由基为2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧化合物。
20. 根据权利要求17所述的通式V化合物的制备方法，所述选择性氧化剂为次氯酸钠或亚氯酸钠。
21. 根据权利要求17所述的通式V化合物的制备方法，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵。
22. 通式IV化合物，式IV为：
式中
X代表卤素原子；
Y代表羟基保护基；
R代表烷基。
23. 根据权利要求22所述通式IV化合物，其中X为Br，Y为TBS保护基团，R为甲基，即式VI所示化合物：
24. 权利要求22或23所述的通式IV化合物的制备方法，将通式III化合物与卤代试剂在溶剂B中发生卤代反应而制得，
。
25. 根据权利要求24所述的制备方法，所述的溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、苯、乙腈、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷、正庚烷、DMF、DMA、DMSO、水及其任意混合液。
26. 根据权利要求24所述的制备方法，所述卤代反应的温度为-10～50℃。”
重庆安格龙翔医药科技有限公司(下称请求人)于2019年03月14日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是：权利要求1-10、15、17-22、24-26得不到说明书的支持，权利要求4不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求5-8、18-21缺少必要技术特征，不符合专利法实施细则第20条第2款的规定；说明书未对权利要求1-4，9-10，24-26的技术方案作出清楚、完整的说明，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求15修改超范围，不符合专利法第33条的规定；权利要求22相对于证据1不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定；权利要求1-21、23-26不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。故请求宣告本专利权利要求1-26全部无效。但请求人未提交相关的证据文件。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年03月20日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及附件副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。
请求人于2019年04月12日提交了补充意见陈述书，认为权利要求1-4、9-10，24-26的技术方案在说明书中未充分公开，权利要求1-26不具备专利法第22条第3款规定的创造性，同时提交了如下证据：
证据1：Methyl (3R)-3-Hydroxyhex-5-enoate as a Precursor to Chiral Mevinic Acid Analogues, Frank Bennett等，J．CHEM．SOC．PERKIN TRANS．1 1991年，第133-140页及中文译文；
证据2：CN101119975A，公开日为2008年02月06日；
证据3：Synthesis and “Anomerization”of C-Glycosyl Compounds Related to Some Heterocyclic Natural Products”，King Mo Sun等，Carbohydrate Research，171，1987年，第35-47页及其译文；
证据4：Fast and Selective Oxidation of Primary Alcohols to Aldehydes or to Carboxylic Acids and of Secondary Alcohols to Ketones Mediated by Oxoammonium Salts under Two-Phase Conditions，Pier Lucio Anelli等 J．Org．Chem．1987年，第52期，第2559-2562页及部分中文译文；
证据5：3-羟基十四酸的制备与拆分，刘磊，浙江大学硕士学位论文，提交日期2007年05月；
证据6：An Alternative Approach to Mevinic Acid Analogues from Methyl(3R)-(-)-3- Hydroxyhex-5-enoate and an Extension to Unambiguous Syntheses of (6R)-( )- and (6S)-(-)-Goniothalamin， Frank Bennett等，J. CHEM.SOC. PERKIN TRANS．1 1991年，第519-523页及部分中文译文；
证据7：Synthesis of Substrate-based inhibitors of HMG CoA Reductase，E.M.Gordon等， Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters．第1卷．No.1，第61-64页，1991年及中文译文；
证据8：本专利授权公告文本；
证据9：本专利公开文本；
证据10：Practical Synthesis of Chiral Synthons for the Preparation of HMG-CoA Reductase Inhibitors， Toshiro Konoike等，J. Org. Chem．1994年，第59卷，第25期，第7849-7854页及其中文译文；
证据11：US2002098557A1，2002年07月25日及其中文译文；
证据12：无效请求人对专利可实施性的验证实验报告；
证据13：如下公知常识证据
证据13-1：“大学有机化学实验”，李妙葵等编，复旦大学出版社，2006年09月，封面、书名页、目录页、第108-109页、版权页和封底；
证据13-2：“药物合成反应”，朱淬砺主编，化学工业出版社，1982年01月，封面、书名页、版权页、目录页、第53-56页，封底页；
证据13-3：“叶立德化学”，黄文芳编著，华中师范大学出版社，1993年08月第1版，1997年02月第2次印刷，封面、书名页、目录页、第56-58页，封底；
证据13-4：“当代有机合成方法”，William Carruthers等著，王全瑞等译，华东理工大学出版社，2006年03月，封面、书名页、目录页，第391-394页，版权页，封底。
合议组于2019年04月22日将请求人的上述意见陈述和补充证据副本转送给专利权人。
专利权人针对上述无效宣告请求于2019年05月06日提交了意见陈述书，认为无效宣告请求的理由均不成立。
合议组于2019年05月10日将专利权人提交的上述意见陈述书转送给请求人。
专利权人于2019年06月06日针对请求人于2019年04月12日提交的意见陈述书及补充证据提交了意见陈述书，并认为请求人补充的无效宣告请求的理由不成立。
合议组于2019年06月20日将专利权人的上述意见陈述书转送给请求人并于同日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2019年07月16日举行口头审理。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，合议组记录了如下事项：
1.请求人确认无效宣告请求的理由和证据使用方式与无效宣告请求书和补充意见陈述书一致。
2.专利权人对证据1至11，证据13-1至13-4的真实性没有异议，对证据1-4、6、7和10的译文准确性没有异议。
关于证据12，请求人当庭出示报告原件，并承认作出证据12的报告的主体重庆安格龙翔制药有限公司与请求人重庆安格龙翔医药科技有限公司属关联企业，从属于同一集团。专利权人认为证据12是请求人单方出具的实验报告，未经过公证，不认可其真实性。对于证据12的内容，专利权人认为证据12的第13页结论部分也认可“叶立德反应能进行”，本领域技术人员依据经验可以对包括具体操作和溶剂在内结晶条件可以进行调整，从而得到不同的收率。
3.关于证据的使用，请求人主张：
①证据2使用实施例4和实施例5作为最接近的现有技术，其中公开了制备20TB化合物；
②证据3使用中文译文第12页最下面一段到第13页第一段，制备得到了化合物26，与本专利权利要求1的通式化合物结构类似；
③证据4中公开了使用2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物和HBr的催化下，将仲醇氧化成酮；
④证据5使用第33页的内容评述权利要求11-14；
⑤证据6译文第1页公开了化合物6对应于通式I的化合物，第2页公开了化合物12对应于通式2的化合物，用于评价权利要求11-14的创造性；
⑥证据7译文第4页步骤e中的反应产物化合物14与权利要求15的化合物一致。译文第1页第2段提到了HMG-CoA还原酶抑制剂的作用机理，化合物5-7是HMG-CoA作用位点是公知常识；
⑦证据13-1第108-109页公开了Wittig反应是公知常识；
⑧证据13-2用于评价权利要求9-10的创造性，证据13-2第54页用于证明用次卤酸、NBA和NBS可以对双键进行加成，得到分别加成卤素和羟基的化合物；
⑨证据13-3第8页pKa值，表1-2倒数第2个化合物即R=CH2O时的带酰基鏻盐化合物与本专利的目标化合物V的结构接近，由此推测化合物V的化合物的pKa约8；
⑩证据13-4用于评价权利要求5-8的创造性，第391页的内容能够证明将羟基氧化成酮是常规技术手段。
4.请求人当庭提交了证据13-5，“有机合成中的保护基”，GREENE T.W. WUTS P.G.M.原著，华东理工大学有机化学教研组译，华东理工大学出版社，2004年10月，封面页、扉页、出版信息页、第17-21，76页、封底页以及无页码的相关内容一页，请求人据此主张在有机化学反应中羟基加保护基是公知常识，且公开了保护的条件，专利权人认可证据13-5的真实性，但认为该公知常识性证据并未对本专利中的具体反应的羟基保护给出教导。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查基础
本无效宣告请求审查决定是以本专利授权公告的文本为基础作出的。
2、证据认定
证据1、3、4、6、7和10是外文期刊文献，证据2是中国专利文献，证据5是国内硕士学位论文，证据11是美国专利文献，证据13-1至13-5是国内公开出版发行的工具书，证据8是本专利授权公告文本，证据9是本专利的公开文本。专利权人对上述证据的真实性没有异议，对证据1-4、6、7和10的译文准确性没有异议。在此基础上，合议组对上述证据的真实性和译文准确性亦予以认可。
关于证据12，专利权人认为是请求人单方出具的实验报告，未经过公证，不认可其真实性。合议组认为：首先，证据12是由重庆安格龙翔制药有限公司出具的，请求人当庭承认该公司与请求人重庆安格龙翔医药科技有限公司属关联企业，因此，该实验报告是请求人单方委托与之关联的第三方机构出具的实验报告，在未经过公证，相关实验人员没有出席口头审理质证，也没有其他证据对上述实验报告的真实性予以佐证的基础上，对证据12的真实性尚不能认可。至于证据12能否证明请求人的具体主张，合议组将在下文详细说明。
3.关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定：新颖性，是指发明或者实用新型不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
对于通式化合物权利要求而言，如果现有技术公开了落入该权利要求通式范围内的具体化合物，则该通式化合物不具备新颖性。
权利要求22保护通式IV的化合物，
式中 ，X代表卤素原子； Y代表羟基保护基； R代表烷基。
请求人主张：权利要求22相对于证据1不具备新颖性。证据1公开了一种化合物，系由化合物25b与甲醇在黑暗中室温反应而生成，并且证据1公开了所得化合物的红外、核磁和质谱数据，根据证据1中的制备方法，可知发生了如下化学反应，并且证据1第139页左栏第3段公开的红外、核磁和质谱数据与下述反应的产物完全一致。该化学反应的产物即权利要求22的化合物中，X为碘，Y为BuSiMe，R为甲基时的情形。
专利权人认为：证据1并没有把中间态化合物的结构式明确表示出来，红外光谱只能反映明显的官能团，没有其他光谱与红外光谱进行佐证表征化合物的结构式。证据1第139页左栏第3段公开的质谱分子式为C19H18IO4Si，分子量为345，而权利要求22中，当X为碘，Y为BuSiMe2，R为甲基时，化合物的分子式为C13H27IO4Si，分子量为402，显然不同于证据1所公开的化合物。因此，权利要求22具备新颖性。
合议组查明，证据1公开了“将无水碳酸钠(0.075g,0.75mmol)添加到搅拌状态下的碘内酯25b(0.24g，0.6mmol)的甲醇(7.5ml)溶液中。在黑暗中室温下将所得混合物搅拌16h，然后蒸发，残余物在乙醚(40ml)和水(10ml)之间萃取。将分离的有机相干燥蒸发。在硅胶上对残留物进行层析，用醚-己烷(1:3)洗脱，然后得到无色环氧酯29a(0.153克，93%)”，“如果反应在较短的时间后终止，根据时间的长短，可以使用与上述相同的色谱系统分离出不同量的中间体碘代醇。该碘代醇显示vmax/cm-1 3463和1738；δH,0.10(3H，s，SiCH3)，0.12(3H,s,SiCH3),0.92[9H，s,C(CH3)3]，175-1.96(2H，m,4-CH2),2.61(2H,d,J7.2,2-CH2), 2.87(1H,brs,OH),3.27-3.49(3H,m,CH2I and 5-H)，3.75(3H,s,OCH3)和4.41(1H，quin,J6.8, 3-H)；mz 345(1%，C9H18IO4Si，M-C4H9)，271(18，C6H12-IO2Si)，253(28，C7H10IO2)，145(72,C5H9O3Si)以及101(100,C4H9OSi)(Found：M -C4H9，345.0032，C19H18IO4Si requires M345.0021)。”
根据证据1中文译文式1的记载，化合物25的通式为，其中25b对应于R基团为ButSiMe2的化合物。
由于证据1明确提到中间体为碘代醇，根据证据1记载的上述内容，本领域技术人员能够确定碘内酯25b与甲醇反应时发生的是醇解反应即酯交换反应，亦即碘内酯的内酯键开环，与甲醇一起分别形成甲基酯和羟基，得到相应的碘代醇产物：
(碘代醇产物)
基于上述结构式可知该碘代醇产物的分子式理论上应当是C13H27IO4Si。
证据12的中文译文第18页最末一段和第19页第1段还记载了得到的中间体碘代醇的红外光谱、氢谱数据和质谱数据。根据上述氢谱数据及其归属可知，碘代醇分子中的CH2I和保护基ButSiMe2仍然存在，并且增加了OH和OCH3，本领域技术人员根据上述化学反应原理和氢谱数据能够确认所述中间体碘代醇的上述结构。
此外，本领域技术人员已知，质谱的基本原理是使待测的样品分子汽化，用具有一定能量的电子束轰击气态分子，使其失去一个电子成为带正电的分子离子，分子离子还可能断裂成各种碎片离子，所有的正离子在电场和磁场的综合作用下按质荷比(m/z)大小依次排列而得到谱图。虽然最后根据质谱峰M -C4H9，345.0032给出的分子式为“C19H18IO4Si”，并指明该分子式要求的分子量为M345.0021，但是合议组认为：首先，该分子式与所要求的分子量矛盾，“C19H18IO4Si”对应的分子量应为465，比所要求的分子量345.0021相差约120（相当于10个碳原子），而质谱第一个峰345(1%，C9H18IO4Si，M-C4H9)已经明确对应的分子式，二者分子式正好相差10个碳原子，可见证据1上文段末根据m/z345.0032推导的分子式“C19H18IO4Si”应当属于笔误，实际应为“C9H18IO4Si”；其次，根据上述酯交换反应的过程及氢谱数据可以确认，发生酯交换得到的产物仅会增加一个来自甲醇的碳原子，根据其原料25b的结构式可确定分子式为C12H23IO3Si，由此可判断证据1的中间体碘代醇应当具有13个碳原子，脱掉一个叔丁基的碎片M -C4H9应当具有9个碳原子，即质荷比m/z为345的峰与化学式“C9H18IO4Si”计算的结果一致，由此可确定，其与丁基断裂前的碘代醇的化学式应当是C13H27IO4Si。基于上述内容可知，通过质谱数据确定的该化学式与前述根据酯交换反应预期产生的中间体碘代醇化学式一致，二者相互印证，在此基础上，根据上述酯交换反应的机理、氢谱数据及质谱数据进行综合判断，本领域技术人员能够确定得到的中间体碘代醇产物即为
，其中R为BuSiMe2，即丁基(二甲基)硅烷基。
权利要求22保护的通式IV的化合物与证据9中公开的上述中间体碘代醇相比，上述中间体碘代醇的I是通式IV中的X基团即卤素原子的下位概念，丁基(二甲基)硅烷基是Y所表示的羟基保护基的下位概念，CH3是R代表的烷基的下位概念。该化合物的化学式C13H27IO4Si计算分子量的结果为402，与专利权人主张的一致。因此，该化合物落入了通式IV限定的范围，权利要求22所保护的通式IV的化合物已经被证据1公开，不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。
针对专利权人的主张，合议组认为，如前所述，证据1中文译文第19页第2-3行记载的化学式“C19H18IO4Si”存在笔误，但该内容不影响本领域技术人员对证据1该部分内容的理解，对于中间体碘代醇，基于酯交换反应的过程，能够预期可能的产物，证据1中通过两个红外光谱吸收峰、氢谱和质谱数据进行了表征，如前所述氢谱数据和质谱数据的内容能够印证预期的产物，在此基础上，能够确认该中间体碘代醇的化学结构。因此，专利权人的主张不具有说服力，合议组不予采纳。
在上述已经得出权利要求22相对于证据1不具备新颖性应当宣告无效的结论的基础上，对于请求人针对权利要求22提出的其他无效理由不再评述。
4. 关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求具备创造性。
请求人主张：(1)以证据2作为最接近的现有技术：证据2实施例4和5公开了通过Wittig反应制备20TB的化合物，权利要求1-4相对于证据2和公知常识的结合、相对于证据2、证据3和公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性，证据13-3用于证明公知常识；权利要求5-8的附加技术特征是公知常识，证据13-4用于证明该公知常识，权利要求5-8的附加技术特征还被证据4公开；权利要求9-10的附加技术特征是公知常识，证据13-2用于证明该公知常识；权利要求11-14的附加技术特征被证据5公开，为了避免在双键加成的副反应，将羟基保护是常规技术手段，且也被证据6和证据10公开；权利要求15-21相对于证据10和公知常识的结合不具有创造性，证据13-4用于证明公知常识；权利要求23-26的特征是本领域公知常识，证据13-2用于证明公知常识；(2)以证据10作为最接近的现有技术：权利要求1-4相对于证据10、证据11和公知常识的结合不具备创造性；权利要求5-8的特征被证据4公开；权利要求9-10的附加技术特征是公知常识，证据13-2用于证明该公知常识，证据6公开了权利要求9-10的反应底物；权利要求11-14的特征是本领域公知常识，或者被证据5和证据6公开；权利要求15和16的特征被证据11或者证据7及公知常识公开；权利要求17-21的特征是公知常识，且证据11和证据1公开了反应底物；权利要求22-23相对于证据11和公知常识的结合不具备创造性；权利要求24-26的特征为公知常识，且证据6公开了权利要求24的反应底物。
4.1 以证据2作为最接近的现有技术
权利要求1保护的是通式V的化合物通过Wittig反应得到通式I的化合物的制备方法(具体参见案由)。
合议组查明：证据2公开了罗舒伐他汀的制备，实施例4公开了通过Wittig反应从19TBPH制备化合物20TB
在提供N2气流的避光的100毫升烧瓶中装入化合物14(3.6克，10.5毫摩尔)，化合物19TBPH(9.05克，15.7毫摩尔)和干甲苯(36毫升，相对于化合物14而言10倍体积)。将反应混合物加热至约100℃持续19.5小时。通过HPLC分析反应混合物的试样，其含有1.7%的化合物14。将无水MgCl2(2克，相对于化合物19TBPH，2当量)加入到反应混合物中，将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃持续2小时，过滤，不洗涤固体。得到滤液并且用水(每次100毫升)洗涤，将溶液蒸发，得到7.56克的棕色的固体；实施例5公开了通过Wittig反应从19M制备化合物20M。
在提供N2气流的避光的250毫升烧瓶中装入化合物14(4.38克，12.5毫摩尔)，化合物19M(10克，18.7毫摩尔)和特级干甲苯(100毫升)。将反应混合物加热至约100℃持续15小时。在反应完成后，将无水MgCl2(4.8克，2.7当量)加入到反应混合物中，将反应混合物在100℃下加热2小时。用大约2小时将反应混合物冷却至0℃，过滤，用45毫升甲苯洗涤，得到12.73克粘性的油。
权利要求1保护的技术方案和证据2公开的内容相比，证据2实施例4中公开的化合物19TBPH和实施例5中公开的化合物19M均落入了权利要求1限定的通式(I)的范围，但请求人所引用的证据2的上述内容中并未公开化合物19TBPH和化合物19M的制备方法。合议组进一步考察了证据2其他部分的内容，实施例3公开了化合物19TBPH的制备是通过如下反应制备：
并且在证据2说明书第12页记载了“化合物18可以被转变成如下结构的化合物19：，其中X是任何羟基保护基团，W是任何羧基保护基团，所述方法通过本领域已知的方法，如通过将化合物18在甲苯中的溶液逐渐加入到包括甲基三苯基溴化磷、THF和丁基锂的冷却的溶液中，通式保持温度在约-60℃下来得到反应混合物；保持反应混合物在最高约-20℃的温度下一段足够时间来得到化合物19。”
证据2说明书第10页记载化合物18的结构式如下
证据2说明书第10页的反应流程图中也记载了上述反应。
基于上述内容可知，证据2中对于化合物19、化合物19TBPH和化合物19M的制备方法仅公开了如上通过通式18的化合物或化合物18TB与甲基三苯基溴化鏻发生反应的方法。而本专利是通过卤代烃与三苯基磷在碱性条件下发生反应制得通式I的瑞舒伐他汀钙的中间体的。
本专利说明书第[0004]-[0011]段记载了PCT专利申请WO2006091771(注：即证据2)中公开了以(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸单甲酯为原料制备(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的方法，其主要路线如下(Y为羧基保护基团，TBS为叔丁基二甲基硅基，Ph为苯基)：
……
但是，该方法要求羧基保护基团Y必须是较大的基团，以增加其所保护的酯基的稳定性，提高第一步反应中单甲酯水解的选择性。如果羧基保护基团Y为甲基等较小的基团，将极大地增加单甲酯水解的难度，单甲酯水解产物收率低甚至不能得到。因此，该方法制备成本较高，不适于工业化大规模生产。文献(J.Org.Chem.Vol.59，No.25，7849-7854，1994)公开了以酸酐化合物为原料制备(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯的方法，其主要路线如下(Me为甲基，Et为乙基)：……但是，该方法使用的原料酸酐化合物价格昂贵，且第一步反应产物收率低，同样存在制备成本较高的问题，不适于工业化大规模生产。
合议组认为，权利要求1的制备方法采用了不同的原料来合成通式I的反应，权利要求1保护的通过通式V的卤代烃与三苯基膦反应制备目标产物的方法与证据2公开的通过混合酸酐化合物18与甲基三苯基溴化膦反应的方法，二者原料不同，由两种制备方法原料的不同决定了其上游的合成路线亦不同，采用本专利的卤代烃作为原料避免了证据2中为了制备所述的混合酸酐化合物18需要进行的第一步单甲酯水解反应的缺点。由此可确定，权利要求1相对于证据2实际解决的技术问题是提供一种制备通式I的瑞舒伐他汀钙中间体的不同合成路线。
请求人主张证据13-3明确记载了Ylide试剂是Wittig反应中最常用的反应试剂，由证据2中公开的Wittig反应原理，本领域技术人员容易想到制备Ylide试剂，而将三苯基膦与卤代烃在碱性条件下反应是公知的反应路径。
合议组查明，请求人所提供的证据13-3的内容中，第8页描述了叶立德的碱性特点，第56-58涉及膦叶立德的化学性质，具体地记载了膦叶立德水解生成烃和氧化膦的反应特点。
合议组认为，虽然制备通式I的叶立德化合物的反应机理本身是已知的，但合成一种具有多个官能团的化合物例如本专利的最终产物瑞舒伐他汀钙时，需要考虑各个基团通过多个不同的步骤引入，多个不同的步骤中涉及不同的反应及反应中间体，并不能因为每一步骤利用的是已知的反应机理而必然导致新的合成路线对本领域技术人员而言是显而易见的。请求人所提供的证据13-3未涉及本专利所涉及的通式V或者与之结构接近的具体化合物来制备式I的瑞舒伐他汀钙中间体化合物的反应。因此，本领域技术人员在证据2的基础上没有动机采用权利要求1所述的反应来制备所述的通式I的瑞舒伐他汀钙中间体。
另外，请求人还主张了证据3第46页第2段给出了得到权利要求1-4的技术方案的技术启示。
合议组查明，证据3公开了“与一些杂环天然产物有关的C-糖基化合物的合成和‘异构化’”，摘要部分记载了“2，3-O-异亚丙基-呋喃核糖（13）与稳定的Wittig试剂Ph3P=C（Me）CO2Me（14）和Ph3P=C（Me）CN（15）反应得到烯烃用稀碱处理后，得到的产物仅提供具有β-D-端基异构体构型的相应的脱水糖” 。证据3第46页第2段对应于中文译文第12页最后一段，其中记载了“向三苯基膦的苯（250ml）溶液（65g，0.28mol）中以使温度不超过300的速率，添加4-溴-3-氧代丁酸乙酯（52g，0.33mol）。在室温下18小时后，通过过滤收集沉淀，用苯洗涤并干燥（115g，97％）。将盐（409，95mmol）的一部分在热水（1.8L）中剧烈搅拌，添加Na2CO3（15g，0.14mol），并将所得悬浮液在室温下搅拌12h。通过过滤收集固体物质（26），用水洗涤，并在真空下干燥”，
根据证据3中文译文第7页反应流程图的记载，化合物26的结构式为Ph2P=CHCOCH2CO2Et。
根据证据3公开的上述内容，其中所公开的4-溴-3-氧代丁酸乙酯反应与三苯基膦发生反应生成化合物26的反应可以总结为下式：
(化合物26)。
在证据3中，化合物26用于与4,6-O-亚乙基-O-吡喃葡萄糖（25）反应制备得到化合物29和28。化合物29和28的结构式如下所示：
由证据3中文译文第7页的图可知，28和29经进一步转化，最终得到的产物为：
。
综上所述，合议组认为，证据3中用于制备化合物26的反应涉及一种具体的卤代烃化合物在特定条件下与三苯基膦反应制备磷叶立德的反应，本专利通式I所示的瑞舒伐他汀钙中间体的结构比证据3的上述产物26多了一个“-C（OY）-CH2-”的片段；并且，证据3的上述反应产物最终用于制备化合物31、32、33，这些化合物与本发明的最终要制备的瑞舒伐他汀钙相去甚远。因此，本领域技术人员没有动机从证据3中获得技术启示通过权利要求1所述的反应来制备通式I的瑞舒伐他汀钙中间体。
4.2以证据10作为最接近的现有技术。
请求人主张证据10第2页式1左下角化合物2与本专利目标产物结构类似。并且给出了合成路线，都使用了Wittig反应。
专利权人主张：证据10中的原料化合物9是混合酸酐化合物，与本专利差距很大。
合议组查明：证据10公开了用于制备HMG-CoA还原酶抑制剂的手性合成子的实际合成。摘要部分记载了通过苄基(R)-和(S)扁桃酸盐分别为对3-[叔丁基二甲基甲硅烷基氧基]戊二酸酐5非对映选择性开环，开发了对映选择性制备3-[（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基]戊二酸的光学纯(R)-和(S)-单甲酯的使用方法。
证据10中文译文第2页式1中公开了化合物2，
式2中公开了如下反应：
证据10中文译文第5页公开了化合物10和11：
和；
第6页第2段公开了“膦基烯醇内酯11是通过10的脱水(MsCI,NEt3)得到的”。
基于证据10公开的上述内容，合议组认为：首先，证据10公开的上述化合物2落入了本专利权利要求1的通式I的范围，但制备化合物2的反应如下所示
制备化合物2的原料化合物9是一种混合酸酐化合物(与证据2用于制备叶立德的原料相同)与甲基三苯基膦发生反应的官能团是，而本专利通式V的化合物发生反应的官能团是X-CH2-。基于与以证据2作为最接近的现有技术评价创造性的相同的理由(具体参见第4.1节审查意见)，权利要求1相对于证据10公开的上述内容是提供一种制备通式(I)的瑞舒伐他汀钙中间体的不同的合成路线。
请求人主张：证据11公开了式(R)-III的化合物，证据11还公开了其用途。基于该内容，本领域技术人员有动机在化合物（R）-III的基础上基于添加羟基保护基并将其用于制备瑞舒伐他汀钙，其为一种甲羟戊酸型HMG-CoA还原酶抑制剂。而如何给羟基添加保护基、以及Wittig反应都为本领域技术人员的公知常识。
合议组查明：证据11公开了还原酮-羧酸及其酯的方法。证据11中文译文第8页公开了式(R)-III的化合物：，第7页第[0047]段记载了“根据本发明制备的根据式1至5的化合物可特别用于制备手性天然物质、药物和农业活性化合物、催化剂和抑制剂。这方面的实例是甲羟戊酸（mevalonic acid）型的HMG-CoA还原酶抑制剂和lipstatin类型的脂肪酶抑制剂。”
合议组认为：首先，证据11的化合物与权利要求1中所使用的原料通式V的化合物结构不同，权利要求1所限定的通式V的化合物中有羟基保护基Y；第二，证据10的目标是制备HMG-CoA还原酶抑制剂，证据11泛泛地公开了所述化合物用于制备手性天然物质、药物和农业活性化合物等，并公开了用于制备甲羟戊酸型的HMG-CoA还原酶抑制剂，证据11不涉及通过上述(R)-III化合物通过反应制备瑞舒伐他汀中间体，也没有提供如何通过权利要求1的通式V的卤代烃化合物反应制得通式I的化合物给出技术启示，本领域技术人员难以从中获得教导在证据10的基础上结合证据11的内容得到权利要求1所保护的制备通式I的瑞舒伐他汀钙中间体的技术方案，请求人也没有提供其他证据证明二者的结合是本领域的公知常识。
此外，请求人还引用了证据4，用于评价权利要求17-21的创造性，用于说明已经公开了具体的羟基选择性氧化反应，引用了证据5评述权利要求11-14的创造性，用于说明为了后续引入羟基和卤素，本领域技术人员容易想到选择起始卤代烷基时选择卤代乙烯，通过证据5中的反应路径得到端基双键的beta-羟基羧酸。引用了证据6用于评述权利要求11-14的创造性，用于证明羟基保护反应已被公开。证据7用于评述权利要求1-4、15和16的创造性，用于说明其中公开了类似于通式(I)、（V）、(VII)的化合物已经被公开。证据13-1、用于说明Wittig反应是本领域公知常识，证据13-2用于评价权利要求9-10的创造性，用于证明用次卤酸、NBA和NBS可以对双键进行加成，得到分别加成卤素和羟基的化合物、证据13-4用于评价权利要求5-8的创造性用于说明将羟基氧化成酮是本领域公知的手段。
合议组查明：
(1)证据4中文译文记载了在两相条件下通过氧铵盐介导将一级醇快速选择性氧化成为醛或羧酸、将二级醇氧化成为酮。其中记载了“氧铵盐1将一级和二级醇氧化成对应的羰基衍生物。其化学当量和催化过程都已经被描述过。催化循环包括电氧化、通过CuCl2-O2或通过过氧酸氧化。已经提议了氧铵盐1与醇反应形成羰基氧化物和羟胺2，相同比例的1和2提供两分子硝酰基3，其被氧化后再次变为1。……结果和讨论……在这些条件下，一级醇在3分钟之内氧化成酮，二级醇则需要7-10min”。
合议组认为，证据4的内容仅涉及醇氧化成为酸或酮的反应，未对权利要求1保护的通式V所示的化合物与三苯基磷在碱性条件下发生Wittig反应制备通式I的化合物给出任何教导。
(2)证据5公开了3-羟基十四酸的制备与拆分，第33页具体公开了(S)-3-羟基十四酸的合成，具体公开了如下合成路线
合议组认为，证据5的上述内容涉及由氯癸烷制备(S)-3-羟基十四酸的合成路线，产物化合物6上包含一个羟基和一个羧基官能团，无论从原料、产物还是从反应机理都与权利要求1保护的方案差别较大，未对权利要求1保护的通式V所示的化合物与三苯基磷在碱性条件下发生Wittig反应制备通式I的化合物给出任何教导。
(3)证据6公开了(3R）-（-）-3-羟基己-5-烯酸甲酯的替代性方法及（6R）-（ ）-和(6s)-(-)-血管生成素的明确合成。证据6译文第1页公开了化合物6
证据6译文第2页公开了化合物12
合议组认为：权利要求1保护的是含有一个酯基，一个羰基，一个被保护的羟基的通式V的卤代烃与三苯基磷发生Wittig反应生成通式I的的制备方法，证据6公开的上述化合物与权利要求1中的上述化合物结构差异大，也未对该反应提供任何教导。
(4)证据7公开了HMG CoA还原酶基底物质抑制剂的合成，译文第3页路线1中步骤e的产物氯代酮化合物14结构式如下
证据7译文第1页第2段公开了 HMG的抑制成为控制人体高胆固醇血症的主要机制。3-羟基基-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶（HMGR）被认为是（肝）胆固醇生物合成的关键调节点。证据7译文第1页最末一段还公开了化合物5-7是“合成的抑制剂目标”。证据7中的化合物5-7的结构式如下
No.
X
5
C=O
6
CH-OH
7
(删除)
合议组认为：权利要求1的通式I和通式V的化合物与证据7公开的化合物14相比，至少存在如下区别：权利要求1中的R基团的位置限定为烷基，而化合物14该位置为CH2CH2Si(CH3)2，证据7中所公开的化合物5-7均含有硫醚基，两个酰氨基，这些化合物与本专利权利要求1中的化合物更是相去甚远，证据7对这些化合物的潜在应用的描述与权利要求1实际解决的技术问题不具有直接的关联性，亦无法提供教导。
(5)证据13-1第108-109页对Wittig反应进行了介绍，其中记载了Wittig反应的反应机理，其中第108页公开了“三烷基或三苯基膦和卤代烃反应生成鏻盐，在非质子溶剂(THF、DMF)中经强碱作用脱去卤化氢，生成一种负碳离子，这个负碳例子的负电荷为相邻的磷的空d轨道所稳定，这种负碳例子称为Ylide。Ylide是一种亲核试剂，它与醛酮作用，生成烯烃的反应称为Wittig反应。”
证据13-1还公开了“Wittig反应可用各种卤代物和醛酮，从而合成不同的烯烃。Wittig反应是在分子内导入烯键的重要方法，也可以用来合成许多用其他方法难以得到的烯类化合物”
合议组认为，证据13-1对Wittig反应的原理进行了描述，亦对Wittig反应的应用进行了概括的描述。然而，证据13-1并没有对通式I所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备有任何具体的教导。本领域技术人员在如前所述的最接近的现有技术的基础上，设计该化合物的合成方法时从不同的官能团的引入和变换有多种多样的选择和改进的可能，证据13-1给出的技术教导并不足以使本领域技术人员有动机选择权利要求1保护的方法去实现。
(6)证据13-2第53-54页公开了次卤酸、N-卤代酰胺对双键的加成，其中第53页倒数第3段公开了“烯烃类化合物和次氯酸反应时，按马氏定位法则，氯原子加到含氢较多的碳原子上，羟基加到含氢较少的碳原子上，而生成β-氯醇”。第54页第3段记载了“α-溴醇的制备，可用次溴酸(由溴素和水；或次溴酸盐制得)和N-溴代酰胺等试剂。N-溴代酰胺中以N-溴代乙酰胺(NBA)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，应用较普遍。”
合议组认为上述证据公开的是烯键与次卤酸和N-卤代酰胺进行加成反应的一般原理，无论从原料、产物还是从反应机理都与权利要求1保护的方案差别较大，未对权利要求保护的通式V所示的化合物与三苯基磷在碱性条件下发生Wittig反应制备通式I的化合物给出任何教导。
(7)证据13-4第391页公开了“稳定的市售硝酰自由基2,2,6,6-四甲基-1-氧代哌啶（TEMPO）51是一种有效的催化剂，可与共氧化剂一起对醇进行氧化。最普遍使用的共氧化剂是含有缓冲剂的次氯酸钠(NaOCl)。反应过程是首先氧化硝酰自由基得到氧氮正离子52,52再作为氧化剂将醇氧化成羰基产物。伯醇比仲醇氧化的速度快，所以通常有可能实现对伯醇的高化学选择性氧化。例如氧化三醇53得到醛54，其中的仲羟基没有被氧化。使用TEMPO氧化糖类化合物中的伯羟基特别方便有效，因为无需对仲羟基进行保护”
合议组认为，证据13-4公开的内容仅涉及将羟基氧化成醛的反应，无论从原料、产物还是从反应机理都与权利要求1保护的方案差别较大，未对权利要求保护的通式V所示的化合物与三苯基磷在碱性条件下发生Wittig反应制备通式I的化合物给出任何教导。
(8)证据13-5第17-21页公开了羟基及1,2-二醇和1,3-二醇的保护，第76页中公开了在具体的反应中用对硝基苯基醚、2,4-二硝基苯基醚、2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基醚来保护，第127页公开了用1,1,2-三甲基丙基二甲基硅基醚，叔丁基二甲基硅基醚来进行基团保护的内容。
合议组认为，证据13-5公开的内容无论从原料、产物还是从反应机理都与权利要求1保护的制备方法不同，未对权利要求保护的通式V所示的化合物与三苯基磷在碱性条件下发生Wittig反应制备通式I的化合物给出任何教导。
基于以上理由，合议组认为，请求人提出的证据及组合均不足以破坏权利要求1的创造性。
4.3权利要求2-14直接或间接地引用了权利要求1，基于相同的理由，请求人主张的关于权利要求2-14相对于所主张的证据结合方式不具备创造性的理由亦不能成立。
4.4权利要求15-16保护通式V的化合物。权利要求17-21保护通式V的化合物的制备方法。
请求人主张：①证据10已经公开了与通式V结构非常类似的化合物10。基于权利要求1不具备创造性的理由，为了制备Ylide试剂，式V的化合物是必经的。而将羟基氧化成为酮是公知的手段，公知常识性证据13-4能够证明用TEMPO、次氯酸钠对羟基进行氧化能生成酮；②证据11公开了通式4，且Σ=H或羟基官能团的保护基，并公开了具体化合物(R)-III，本领域技术人员容易想到在(R)-III的基础上添加羟基保护基得到权利要求15的化合物;③证据7公开了类似的化合物，本领域技术人员基于证据7和公知常识容易得到本发明；④证据4公开了具体的羟基选择性氧化反应，证据11和证据1中公开了反应底物。因此，权利要求17-21保护的制备方法也不具有创造性。
合议组认为：①如前所述，请求人提供的证据不足以证明权利要求1不具备创造性，证据10中公开的化合物10与权利要求15保护的通式V的化合物相比，结构和用途均不相同，证据13-4公开的内容仅涉及将羟基氧化成醛的反应，基于类似的理由，请求人主张权利要求15相对于证据10结合公知常识性证据13-4不具备创造性的理由不成立。相应地，权利要求16也相对于该证据结合方式也具备创造性。
②如前所述，首先，证据11的化合物与权利要求1中所使用的原料通式V的化合物结构不同，权利要求1所限定的通式V的化合物中有羟基保护基Y；第二，证据11公开了用于制备甲羟戊酸型的HMG-CoA还原酶抑制剂，还泛泛地公开了所述化合物用于制备手性天然物质、药物和农业活性化合物等，证据11不涉及通过上述(R)-III化合物通过反应制备瑞舒伐他汀钙中间体，也没有提供如何通过权利要求1的通式V的卤代烃化合物反应制得通式I的化合物，本领域技术人员也没有动机在对该化合物进行结构修饰增加羟基保护基。
③如前所述，证据7公开的化合物与本专利权利要求1中的化合物更是相去甚远，证据7对这些化合物的潜在应用的描述与权利要求1实际要解决的技术问题不具有直接的关联性，亦无法提供教导。
④基于请求人主张的证据结合方式不足以证明权利要求15-16不具备创造性的基础上，本领域技术人员亦没有动机证据4公开的羟基选择性氧化反应去制备权利要求15-16保护的化合物，请求人主张权利要求17-21相对于上述证据不具备创造性的理由不能成立。
4.5 权利要求22保护通式IV的化合物，权利要求23为其从属权利要求，权利要求24-26保护权利要求22的化合物的制备方法。
请求人主张：①针对权利要求23-26的化合物和制备方法，证据13-4证明羟基氧化成酮是公知常识，证据13-2证明双键加成得到分别加成卤素和羟基的化合物是公知常识；②证据1公开了中间体碘代醇化合物的制备方法，本领域技术人员能够想到用其他卤素能够得到权利要求23保护的化合物；③证据11公开了具体化合物(R)-III，本领域技术人员有动机对其中一个羟基进行保护得到权利要求22的化合物，且证据11公开了通式5中的Y可以为烷基，并可以被F、Cl、Br或I原子单取代，本领域技术人员有动机得到权利要求23的化合物。
对此，①合议组认为，权利要求23保护的通式化合物VI，其用途在于反应得到相应的酮制备权利要求1中用于制备通式I的瑞舒伐他汀钙中间体的原料通式V的化合物，证据13-2公开的是烯键与次卤酸和N-卤代酰胺进行加成反应的一般原理，证据13-4公开的内容仅涉及将羟基氧化成醛的反应，基于前述理由，请求人所主张的证据结合方式不足以证明权利要求1保护的方法不具备创造性的情况下，本领域技术人员没有动机去获得权利要求23保护的化合物。
②经查，如前所述，证据1中公开的中间体碘代醇通过化合物25b与甲醇发生酯交换反应得到，该反应的目标产物是得到环氧酯29a。证据1译文第7页第3段公开了“从这些碘代内酯化获得的主要产物具有与甲羟戊酸及其生物上最活泼的类似物无相同的绝对立体化学”。因此，证据1中公开的中间体碘代醇的用途与本专利实际解决的技术问题相去甚远，本领域技术人员没有动机对其进行结构改造获得权利要求23保护的化合物；
③如前所述，合议组认为，证据11的化合物(R)-III与权利要求23保护的通式VI的化合物结构不同，权利要求23所限定的通式VI的化合物中有羟基保护基Y,证据11的上述化合物不包含羟基保护基，并且权利要求23为溴代化合物，而上述化合物的是氯代化合物，权利要求23的化合物与酯基相连的是甲基，而上述化合物为叔丁基；证据11泛泛地公开了所述化合物用于制备手性天然物质、药物和农业活性化合物等，本领域技术人员也没有动机在对该化合物进行结构修饰增加羟基保护基并变换其他基团得到权利要求23的化合物。
综上所述，请求人所主张的上述证据与本专利的化合物的用途不同，所产生的技术效果不同，依据现有证据，本领域技术人员没有动机获得权利要求23的化合物，请求人主张的该化合物的制备方法，即权利要求24-26相对于所主张的证据不具有创造性的理由也不能成立。
5、关于专利法第26条第3款
专利法第26条第3款规定：说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
说明书对发明或者实用新型做出的清楚、完整的说明，应当达到所属技术领域的技术人员能够实现的程度。
请求人主张：(1)对于权利要求1-4的技术方案，首先，实施例1-12中使用了六种反应溶剂，这些溶剂的极性差异较大，而反应底物碳酸钾、三苯基膦和通式V的卤代化合物不能都溶解在所述的溶剂中，依据说明书实施例的内容，无法明确究竟使用何种反应溶剂才能实现相应的技术效果；其次，即使不考虑反应溶剂对反应过程的影响，在反应物分离纯化步骤中，加入水溶解固体物质时，水和所使用的六种溶剂有的能混溶有的不能混溶，本领域技术人员难以判断反应溶剂体系对萃取提纯的影响；再次，根据说明书实施例的记载反应底物中三苯基膦过量，过量的三苯基膦和碳酸钾都会残留在反应体系中，证据13-3表2-1记载的带酰基鏻盐pKa
依据证据13-3可推知反应得到的膦叶立德产物是弱碱性的，在碱性溶液中溶解度较低，后处理步骤中加入水溶解后，水相中含有催化剂碳酸钾和微溶的少量膦叶立德产物，有机相中含有反应剩余的三苯基膦和大部分反应生成的膦叶立德产物。在含有大量杂质的萃取相中本领域技术人员不能析出晶体。证据12对实施例5的步骤e和g进行验证，无法实施。
(2)对于权利要求9-10、24-26的技术方案，二者均为通式III的化合物在溶剂B中发生卤代反应，对于反应溶剂限定了仅包括有机溶剂和有机溶剂与水的混合液两种情况，①当溶剂B为不含水的溶剂时，依据证据13-2可知该反应中在H 离子的帮助下，溴代酰胺类卤代试剂NBS易于极化，方可与烯烃加成形成溴鎓离子，在本专利说明书的条件下即使形成溴鎓离子，也得不到说明书描述的产物，本领域技术人员结合说明书实施例中记载和本领域公知常识不清楚反应如何发生，例如化合物VI上的-OH从何而来。②当溶剂B为含水的溶剂时，说明书中没有对有机溶剂与水的混合溶剂作为溶剂的情况进行例示，本领域技术人员不清楚有机溶剂与水的混合溶剂是否可以用于所要求保护的技术方案。依据证据13-2可知，在NBS和水对烯烃加成反应中，水为反应物而不是溶剂。由于水本身的解离程度较低，且说明书中并未对“含水的溶剂”中水的比例、是否含有可解离的盐离子或氢离子等关键技术参数加以限定，本领域技术人员不清楚如何在温和的条件下迅速且高效的完成。同样地，证据12对实施例5的步骤e和g进行验证，无法实施。
专利权人主张：①本专利的说明书实施例中的六个反应均能实施，所涉及的反应均清楚。本专利的反应路线、反应步骤都是公知的反应原理可以实现的。原料化合物、目标化合物根据其结构也没有组织的基团和因素，说明书中对反应步骤也有表征。②对于卤代反应中的水的来源，专利权人主张反应需要的水可以来自于环境中，并且实施例中采用丙酮的反应是采用的工业丙酮，其本身含有约0.6%的水，这些水足以发生所述反应，因此权利要求中概括的技术方案是溶剂B可以是相应的有机溶剂或者有机溶剂与水的混合液。
如上文第4节所述，根据本专利说明书的内容可见，本专利实际上提供了一种从通式II的化合物制备通式I的化合物的路线
权利要求1-26对该流程中涉及的步骤和中间体进行了保护(具体参见审查意见第4节)。
对于请求人主张的第(1)点理由，合议组认为：第一，根据本专利的上述内容可知，本专利实际上提供了一种不同于现有技术的通式I的制备路线，该反应路线中每一步利用的均为有机化学领域已知的化学反应机理。本专利提供的上述反应路线没有明显偏离这些反应机理之处。说明书中提供了11个实施例实施了上述反应路线，并记载了每一步反应的产物，并对产物进行了表征，本领域技术人员基于说明书中记载的内容没有理由质疑所述反应路线不能够进行；第二，请求人所主张的实施例中的六种反应溶剂性质差异较大，不能确定使用何种反应溶剂才能实现相应的技术效果并且难以判断反应溶剂体系对萃取提纯的影响的理由仅仅是一种推测，请求人所提出的证据12亦仅仅是对实施例5的e和g步骤进行了重复，在本专利说明书实施例部分已经记载了不同条件下反应的过程的情况下，仅依据请求人的质疑以及现有证据尚不足以认定本专利的六种溶剂不能实现所述技术效果；第三，进一步地，请求人提供的证据12中对本专利的实施例5的e步骤的验证，其中记载了验证的反应过程亦得到了相应的产物，证据第5页第4.1节记载的产物为10～20%，证据12对本专利实施例1和5的g步骤进行验证，第13页的表中给出了析晶体系中的产物化合物I-1的含量介于“53.3%-60.8%”,无法析晶，证据12的上述内容不足以证明上述反应路线不能进行，证据12中对“原因分析”是一种主观的推测，并不具有说服力。第四，请求人提出的过量三苯基膦存在于反应体系中，导致最终的产物中含有大量的杂质不能析出晶体的主张同样没有提供进一步的证据予以证明，证据13-3中记载的上述表2-1记载的带酰基鏻盐中的膦叶立德化合物不同于本专利的通式I化合物以及实施例中涉及的多种具体化合物，不能由其来确定上述化合物的性质，请求人据此提出的不能析出晶体的主张亦不能成立。需要说明的是，虽然化学实验的诸多细节例如反应后处理等步骤会对实验的结果产生一定的影响，但是说明书的实施例不可能亦没有必要事无巨细记载反应过程的每一个细节，即使重复该试验过程不能得到与本专利完全相同的结果亦不必然导致该说明书存在公开不充分的缺陷，判断说明书是否充分公开的主体是本领域技术人员，在本案中，基于请求人所提出的理由和证据不足以得出说明书公开不充分的结论。
对于第(2)点理由，权利要求9-10,24-26的反应均为通式III的化合物与卤代试剂发生卤代反应得到通式IV的化合物，
该反应的一般机理是本领域已知的，请求人提供的公知常识性证据13-2可以证明这一点，如前所述证据13-2第53-54页记载了次卤酸、N-卤代酰胺时双键的加成的反应机理，第53-54页给出的多个示例中可以看出，在双键上加成的羟基均来自于反应体系中的水。合议组认为，本领域技术人员基于对所述权利要求保护的技术方案和对该反应的了解，容易想到该反应应当在含水溶剂中进行，由于本专利的技术贡献在于提出一种新的合成路线，并非对每个步骤的具体反应条件的选择，在没有其他证据予以证明的情况下，请求人主张说明书中没有对有机溶剂与水的混合溶剂作为溶剂的情况进行例示从而会导致说明书公开不充分的理由不能成立。对于仅限定了有机溶剂的情况，专利权人主张所需要的水分可来自于作为化学原料的其他组分含有的水或环境中的水分，合议组认为这样的解释与权利要求保护范围的理解相冲突，基于权利要求9限定的内容，本领域技术人员结合本领域的常识应当认为其仅使用有机溶剂时，则不包含水。如前所述，该反应的机理是本领域已知的，本领域技术人员实施权利要求9的方案时不会选择仅包含有机溶剂的情况，该缺陷并不足以导致说明书公开不充分。另外，需要说明的是，对于权利要求9仅包含有机溶剂的这部分技术方案，请求人没有提出其他的无效宣告理由。
综上，权利要求9-10以及权利要求24-26的技术方案能够实现，在没有相反证据的情况下，请求人上述第(2)点关于说明书公开不充分的理由不能成立。
6、关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
权利要求书应当以说明书为依据，是指权利要求应当得到说明书的支持。如果权利要求的概括包含了专利权人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，则这种概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持。反之，则认为权利要求书得到了说明书的支持。
6.1 权利要求不清楚
请求人主张：权利要求4所引用的“所述碱”在权利要求1-3中未记载，权利要求4缺乏引用基础，该权利要求不清楚。
专利权人认为：权利要求3明确描述了“所述碱性条件为在反应液下加入……”的情况下，权利要求4中的具体的碱是对权利要求3的进一步限定，这对本领域技术人员来说是清楚的。
经查，权利要求4引用权利要求3，其中限定了“所述碱为碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钙或其混合物”，而权利要求3中记载了“所述碱性条件为反应液中加入有碱金属氧化物、碱土金属氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或其混合物”。
合议组认为：权利要求3已经明确限定了“碱性条件”，并且权利要求4中所限定的具体的化合物为权利要求3中限定的“碳酸盐”和“碳酸氢盐”的下为概念，权利要求4是对权利要求3的进一步限定，对本领域技术而言是清楚的，因此，请求人主张的权利要求4不清楚不符合专利法第26条第4款的理由不成立。
6.2 以说明书为依据
请求人主张权利要求1-10、15、17-22、24-26得不到说明书的支持，具体理由是，①权利要求1中限定基团R，X，Y的定义过于宽泛，以及权利要求1中的碱性条件的条件过宽，并且其中未对反应温度、溶剂和反应底物的用量比例等反应参数进行限定，基于同样的理由权利要求2-4也得不到说明书的支持；②权利要求5中对氮氧自由基、选择性氧化剂以及相转移催化剂的概括过宽，没有限定反应底物和催化剂的用量；权利要求5限定的溶剂体系得不到说明书的支持，说明书中对于该步骤的具体实例，溶剂体系都含有水和有机溶剂，本领域技术人员不能理解，如果溶剂体系仅为有机溶剂，反应体系则仅为一相，是否还有必要添加相转移催化剂；基于同样的理由，权利要求6-8,17-21也得不到说明书的支持；③权利要求9-10,24-26保护的技术方案中，取代基R、Y的定义得不到说明书的支持，其中的卤代试剂，说明书仅给出了N-卤代丁二酰亚胺一个实例，权利要求9中列举了多种溶剂，而实施例中仅使用了丙酮、正己烷作为反应溶剂的实例，同样得不到说明书的支持。
专利权人主张：①权利要求1-4涉及的Wittig反应机理是现有技术中公知的，在本专利已经明确给出了反应原料和指明反应路径的情况下，本领域技术人员可以适当地选择通式I和V中的取代基团，反应条件以促使反应的实施；②权利要求5-8,18-21保护的方法中选择性氧化的反应机理是现有技术中已知的，本领域技术人员可以适当地选择氮氧自由基、选择性氧化剂以及相转移催化剂、溶剂体系进行反应；③权利要求9-10,24-26保护的双键加成反应的反应机理是公知的，在本专利已经明确给出了反应原料和指明反应路径的情况下，本领域技术人员可以适当选择相应的原料和反应条件促使反应实施。
合议组认为：①如前所述，权利要求1-4保护的是通式V的卤代烃化合物发生Wittig反应得到通式I的瑞舒伐他汀钙中间体化合物，该反应的反应机理是本领域已知的，这一点从请求人提供的证据13-1能够得到证明，证据13-1的公开内容如上述审查意见4.2节所述，其中对三苯基膦与卤代烃反应的机理和条件都进行了描述，本领域技术人员能够选择合适的取代基团、反应条件来进行所述的反应；
②权利要求5-8、18-21保护的通式IV的化合物通过选择性氧化得到式V的化合物，该反应的机理也是本领域已知的，同样能够从请求人提供的证据13-4得到印证，如前述审查意见4.2，本领域对选择性氧化羟基的反应机理和所使用的催化剂等均已知，本领域技术人员能够选择合适的试剂、用量及溶剂进行反应，请求人提出的仅包含有机溶剂时是否有必要添加相转移催化剂的主张并不必然构成该权利要求的技术方案不能解决所要解决的技术问题的理由。
③权利要求9-10,24-26保护的通式III的化合物通过双键加成制备通式IV的化合物的方法，如前述第4点审查意见，该反应的机理是本领域已知的，证据13-2亦能证明这一点，证据13-2对该反应的机理及示例性的反应原料均进行了描述，因此，本领域技术人员能够选择合适的反应原料反应条件进行该反应，权利要求9-10,24-26的技术方案能够解决所要解决的技术问题。
7、关于专利法实施细则第20条第2款
专利法实施细则第20条第2款规定，独立权利要求应当从整体上反映发明或者实用新型的技术方案，记载解决技术问题的必要技术特征。
必要技术特征是指，发明或者实用新型为解决其技术问题所不可缺少的技术特征，其总和足以构成发明或者实用新型的技术方案，使之区别于背景技术中所述的其他技术方案。
请求人主张：实施例1-11的反应体系中都同样包含了KBr，可见KBr是该反应的重要特征，但权利要求5中未包含该技术特征，同样地，权利要求6-8，18-21也缺少必要技术特征。
专利权人主张：本专利上述权利要求已经包含了实施其发明所有必要的技术特征，请求人的理由缺乏依据。
如前所述，本专利权利要求1-4保护了由通式V的化合物制备通式I的化合物的步骤，权利要求5-8进一步限定了从通式IV化合物制备通式V化合物的方法，权利要求18保护了从通式IV制备通式V的化合物的方法。经查，实施例1-11均在步骤f中使用了KBr。
合议组认为，请求人所主张实施例中使用KBr的步骤是步骤e，对应于由通式IV的化合物制备通式V的化合物的步骤，上述权利要求所要解决的问题是制备通式V的化合物。如前所述，该步骤的反应机理是本领域已知的选择性氧化的反应，该反应需要的一般条件和催化剂等均是本领域已知，权利要求5-8,18-21所限定的技术方案中已经明确了反应原料和反应产物，本领域技术人员根据权利要求所记载的特征能够实施该技术方案合成得到通式V的化合物，反应中所使用的具体的试剂可以根据需要进行适当调整，实施例中该步骤使用的KBr并不是实施该反应必不可少的反应物也不构成完成该反应必不可少的技术特征，请求人就此主张的相应的权利要求缺少必要技术特征的理由不能成立。
8、关于专利法第33条
专利法第33条规定：申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。
请求人主张：在实质审查阶段，在实质审查阶段，专利权在原权利要求17（授权文本中的权利要求15）中增加了技术特征“其中：X代表卤素原子；Y代表羟基保护基；R代表烷基，其中X，Y，R不同时分别为Cl，Si（CH3）2（tButyl），Me”，即从原来的通式化合物中删除了证据7中的化合物13。该修改不符合专利法第33条的规定。马库什权利要求并不能理解为具体的化合物的集合，而应当是马库什要素的集合，因此，将该权利要求所述的马库什要素所表征的具体化合物进行“放弃”修改方式，不符合专利法第33条的规定的。
专利权人主张：上述修改是为了克服新颖性缺陷从权利要求15中排除了本申请的实施例1中记载的化合物V-1，该修改符合专利法第33条的规定。
对此，合议组认为：权利要求15保护的是马库什通式化合物，原则上应被视为一个技术方案，其修改亦适用《审查指南》第二部分第八章第5.2.3.3节中有关具体“放弃”方式的标准，如前所述，权利要求15具备相对于现有证据具备新颖性和创造性，因此，专利权人在实质审查阶段所采用的排除证据7中的化合物13的化合物的修改能够被接受，符合专利法第33条的规定。
综上所述，权利要求22相对于证据1不具备新颖性，应当宣告无效，对于权利要求1-21和23-26，所有无效宣告理由均不成立。
基于以上理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告201010179187.8号发明的权利要求22无效，在权利要求1-21,23-26的基础上继续维持该专利有效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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