发明创造名称：苦碟子注射液及其制备方法
外观设计名称：
决定号：14239
决定日：2009-11-04
委内编号：
优先权日：
申请（专利）号：01114136.0
申请日：2001-06-24
复审请求人：
无效请求人：沈阳双鼎制药有限公司
授权公告日：2005-02-23
审定公告日：
专利权人：华玉强
主审员：宋江秀
合议组组长：何炜
参审员：吴文英
国际分类号：A61K 35/78, A61K 9/08,A61P 7/02,A61P 9/10,A61P 25/28
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：鉴于终审判决具有约束力，本案合议组依据人民法院生效判决中认定的事实和证据进行审查。
当专利要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果不存在这种技术启示，且所述技术方案获得了有益的技术效果，则该技术方案具备创造性。反之，如果存在这种技术启示，并且要求保护的技术方案没有带来意想不到的技术效果，则该技术方案不具有创造性。
全文：
一、案由
本专利权无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2005年2月23日授权公告授予、申请日为2001年6月24日、名称为“苦碟子注射液及其制备方法”的第01114136.0号发明专利权（下称本专利），专利权人为华玉强，本专利授权公告的权利要求如下：
“1、一种苦碟子注射液，其特征在于它可由下列方法制得：
将抱茎苦荬菜加水煎煮，将煎煮液浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，加入氧化钙至pH为10，离心，将沉淀悬浮于95％乙醇中，加硫酸溶液至pH为3-4，搅拌，离心，取澄明液，将其中和到pH为7.8-8.0，过滤，滤液回收乙醇并挥尽乙醇，加注射用水稀释，第一次灭菌，冷冻，在-5℃下放置自然融化，用5万分子量中空纤维超滤，调pH为7.6-7.8，加注射用水稀释到每1ml含黄酮0.36-0.55mg，用1万分子量中空纤维超滤，微孔滤膜滤过，灌封，第二次灭菌制成。
2、按照权利要求1所述的苦碟子注射液，其特征在于其中第一次灭菌前加注射用水稀释到每1ml相当于原生药4g，5万分子量中空纤维超滤并调pH为7.6-7.8后，加注射用水稀释到每1ml含黄酮0.55mg。
3、按照权利要求1或2所述的苦碟子注射液，其中抱茎苦荬菜加水煎煮两次，第一次加12-15倍量的水煎煮1小时，第二次加8-10倍量的水煎煮0.5小时，合并煎煮液；加入的氧化钙溶液为10％，加入的硫酸溶液为50％，中和澄明液的碱为40％的氢氧化钠。
4、按照权利要求1、2或3所述的苦碟子注射液，其特征在于其中制法中第一次灭菌温度为115℃-120℃，时间15分钟；第二次灭菌温度为105℃，时间45分钟。
5、权利要求1所述苦碟子注射液的制备方法，它包括将抱茎苦荬菜加水煎煮，将煎煮液浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，加入氧化钙溶液至pH为10，离心，将沉淀悬浮于5.0-5.5倍95％乙醇中，加硫酸溶液至pH为3-4，搅拌，离心，取澄明液，用碱将其中和到pH为7.8-8.0，过滤，滤液回收乙醇并挥尽乙醇，加注射用水稀释，灭菌，冷冻，在-5℃下放置自然融化，用5万分子量中空纤维超滤，调pH为7.6-7.8，加注射用水稀释到每1ml含黄酮0.36-0.55mg，用1万分子量中空纤维超滤，微孔滤膜滤过，灌封，灭菌制成。
6、按照权利要求5所述的苦碟子注射液的制备方法，其中第一次灭菌前加注射用水稀释到每1ml相当于原生药4g，5万分子量中空纤维超滤并调pH为7.6-7.8后，加注射用水稀释到每1ml含黄酮0.55mg。
7、按照权利要求5或6所述的苦碟子注射液的制备方法，其中抱茎苦荬菜加水煎煮两次，第一次加12-15倍量的水煎煮1小时，第二次加8-10倍量的水煎煮0.5小时，合并煎煮液；加入的氧化钙溶液为10％，加入的硫酸溶液为50％，中和澄明液的碱为40％的氢氧化钠。
8、按照权利要求5、6或7所述的苦碟子注射液的制备方法，其中制法中灭菌温度为115℃-120℃，时间15分钟；第二次灭菌温度为105℃，时间45分钟。”
针对上述专利权，沈阳双鼎制药有限公司（以下称请求人）于2006年12月29日向专利复审委员会提出专利权无效宣告请求，认为本专利不符合专利法第26条第3款和专利法第22条第3款的规定。请求人同时提交了以下附件：
附件1：本专利授权公告说明书，复印件共5页；
附件2：“中药注射剂”，赵新先，人民卫生出版社，1998年2月第1版第1次印刷，封面、第278～279页、出版信息页、封底，复印件共4页；
附件3：“中草药化学”，沈阳药学院，封面、说明页、目录页、第1和150～155页，复印件共6页；
附件4：第94113057.6号中国发明专利申请公开说明书，扉页（1页）、权利要求书（1页）和说明书（3页），复印件共5页。
依据上述附件，请求人认为：（1）权利要求1与附件2公开的制备方法的区别在于权利要求1具体限定浓缩液为1ml相当于原药0.5g，用氧化钙将pH调节冀°10，用中空纤维进行超滤，增加一次灭菌步骤，超滤后增加一次调pH为7.6-7.8，但是这些区别技术特征没有导致苦碟子注射液在组成、功能或性质的改变，而在附件2公开用注射用水将苦碟子注射液稀释到每1毫升含黄酮量10毫克的情况下，将苦碟子注射液稀释到每毫升含黄酮0.36-0.55mg，对于本领域技术人员而言显而易见，权利要求1不具有创造性。（2）权利要求2的附加技术特征是浓缩液为1ml相当于原生药4g和1ml药液中含黄酮0.55mg，这对于本领域技术人员而言显而易见，权利要求2不具备创造性。（3）附件2公开了煎煮的加水量为过药面5～10厘米、煎煮2次，每次时间分别为1小时和45分钟，公开了20％氧化钙浓度、50％硫酸浓度和40％氢氧化钠的浓度，在公知常识和附件2的教导下，具体限定权利要求3煎煮的加水量、次数和时间，将氧化钙浓度由20％变化为10％，对本领域技术人员而言显而易见，??利要求3不具有创造性。（4）权利要求4对灭菌的温度和时间进行具体限定，其没有导致苦碟子注射液在组成、功能和性质的改变，所述的灭菌条件是本领域的公知常识和常规选择，在权利要求1～3没有创造性的前提下，权利要求4也没有创造性。（5）在附件2公开了苦碟子制备方法中浓缩步骤情况下，将煎煮液浓缩到所需浓度对于本领域技术人员显而易见，在附件2公开了用氧化钙调pH为12的启示下，将pH调节到10和12没有本质区别，都是为了在碱性条件下获得黄酮的钙螯合物，是显而易见的，在附件2得到苦碟子注射液后，用注射用水将苦碟子注射液稀释到每1毫升含黄酮量10毫克的情况下，再将苦碟子注射液稀释到每毫升含黄酮0.36-0.55mg，对于本领域技术人员而言显而易见，附件2也公开了灭菌步骤，增加一次或多次灭菌步骤对于本领域技术人员而言是显而易见的，附件2公开将沉淀悬浮于95％乙醇中，将沉淀悬浮于5.0～5.5倍95％乙醇中是显而易见的，附件2公开活性炭过虑的步骤，用中空纤维超滤、活性炭过滤、微孔膜过滤等是中药领域公知的过滤手段，并且在中药注射液制备中采用不同截留分子量的超滤膜进行超滤是常规技术，附件4公开了中药伸筋草注射液的制备方法，公开了用两步超滤方法过滤药液以除去大分子杂质和小分子杂质，所用超滤膜的截留分子量均为5万以下，根据公知常识，结合附件2和附件4，权利要求5不具有创造性。（6）在附件2得到苦碟子注射液后，用注射用水将苦碟子注射液稀释到每1毫升含黄酮量10毫克的情况下，再将苦碟子注射液稀释到每毫升含黄酮55mg，对于本领域技术人员而言显而易见，权利要求6不具有创造性。（7）附件2公开了煎煮的加水量为过药面5～10厘米、煎煮2次，每次时间分别为1小时和45分钟，公开了20％氧化钙浓度、50％硫酸浓度和40％氢氧化钠的浓度。在公知常识和附件2的教导下，具体限定权利要求3煎煮的加水量、次数和时间，将氧化钙浓度由20％变化为10％，对本领域技术人员而言显而易见，附件3公开了煎煮2次，第一次加12～15倍量的水煎煮1小时，第二次加8～10倍量的水煎煮半小时，硫酸浓度为50％，氢氧化钠的浓度是40％，与附件2和附件3比较，只是氢氧化钠浓度由20％变化为10％，在附件2使用20％氧化钙浓度下，使用10％的氧化钙是显而易见的，在权利要求5和6没有创造性的前提下，权利要求7不具有创造性。（8）权利要求8对灭菌的温度和时间进行具体限定，而灭菌温度和时间是公知常识和常规选择，该选择没有意想不到的技术效果，是显而易见的。而且附件2公开了100℃，灭菌30分钟的条件，在公知常识和附件2的教导下，权利要求8不具有创造性。（9）本专利的制备方法的有益效果是工艺中采用高压灭菌，可有效去除热原质，而不破坏有效成分；用中空纤维膜分离技术替代活性炭过滤，有效保留了有效成分的含量和澄明度合格，克服了传统中药针剂采用活性炭吸附细菌和杂质，同时吸附有效成分的缺点。然而本专利中的灭菌是常规灭菌，没有实验证据证实其能去除热原质，也没有实验数据说明所述过滤如何保留有效成分含量，因此说明书不符合专利法第26条第3款的规定。
经形式审查合格后，专利复审委员会受理了上述请求，于2007年1月17日向双方当事人发出《无效宣告请求受理通知书》，并将《专利权无效宣告请求书》及其附件副本转送给专利权人，要求其在指定的期限内答复，同时成立合议组对本无效宣告请求案进行审理。
2007年2月28日，专利权人提交了意见陈述书共5页，专利权人认为：（1）本专利权利要求1与附件2的技术方案存在许多不同的技术特征，尤其是权利要求1中第一次用氧化钙调pH至10，又将澄明液pH调至7.8～8.0，冷冻，在-5℃放置，自然融化，用5万分子量中空纤维超滤，再次调pH为7.6～7.8，又用1万分子量中空纤维超滤，这些特征不同导致了本专利的苦碟子注射液在组成、功能和性质的改变，带来意外的技术效果，权利要求1具备创造性。（2）权利要求1相对于附件2和附件3仍存在许多区别技术特征，导致本专利的苦碟子注射液在组成、功能和性质的改变，带来意外的技术效果。苦碟子和伸筋草中所含的化学成分有很大不同，本领域技术人员不能将附件4公开的二次过滤用于本专利权利要求1的技术方案，权利要求1相对于附件2和附件4的结合仍具有创造性。（3）权利要求2～4是权利要求1的从属权利要求，也具有创造性。（4）权利要求5与附件2存在上述的许多区别技术特征，具有实质性特点，权利要求5具有创造性。与附件2和附件4的结合相比，权利要求5也存在区别技术特征，也具有创造性。（5）权利要求6～8是权利要求5的从属权利要求，具有创造性。（6）本专利说明书已经给出了实验证据来证明本专利具有意想不到的技术效果，符合专利法第26条第3款的规定。
在2007年6月13日就本案举行的口头审理中，请求人当庭出示了附件2和附件3的原件，专利权人对其真实性没有异议，仅对附件3的公开时间有异议，认为不能确定其是在申请日之前公开；附件4为申请号为941113057.6的专利申请公开说明书，专利权人对该附件的真实性和公开性没有异议。请求人在口头审理过程中当庭出示《中药药剂学》原件并提交其中第409～410页的复印件（下称附件5）作为公知常识性证据，合议组当庭将该复印件转送给专利权人，专利权人认可该证据是本领域的公知常识性证据；请求人当庭还提交了辽宁省卫生厅药政批件（辽卫药字（1998）40号）（下称附件6）作为公知常识性证据，合议组当庭转送给专利权人，专利权人对该证据的真实性没有异议，但是不认为该批件是公知常识，并提出该批件是内部材料，不是公众想得到就得到的，并且认为该批件的提交不符合专利法实施细则第66条的规定。
2007年9月26日，专利复审委员会作出第10530号无效宣告请求审查决定，该决定认为：1、附件1－5可作为合议组审理本案的定案依据。请求人当庭提交的附件6是辽宁省卫生厅对沈阳双鼎制药厂“关于生产碟脉灵注射液的请示”的批复，不属于公知常识性证据。由于附件6是在无效宣告请求提出之日起一个月后提交的，也不属于《审查指南》第四部分第三章第4.3.1节（2）规定的可以考虑的例外情形，因此，合议组依据专利法实施细则第66条的规定对附件6不予接受。2、本申请符合专利法第26条第3款的规定。本专利说明书已经记载了苦碟子注射液及其制备方法，本领域技术人员能够制备得到苦碟子注射液，说明书记载的临床实验及其结果证明苦碟子注射液具有治疗多种疾病的用途和/或使用效果，说明书已经满足专利法第26条第3款关于充分公开的要求。至于请求人所主张的缺乏证明有益效果的实验证据的事实，因其不能影响技术方案成立与否，因此，不会导致本专利技术方案不能实现。3、权利要求5～8相对于附件2和附件4的结合具有创造性。将本专利权利要求5的苦碟子注射液的制备方法与附件2公开的苦碟子针剂的制备方法相比，它们都经过了煎煮、沉淀、脱钙、中和、回收乙醇、药液的除杂与灭菌等操作步骤，但是存在如下区别：（1）、在煎煮步骤中，权利要求5在加水煎煮后将煎煮液浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，附件2是将煎煮液合并，过滤，浓缩滤液至200毫升左右；（2）、在沉淀步骤中，权利要求5在浓缩煎煮液中加入氧化钙至pH 10，离心，而附件2是用20％石灰乳将浓缩滤液pH调节至12，静置，过滤；（3）、在脱钙步骤中，权利要求5在将沉淀悬浮在95％乙醇中，加硫酸至pH为3-4，搅拌，离心取澄明液，附件2是将沉淀悬浮在95％乙醇中，加硫酸至pH为3，放置28小时，过滤得到滤液；（4）、在药液的除杂与灭菌步骤，权利要求5进行了第一次灭菌，对第一次灭菌后的药液进行冷冻和在-5℃下放置自然融化操作，再先后用5万分子量中空纤维和1万分子量中空纤维进行超滤进行除杂后，再进行滤过、灌封和灭菌，每1ml药液中含黄酮0.36-0.55mg，而附件2中不包括冷冻和在-5℃下放置自然融化的操作，其用活性炭煮沸进行除杂，和用3号垂熔玻璃漏斗或其他滤器滤材过滤后，进行灌封和一次灭菌，每1毫升药液中含黄酮量10毫克。附件4公开的两步超滤方法是分别去除大于第一次截留分子量的大分子杂质和小于第二次截留分子量的小分子杂质，其与本专利的两次超滤均是除去大分子杂质，而最终保留小分子量的有效成分（分子量为610的黄酮类化合物和分子量为267的腺嘌呤核苷）的作用方式不同，附件4没有教导如何将两步超滤方法应用于本发明的苦碟子注射液制备中，即附件4没有给出将上述区别特征（4）应用于苦碟子注射液制备的技术启示。请求人在口头审理过程中还举证附件5说明在中药制剂中，1～3万分子量超滤是公知常识。由于权利要求5涉及5万分子量中空纤维，其不在上述公知超滤范围内，而且附件5中也没有教导将5万分子量中空纤维与1万分子量中空纤维组合的超滤除杂方法应用于苦碟子注射液制备中，上述区别特征（4）也未在附件5中公开。因此，附件2和附件4都没有给出将上述区别特征（4）应用于具体的苦碟子注射液制备方法的技术启示，现有技术中也不存在这种技术教导，权利要求5的技术方案相对于附件2和附件4公开的内容是非显而易见的；另外，中空纤维两步超滤方法克服活性炭煮沸法过滤在除杂同时吸附有效药用成分的缺点，上述区别特征（4）使得权利要求5与附件2的苦碟子针剂的制备方法相比能够带来有益的技术效果。因此，上述区别特征（4）足以使得权利要求5相对于附件2和附件4的结合具备创造性。在权利要求5相对于附件2和附件4的结合具备创造性的基础上，直接或间接引用权利要求5的权利要求6～8相对于附件2和附件4的组合也具备创造性。4、权利要求7和8相对于附件2、附件3和附件4的结合具有创造性。附件2、附件3和附件4都没有给出将上述区别特征（4）应用于具体的苦碟子注射液制备方法的技术启示，现有技术中也不存在这种技术教导，权利要求7和8的技术方案相对于附件2、附件3和附件4公开的内容是非显而易见的。另外，中空纤维两步超滤方法克服传统活性炭煮沸法过滤在除杂同时吸附有效药用成分的缺点，上述区别特征（4）使得权利要求7和8与附件2的苦碟子针剂的制备方法和附件3的止痛草（苦碟子）注射液的生产工艺相比具有有益的技术效果。因此，权利要求7和8相对于附件2、附件3和附件4的结合具备创造性。5、权利要求1～4相对于附件2不具备创造性。权利要求1的制备方法与附件2的制备方法之间的区别技术特征仅会对制备工艺的效率产生影响，而无法得出权利要求1的苦碟子注射液具有有效成分高、纯度高和杂质少的结论，且本专利说明书未记载证明所述苦碟子注射液在组成、功能和性质方面发生改变的内容。因此本专利权利要求1相对于附件2不具备创造性。权利要求2～4为权利要求1的从属权利要求，其所进一步限定的技术特征属于本领域技术人员的一般性选择，因此，基于与评述权利要求1相同的理由，权利要求2～4相对于附件2也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
根据以上事实和理由，第10530号无效宣告请求审查决定宣告第01114136.0号发明专利权权利要求1～4无效，在权利要求5～8的基础上维持该发明专利权有效。
专利权人华玉强不服第10530号无效宣告请求审查决定，在法定期限内向北京市第一中级人民法院提起行政诉讼。北京市第一中级人民法院于2008年7月16日作出了北京市第一中级人民法院行政判决书（2008）一中行初字第26号行政判决，判决驳回原告华玉强的诉讼请求。判决书中认为专利复审委员会在第10530号决定中就本专利权利要求1－4不具备创造性所认定的事实清楚，适用法律正确。
专利权人对一审法院的上述行政判决不服，向北京市高级人民法院提起上诉。北京市高级人民法院经过审理，认为专利复审委员会就权利要求1－4不具有突出的实质性特点和显著的进步、不符合专利法第22条第3款的规定的认定正确。北京市高级人民法院于2008年12月11日作出了北京市高级人民法院行政判决书（2008）高行终字第707号行政判决，驳回上诉，维持原判。
同时，请求人沈阳双鼎制药有限公司也不服第10530号无效宣告请求审查决定，在法定期限内向北京市第一中级人民法院提起行政诉讼。北京市第一中级人民法院于2008年7月16日作出北京市第一中级人民法院行政判决书（2008）一中行初字第211号行政判决，判决撤销专利复审委员会作出的第1053号无效宣告请求审查决定中“在权利要求5～8的基础上维持该发明专利权有效”的部分；专利复审委员会重新就名称为“苦碟子注射液及其制备方法”的第01114136.0号发明专利的权利要求5～8作出无效宣告请求审查决定。判决书中认为，本领域技术人员在附件4的基础上可以对其公开的两次超滤方法进行简单调整获得本专利的超滤方法，专利复审委员会以两次超滤作用方式不同得出不存在技术启示的结论不能令人信服；对于区别特征（4）中涉及的其他内容，如附件2中不包括的“冷冻和在-5℃下放置自然融化操作”等，专利复审委员会未对其是否由其他附件给出技术启示或者是否为本领域技术人员容易想到作出判断，且专利复审委员会对区别技术特征（1）－（3）也未予评述，因此，在对区别技术特征（4）的部分内容评述不当的情况下，专利复审委员会维持本专利权利要求5－8有效的结论是不适当的。专利复审委员会应当重新就本专利权利要求5－8的创造性进行评判。
专利复审委员会及专利权人均对一审法院的上述行政判决不服，向北京市高级人民法院提起上诉。北京市高级人民法院经过审理，认为：附件4记载了两次超滤分别去除大于第一次截留分子量的大分子杂质和小于第二次截留分子量物质的技术启示，而且给出了采用两次或两次以上滤膜超滤以获得需要的分子量的技术启示。在这种技术启示下，本领域技术人员在遇到需要去除各种分子量杂质的技术问题时，会想到采用一次或两次超滤虑除杂质的方法。因此，附件4已经给出了将区别特征（4）中的两次超滤法应用于附件2所述的苦碟子针剂制备方法中的技术启示。故专利复审委员会认为本专利权利要求5－8具备创造性的认定属于缺乏事实和法律依据。北京市高级人民法院于2009年2月20日作出了北京市高级人民法院行政判决书（2009）高行终字第124号行政判决，驳回上诉，维持原判。
由于北京市高级人民法院（2009）高行终字第124号判决撤销了专利复审委员会作出的第10530号无效宣告请求审查决定中的“在权利要求5－8的基础上维持该发明专利权有效”的部分，根据审查指南第四部分第一章的规定，专利复审委员会重新组成合议组，对本无效宣告请求重新进行审理。
2009年9月16日，合议组向请求人以及专利权人发出了《无效宣告请求口头审理通知书》，通知双方当事人定于2009年10月12日就本案进行口头审理。
2009年10月12日，口头审理如期举行，双方当事人的代理人均参加了口头审理。在口头审理过程中，确认如下事实：（1）双方当事人对于本案合议组成员无回避请求，对于对方到庭人员的身份无异议；（2）请求人当庭放弃附件5和6；（3）请求人确认放弃专利法第26条第3款的无效宣告理由，因此，无效宣告请求的理由和范围为：权利要求5－8相对于附件2和4的结合不符合专利法第22条第3款的规定，权利要求7－8相对于附件2、3和4的结合不符合专利法第22条第3款的规定，权利要求1-4相对于附件2不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；（4）专利权人对附件2-4的真实性、合法性、关联性、公开性均没有异议。
经过上述审理程序，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本
本无效宣告请求审查决定所依据的文本为本专利的授权公告文本。
（二）无效宣告请求的理由和范围
鉴于终审判决的约束力，以及请求人在口头审理中的确认，合议组审理本无效宣告请求案的理由和范围是：权利要求5－8相对于附件2和4不符合专利法第22条第3款的规定，权利要求7－8相对于附件2、3和4不符合专利法第22条第3款的规定；权利要求1－4相对于附件2不符合专利法第22条第3款的规定。
（三）关于证据
专利权人在口头审理中对于附件2-4的真实性、合法性以及在本专利申请日前公开均无异议，合议组对此予以认定，附件2－4可以作为评价本专利创造性的现有技术。
（四）关于创造性
专利法第22条第3款规定：创造性是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
当专利要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果不存在这种技术启示，且所述技术方案获得了有益的技术效果，则该技术方案具备创造性。反之，如果存在这种技术启示，并且要求保护的技术方案没有带来意想不到的技术效果，则该技术方案不具有创造性。
1、权利要求5相对于附件2和4的创造性
本专利权利要求5涉及一种苦碟子注射液的制备方法，附件2公开了一种苦碟子针剂的制备方法，其包括取苦碟子洗净切碎置容器中，加水过药面5～10厘米煎煮两次，第1次1小时，第2次45分钟。合并煎煮液，过滤。浓缩滤液至200毫升左右，用20％石灰乳调节pH值至12，静置，过滤。收集沉淀物，溶于500毫升95％乙醇中，以50％硫酸液调节乙醇液的pH值为3，放置28小时，过滤。滤液用40％氢氧化钠溶液调节PH值至7－7.5，放置，过滤。回收滤液中的乙醇，加注射用水稀释至800毫升左右，加2克活性炭，加热煮沸10分钟，过滤。测定滤液中总黄酮含量后，加注射用水稀释至每1毫升含黄酮量10毫克，用3号垂熔玻璃漏斗或其他滤器滤材过滤至澄明。灌封，100℃灭菌30分钟即得（参见附件2第278页第23～35行）。权利要求5与附件2相比存在如下4项区别技术特征：（1）在煎煮步骤中，权利要求5在加水煎煮后将煎煮液浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，附件2是将煎煮液合并，过滤，浓缩滤液至200毫升左右；（2）在沉淀步骤中，权利要求5在浓缩煎煮液中加入氧化钙至pH 10，离心，而附件2是用20％石灰乳将浓缩滤液pH调节至12，静置，过滤；（3）在脱钙步骤中，权利要求5在将沉淀悬浮在95％乙醇中，加硫酸至pH为3-4，搅拌，离心取澄明液，用碱将其中和到pH为7.8－8.0，附件2是将沉淀悬浮在95％乙醇中，加硫酸至pH为3，放置28小时，过滤得到滤液，中和pH值至7－7.5；（4）在药液的除杂与灭菌步骤，权利要求5进行了第一次灭菌，对第一次灭菌后的药液进行冷冻和在-5℃下放置自然融化操作，再先后用5万分子量中空纤维和1万分子量中空纤维进行超滤进行除杂后，再进行滤过、灌封和灭菌，其中在第一次超滤后调pH为7.6－7.8，并加注射用水稀释到每1ml药液中含黄酮0.36-0.55mg，而附件2中不包括冷冻和在-5℃下放置自然融化的操作，其用活性炭煮沸进行除杂，和用3号垂熔玻璃漏斗或其他滤器滤材过滤后，进行灌封和一次灭菌，每1毫升药液中含黄酮量10毫克。
权利要求5所要解决的技术问题是提供一种有效成分提取效率高、杂质含量少的苦碟子注射液的制备方法。对于区别特征（1），在煎煮步骤中，权利要求5在加水煎煮后将煎煮液浓缩至每1ml相当于原生药0.5g，附件2是将煎煮液合并、过滤、浓缩滤液至200毫升左右，由于煎煮后过滤是本领域的常规技术，煎煮液的浓缩程度也是本领域技术人员根据实际需要可以进行的一般性选择；对于区别特征（2），在沉淀步骤中，权利要求5在浓缩煎煮液中加入氧化钙至pH 10，离心，而附件2是用20％石灰乳将浓缩滤液pH调节至12，静置，过滤，由于石灰乳的主要成份为氧化钙，其作用主要是通过调节pH值而使鞣质、蛋白质、糖类、生物碱等被析出，pH10和12均为强碱性，这种程度的微小差异也属于本领域技术人员的常规选择范围，不会使该制备方法产生实质性影响；对于区别特征（3），在脱钙步骤中，权利要求5在将沉淀悬浮在95％乙醇中，加硫酸溶液至pH为3-4，搅拌，离心取澄明液，用碱中和pH为7.8－8.0；附件2是收集沉淀物，溶于500ml95％乙醇中，加50%硫酸至pH为3，放置28小时，过滤得到滤液，中和pH为7－7.5；相比而言，“将沉淀悬浮在95％乙醇”与“收集沉淀物，溶于500ml95％乙醇中”，由于这一过程没有采用其他的工艺步骤，其含义实质是相近的，只是表述上的不同，没有实质的区别，而用硫酸和碱调节pH的步骤也非常近似、也没有实质的差别；对于区别特征（4），在药液的除杂与灭菌步骤，权利要求5在除杂之前进行了第一次灭菌，对第一次灭菌后的药液进行冷冻和在-5℃下放置自然融化的操作，再先后用5万分子量中空纤维和1万分子量中空纤维进行超滤进行除杂后，再进行滤过、灌封和第二次灭菌，其中在第一次超滤后，调PH值并加注射用水稀释到每1ml药液中含黄酮0.36-0.55mg，而附件2中不包括冷冻和在-5℃下放置自然融化的操作，而直接用活性炭煮沸进行除杂，和用3号垂熔玻璃漏斗或其他滤器滤材过滤后，进行灌封和一次灭菌，每1毫升药液中含黄酮量10毫克；实际操作中，为了符合注射剂的无菌要求，在除杂前后分别进行灭菌属于本领域技术人员的常规选择，由于灭菌通常是高温下进行的，灭菌后为了能继续进行除杂步骤而不破坏有效成分，选择“冷冻和-5℃下放置自然融化”的操作也属本领域技术人员的一般性选择；至于权利要求5采用的两步超滤方法，根据本领域的公知技术，中药水煎液中有效成分的分子量较小（多在1000以下），超滤法的目的在于将中药液中不同大小分子的成分加以分离，从而去除杂质和保留有效成分，另外，附件4记载了两次超滤分别去除大于第一次截留分子量的大分子杂质和小于第二次截留分子量物质的技术启示（参见说明书第2－3页），而且给出了采用两次或两次以上滤膜超滤以获得需要的分子量的技术启示。在这种技术启示下，本领域技术人员在遇到需要去除不同分子量大小的杂质的技术问题时，会想到采用一次或两次超滤滤除杂质的方法。因此，附件4已经给出了将区别特征（4）中的两次超滤法应用于附件2所述的苦碟子针剂制备方法中的技术启示。而且，附件4也给出了第一次超滤后调PH值以便进行第二次超滤的技术启示。此外，终产品中每1毫升药液中的黄酮含量是根据产品规格需要适量添加注射用水即可实现的，也属于本领域技术人员的常规选择。综上所述，对于本领域技术人员而言，为了保留苦碟子注射液中的有效成分和减少杂质含量，在附件2的基础上，结合附件4和常规技术手段，得出权利要求5所述的技术方案是显而易见的，而且上述区别特征也没有给权利要求5所述的技术方案带来任何意料不到的技术效果。因此，权利要求5不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、权利要求6－8相对于附件2和4的的创造性
权利要求6为权利要求5的从属权利要求，其特征部分进一步限定了“第一次灭菌前加注射用水稀释到每1ml相当于原生药4g，5万分子量中空纤维超滤并调pH为7.6-7.8后，加注射用水稀释到每1ml含黄酮0.55mg”，由于在制药过程中用注射用水对产品进行稀释的程度是本领域技术人员根据实际需要而进行的常规选择，而附件4也公开了第一次超滤后调PH值为6.5（说明书第3页），至于具体PH值的略微差异，也是本领域技术人员根据需要可以作出的一般性选择，因此，基于与评述权利要求5相同的理由，权利要求6也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7为权利要求5或6的从属权利要求，其特征部分进一步限定了水煎煮的次数、加水量和煎煮时间以及氧化钙溶液为10％、加入的硫酸溶液为50％、中和澄明液的碱为40％的氢氧化钠，其中水煎煮的次数、加水量、煎煮时间、和氧化钙溶液的浓度均属于本领域技术人员的常规选择，而硫酸溶液和中和澄明液的的氢氧化钠的浓度在附件2中已被公开，因此，在权利要求5或6不具备创造性的基础上，权利要求7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8为权利要求5、6或7的从属权利要求，其特征部分进一步限定了两次灭菌的温度和时间，这也属于本领域技术人员的常规选择，因此，在权利要求5、6或7不具备创造性的基础上，权利要求8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、权利要求7－8相对于附件2、3和4的的创造性
权利要求7为权利要求5或6的从属权利要求，其特征部分进一步限定了水煎煮的次数、加水量和煎煮时间以及氧化钙溶液为10％、加入的硫酸溶液为50％、中和澄明液的碱为40％的氢氧化钠，附件3公开了止痛草（苦碟子）注射液的生产工艺，其包括将苦碟子全草先后加12～15倍量和8～10倍量水，分别煎煮1小时和半小时，过滤，乘热往滤液中加石灰乳至PH 12，静置过滤，将沉淀悬浮在3倍量乙醇（90％以上）中，加50％硫酸液至pH3～4，充分搅拌、过滤，往滤液中加40％氢氧化钠溶液中和至pH6.5-7.5，过滤，从滤液中回收乙醇至无醇味，往药液中加水稀释，使浓度约为原生药的300％放置，过滤，取样化验，稀释成总黄酮含量为5mg/ml，调pH为6.5-7.5，过滤，灌封，100度30分钟灭菌，制备得到止痛草注射液（参加附件3第152～153页的“生产工艺”）。可见，权利要求3中的水煎煮的次数、加水量、煎煮时间已在附件3中被公开（即第一次加12-15倍量的水煎煮1小时，第二次加8-10倍量的水煎煮0.5小时），硫酸溶液和中和澄明液的的氢氧化钠的浓度在附件2中已被公开，而氧化钙溶液的浓度属于本领域技术人员的常规选择，因此，在权利要求5或6不具备创造性的基础上，权利要求7相对于附件2、3和4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8为权利要求5、6或7的从属权利要求，其特征部分进一步限定了两次灭菌的温度和时间，这属于本领域技术人员的常规选择，因此，在权利要求5、6或7不具备创造性的基础上，权利要求8相对于附件2、3和4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
4、权利要求1－4相对于附件2的的创造性
权利要求1涉及一种苦碟子注射液，附件2公开了一种苦碟子针剂及其制备方法（参见附件2第278页第23～35行）。将权利要求1的苦碟子注射液与附件2的苦碟子针剂相比，它们在制备方法上也存在上述权利要求5与附件2之间的区别特征（1）－（4）；另外，权利要求1的苦碟子注射液每1ml含黄酮0.36-0.55mg，而附件2的苦碟子针剂每1毫升含黄酮量10毫克。其要解决的技术问题是提供一种与附件2的苦碟子针剂具体相同技术效果的苦碟子注射液。基于本专利说明书第1页第23～29行的记载可知，本发明的制备方法的优点在于（a）用高压灭菌有效去除热原质，而不破坏有效成分和（b）用中空纤维膜分离技术过滤克服传统中药针剂用活性炭吸附细菌和杂质，同时又吸附有效成分的缺点。但是本专利采用115～120℃灭菌是除不掉热原质的，专利权人在口头审理时对此也明确予以承认；本专利采用中空纤维膜分离技术过滤只是克服如用活性炭吸附方法在吸附细菌和杂质同时又吸附有效成分的不足，其作用在于提高苦碟子药液中的有效成分的提取效率，并不导致所制备的苦碟子注射液在组成、功能和性质上区别于传统活性炭吸附方法所制备的苦碟子针剂。本专利说明书也没有记载任何证明具有上述区别特征（1）－（4）使得所制备的苦碟子注射液终产品在组成、功能和性质发生何种改变的内容。此外，终产品中1毫升中黄酮量是根据产品规格需要适量添加注射用水的结果，是本领域技术人员的一般性选择。附件2的苦碟子针剂（参见附件2第279页第24～27行）与本专利的苦碟子注射液具有类似的应用范围。因此，对于本领域技术人员而言，根据附件2公开的苦碟子针剂并结合本领域的常规技术得出权利要求1的技术方案是显而易见的，而且权利要求1的技术方案也没有产生意想不到的技术效果，故权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。虽然专利权人认为由于权利要求1的苦碟子注射液的制备方法与附件2的苦碟子针剂的制备方法之间存在差别，导致本发明的苦碟子注射液在组成、功能、性质的改变，又带来了意外的技术效果，且使得本发明的苦碟子注射液的有效成分高，纯度提高，杂质减少，权利要求1具备创造性。但是，对于本领域技术人员而言，权利要求1的制备方法与附件2制备方法之间的区别技术特征仅会对制备工艺的效率产生影响，而无法得出权利要求1的苦碟子注射液具有有效成分高、纯度高和杂质少的结论，且本专利说明书未记载证明所述苦碟子注射液产生了意想不到的技术效果，因此，对专利权人的上述主张不予支持。
权利要求2～4对权利要求1所述苦碟子注射液的制备方法中多个工艺参数作了进一步限定，但是所述工艺参数的选择均属于本领域技术人员的常规选择，不会导致权利要求2－4所述苦碟子注射液在其组成、功能和性质上产生实质性的改变，因此，基于与评述权利要求1相同的理由，根据附件2公开的苦碟子针剂并结合本领域的常规技术得出权利要求2－4的技术方案也是显而易见的，而且权利要求2－4也没有产生意想不到的技术效果，故权利要求2－4不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
综上所述，本专利权利要求1－8不具备专利法第22条第3款规定的创造性，根据以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
宣告第01114136.0号发明专利权全部无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。根据该款规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
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