发明创造名称：包含水不溶性治疗剂和添加剂的有涂层的医疗设备
外观设计名称：
决定号：201725
决定日：2020-01-20
委内编号：1F269514
优先权日：
申请（专利）号：201380031003.5
申请日：2013-05-08
复审请求人：库克医药技术有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：潘珂
合议组组长：陈龙飞
参审员：陈晏晏
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，这种启示会使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380031003.5，名称为“包含水不溶性治疗剂和添加剂的有涂层的医疗设备”的发明专利申请。申请人为库克医药技术有限责任公司。本申请的申请日为2013年05月08日，最早优先权日为2012年05月09日，公开日为2015年02月18日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年09月18日以本申请权利要求1-57不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1与对比文件1（US2011/0218611A1，公开日期为2011年09月08日，参见权利要求1-4）区别技术特征在于：（1）肝素的作用不同：权利要求1中肝素是具有提高治疗剂释放速率的添加剂，而对比文件1中肝素是活性成分；（2）肝素与紫杉醇的重量比不同；（3）限定了涂层由可释放的材料组成，并限定治疗剂开始释放的时间。对比文件2（CN1543362A，公开日期为2004年11月03日）公开了一种医疗器械（参见摘要，权利要求1、9、13，说明书第6页第11行），其表面涂覆含有多糖的血液相容性涂层以及活性物质紫杉醇；所述多糖为肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖等；所述医疗器械为支架；紫杉醇通过含有多糖的血液相容层被缓慢释放（即提高了紫杉醇从涂层中释放的速率）。对于区别技术特征（1），对比文件2给出了利用肝素、葡聚糖等添加剂的血液相容性调节紫杉醇从药剂涂层中释放的技术启示。区别技术特征（2）是在对比文件2的启示下通过常规实验确定。区别技术特征（3）的可释放材料被对比文件2公开，治疗剂的释放时间可通过常规实验手段确定。因此权利要求1不具有创造性。进而，权利要求2-57也不具备创造性。
驳回决定所依据的文本为：2014年12月12日提交的说明书第1-105段、说明书附图1-11、说明书摘要、摘要附图；2018年03月01日提交的权利要求第1-57项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种医疗设备，包括：
具有表面的可植入医疗设备结构；和
由表面携带并且包括以下物质的涂层：
(i)水不溶性治疗剂，所述水不溶性治疗剂在25℃的水中具有低于2毫克/毫升的溶解度；和
(ii)一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其生理学上可接受的盐的添加剂；
其中所述水不溶性治疗剂以相对于所述一种或多种添加剂的约20:1至约2:1范围的重量比包括在涂层中；且
其中所述水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂构成超过约50％重量的所述涂层；
其中所述涂层全部由从医疗设备结构可释放的材料组成；
其中一种或多种添加剂以有效提高水不溶性治疗剂从涂层释放出来的速率的含量存在；
其中所述涂层在可植入医疗设备结构植入后5分钟或更短的时间段内有效地将治疗有效量的水不溶性治疗剂传送至病人组织。
2. 权利要求1的医疗设备，其中可植入医疗设备结构是可膨胀结构。
3. 权利要求2的医疗设备，其中可膨胀结构是气囊。
4. 权利要求3的医疗设备，其中气囊是血管成形术气囊。
5. 权利要求3或4的医疗设备，其中气囊具有折叠状态的气囊壁。
6. 权利要求2的医疗设备，其中可膨胀结构是支架。
7. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中水不溶性治疗剂是免疫抑制剂、抗增殖剂、微管稳定剂、再狭窄抑制剂或雷帕霉素的哺乳动物靶标的抑制剂。
8. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中水不溶性治疗剂是紫杉烷化合物。
9. 权利要求8的医疗设备，其中紫杉烷化合物是紫杉醇。
10. 权利要求1至7任一项的医疗设备，其中治疗剂是大环内酯免疫抑制剂。
11. 权利要求10的医疗设备，其中大环内酯抑制剂是西罗莫司、吡美莫司、他克莫司、依维莫司、佐他莫司、novolimus、myolimus、temsirolimus、deforolimus或biolimus。
12. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中涂层直接粘附于可植入医疗设备结构的表面上。
13. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中所述涂层由微粒固体组成。
14. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂构成超过约75％重量的所述涂层。
15. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中一种或多种添加剂包括肝素。
16. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中所述涂层在可植入医疗设备结构植入后3分钟或更短的时间段内有效地将治疗有效量的水不溶性治疗剂传送至病人组织。
17. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中在37℃下在静止条件下浸入七(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精的0.2％水溶液中时，一种或多种添加剂以有效提高水不溶性治疗剂从涂层释放的速率的含量存在。
18. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中水不溶性治疗剂是再狭窄抑制剂。
19. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中一种或多种添加剂包括肝素或其生理学上可接受的盐，具有约2000至约40000道尔顿范围的重均分子量。
20. 前述任一项权利要求的医疗设备，其中一种或多种添加剂包括肝素钠。
21. 权利要求1的医疗设备，其中具有表面的可植入医疗设备结构是安装在导管轴上的可充气气囊。
22. 权利要求21的医疗设备，其中涂层直接粘附于可充气气囊的气囊壁上。
23. 权利要求22的医疗设备，其中：
水不溶性治疗剂是再狭窄抑制剂。
24. 权利要求21至23任一项的医疗设备，其中：
水不溶性治疗剂是紫杉醇；
涂层包含约1微克/mm2至约10微克/mm2水平的紫杉醇；和
涂层包含低于紫杉醇水平的并且在约0.05至约2微克/mm2范围的肝素钠。
25. 权利要求1的医疗设备，其中水不溶性治疗剂是紫杉醇。
26. 权利要求25的医疗设备，其中可植入医疗设备结构是可膨胀结构。
27. 权利要求26的医疗设备，其中可膨胀结构是气囊。
28. 权利要求26的医疗设备，其中气囊是脉管血管成形术气囊。
29. 权利要求27或28的医疗设备，其中气囊具有折叠状态的气囊壁。
30. 权利要求26的医疗设备，其中可膨胀结构是支架。
31. 权利要求25至30任一项的医疗设备，其中至少一种添加剂包括肝素或其生理学上可接受的盐，具有约2000至约40000道尔顿的重均分子量。
32. 权利要求25至31任一项的医疗设备，其中涂层直接粘附于可植入医疗设备结构的表面上。
33. 权利要求25至32任一项的医疗设备，其中所述涂层由微粒固体组成。
34. 权利要求25至32任一项的医疗设备，其中紫杉醇和一种或多种添加剂构成超过约50％重量的所述涂层。
35. 权利要求25至32任一项的医疗设备，其中涂层包括紫杉醇和肝素钠，并且其中紫杉醇以相对于肝素钠的约12:1至约7:1范围的重量比包括在涂层中。
36. 权利要求35的医疗设备，其中紫杉醇以相对于所述肝素钠的约12:1至约9:1范围的重量比包括在涂层中。
37. 权利要求25至36任一项的医疗设备，其中涂层包括约0.1至约10微克/mm2水平的紫杉醇或大环内酯免疫抑制剂，并且其中涂层包括约0.05至2微克/mm2水平的一种或多种添加剂。
38. 用于制造根据权利要求1的医疗设备的方法，包括：
将包含液体、所述水不溶性治疗剂和所述一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其生理学上可接受的盐的添加剂的可流动介质施加于所述可植入医疗设备结构的表面或由所述可植入医疗设备结构携带的涂层的表面，所述水不溶性治疗剂在25℃的水中具有低于2毫克/毫升的溶解度；和
从介质除去液体，以形成所述涂层。
39. 权利要求38的方法，其中液体包括水。
40. 权利要求38或39的方法，其中液体包括有机溶剂。
41. 权利要求40的方法，其中有机溶剂是水混溶的。
42. 权利要求38至41任一项的方法，其中液体包括低于约20％ 体积的水。
43. 权利要求38至42任一项的方法，其中所述除去包括蒸发。
44. 权利要求38至43任一项的方法，其中可植入医疗设备结构是可膨胀结构。
45. 权利要求38至44任一项的方法，其中可植入医疗设备结构是气囊。
46. 权利要求45的方法，其中气囊是脉管血管成形术气囊。
47. 权利要求45或46的方法，其中气囊具有折叠状态的气囊壁。
48. 权利要求38至44任一项的方法，其中可膨胀医疗设备结构是支架。
49. 权利要求38至48任一项的方法，其中水不溶性治疗剂是紫杉烷。
50. 权利要求49的方法，其中紫杉烷是紫杉醇。
51. 权利要求38至48任一项的方法，其中水不溶性治疗剂是雷帕霉素的哺乳动物靶标的抑制剂。
52. 权利要求51的方法，其中抑制剂是大环内酯免疫抑制剂。
53. 权利要求38至52任一项的方法，其中至少一种添加剂包括肝素或生理学上可接受的肝素盐，具有约2000至约40000道尔顿范围 的重均分子量。
54. 权利要求38至53任一项的方法，其中所述涂层由微粒固体组成。
55. 权利要求38至54任一项的方法，其中所述涂层在可植入医疗设备结构植入后3分钟或更短的时间段内有效地将治疗有效量的水不溶性治疗剂传送至病人组织。
56. 权利要求38至55任一项的方法，其中水不溶性治疗剂是再狭窄抑制剂。
57. 权利要求38至56任一项的方法，其中一种或多种添加剂包括肝素钠。”
申请人库克医药技术有限责任公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年12月24日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书（共6页53项），所作修改为（1）将独立权利要求1中的水不溶性治疗剂和添加剂的比例从“约20:1至约2:1范围的重量比”修改为“约12:1至约7:1范围的重量比”，将二者占所述涂层的重量比从“超过约50％重量”修改为“超过约75％重量”，并将涂层的起效时间从“其中所述涂层在可植入医疗设备结构植入后5分钟或更短的时间段内有效地将治疗有效量的水不溶性治疗剂传送至病人组织”修改为“且其中所述涂层在可植入医疗设备结构植入后3分钟或更短的时间段内有效地将治疗有效量的水不溶性治疗剂传送至病人组织”；（2）删除原权利要求14、16、34、55；（3）将原权利要求35中已经限定进入独立权利要求1的技术特征即紫杉醇和肝素钠二者的比例相应删除；（4）相应修改了各权利要求的序号和引用关系。
复审请求人认为：（1）权利要求1和对比文件1在肝素作用、肝素与紫杉醇的重量比，以及涂层和释放时间段上存在显著差异，肝素在对比文件1和对比文件2中所起作用不同，二者结合不存在启示。且对比文件2支架至少两层，本申请则将治疗剂和添加剂组合在一起。因此，难以将对比文件2和对比文件1组合获得目前权利要求1。（2）本申请实施例3证实了具有紫杉醇：肝素钠重量比为约10：1的组A涂覆的气囊显示出与仅紫杉醇的气囊实质相同的持久性，而具有紫杉醇：肝素钠重量比为10：2的组B涂覆的气囊，显示出较低的持久性（紫杉醇的释放能力更快）。同时，实施例2公开了组A（紫杉醇：肝素钠的10：1重量比）平均释放出0.7％初始存在的紫杉醇剂量，而仅有紫杉醇的气囊释放了平均大约0．4％初始存在的紫杉醇剂量。提出复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 一种医疗设备，包括：
具有表面的可植入医疗设备结构；和
由表面携带并且包括以下物质的涂层：
(i)水不溶性治疗剂，所述水不溶性治疗剂在25℃的水中具有低于2毫克/毫升的溶解度；和
(ii)一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其生理学上可接受的盐的添加剂；
其中所述水不溶性治疗剂以相对于所述一种或多种添加剂的约12:1至约7:1范围的重量比包括在涂层中；
其中所述水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂构成超过约75％重量的所述涂层；
其中所述涂层全部由从医疗设备结构可释放的材料组成；
其中一种或多种添加剂以有效提高水不溶性治疗剂从涂层释放出来的速率的含量存在；且
其中所述涂层在可植入医疗设备结构植入后3分钟或更短的时间段内有效地将治疗有效量的水不溶性治疗剂传送至病人组织。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月02日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中指出：已知紫杉醇为水不溶性，而肝素为可溶，即具有血液相容性，对比文件2公开了利用肝素等添加剂的血液相容性调节紫杉醇释放的技术方案，虽存在“紫杉醇被缓慢释放”的表述，但可知肝素的作用仍在于促进水不溶性紫杉醇的释放，因此其技术方案的原理与本申请相同。另外对比文件2同时也公开了“紫杉醇层可被血液相容层全部吸收”，即紫杉醇与肝素以混合的状态存在，与申请人所述“治疗剂和添加剂组合在一起”的技术方案相同。因此在对比文件1公开的含有紫杉醇等治疗剂和肝素的药物洗脱支架的基础上，对比文件2教导了其中肝素可以促进紫杉醇的释放。在此教导下本领域技术人员也能够预期紫杉醇和肝素的含量对释放速率的影响，可以结合常规实验调节二者含量以获取所需的释放速率。由此坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月16日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）对比文件2公开了一种医疗器械，权利要求1和其区别在于进一步限定了组分（i）和组分（ii）的构成超过75%重量的所述涂层；并进一步限定了组分（ii）的选自肝素等的添加剂以有效提高水不溶性治疗剂从涂层释放出来的速率的含量存在，且在植入后3分钟或更短时间内有效地将治疗有效量的水不溶性治疗剂传送至病人组织；实际解决的技术问题是提供一种使活性成分迅速在体内释放的植入产品。本领域技术人员从对比文件2整体来看，能够显而易见地选择出适当比例，且对比文件1已经公开了肝素和紫杉醇等活性成分比例可超过涂层种类75%的具体实例据此也能显而易见地选择出组分（i）和（ii）的总重量份的特征。至于肝素等以所述含量存在，虽然对比文件2中的产品为缓慢释放产品，但是本领域技术人员阅读对比文件2之后，能够理解其实际上同样是利用肝素等添加剂的血液相容性等特性来调节紫杉醇等难溶于水的化合物的组分的释放，使其能够和血液具有更好的相容性，其中肝素等聚合物的作用同样在于促进水不溶性化合物如紫杉醇的释放，因此，对比文件2整体上已给出了用肝素来促进紫杉醇的释放而非作为抗凝剂活性成分的技术启示，同样是根据对比文件2的整体教导（例如其权利要求14-15、说明书第16页第4-5段）可以显而易见地得到的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。进而，权利要求2-53也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年10月31日提交了意见陈述书和修改的权利要求书（共6页50项），其中在独立权利要求1中进一步限定“其中通过从包括水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂的介质除去液体，所述涂层已经形成为包括水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂的混合物的颗粒固体”，删除原权利要求13、31、51，相应修改了各权利要求的序号和引用关系。
复审请求人认为：
（1）对比文件2的使用方式（固定化或锚固至表面）破坏了肝素的抗血栓形成特性，由此，本领域技术人员不会受到启发，将对比文件1的比率（肝素用于其抗血栓形成特性）结合至对比文件2。
（2）复审通知书中关于对比文件2“肝素等聚合物的作用同样在于促进不溶性化合物如紫杉醇的释放”的观点与“对比文件2通过含有肝素……实现了紫杉醇的缓慢释放”的观点是矛盾的。对比文件2实际上教导的是固定化的肝素衍生物可用于减少紫杉醇的释放。本领域的普通技术人员不会受到对比文件2的启发而试图获得与对比文件2所希望的效果直接相反的涂层。权利要求1中“其中所述涂层在可植入医疗设备结构植入后3分钟或更短的时间段内有效地将治疗有效量的水不溶性治疗剂传送至病人组织”的特征在对比文件2和对比文件1均未教导。相反对比文件2教导使用固定化多糖物质用于延长紫杉醇的释放时间。权利要求1中进一步限定的“其中通过从包括水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂的介质除去液体，所述涂层已经形成为包括水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂的混合物的颗粒固体”在对比文件2和对比文件1也均未教导。水不溶性治疗剂和所述添加剂的重量比在现有技术中并不存在技术启示，更不用说预期如实施例2和3所带来的预料不到的技术效果。
因此修改后的权利要求1相对于对比文件1-2具有创造性。同理，各从属权利要求相对于对比文件1-2也具有创造性。
答复复审通知书时修改的权利要求1如下：
“1. 一种医疗设备，包括：
具有表面的可植入医疗设备结构；和
由表面携带并且包括以下物质的涂层：
(i)水不溶性治疗剂，所述水不溶性治疗剂在25℃的水中具有低于2毫克/毫升的溶解度；和
(ii)一种或多种选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖和硫酸葡聚糖及其生理学上可接受的盐的添加剂；
其中所述水不溶性治疗剂以相对于所述一种或多种添加剂的约12:1至约7:1范围的重量比包括在涂层中；
其中所述水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂构成超过约75％重量的所述涂层；
其中所述涂层全部由从医疗设备结构可释放的材料组成；
其中一种或多种添加剂以有效提高水不溶性治疗剂从涂层释放出来的速率的含量存在；且
其中所述涂层在可植入医疗设备结构植入后3分钟或更短的时间段内有效地将治疗有效量的水不溶性治疗剂传送至病人组织，
其中通过从包括水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂的介质除去液体，所述涂层已经形成为包括水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂的混合物的颗粒固体。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时时提交了修改的权利要求书（共6页50项），经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，故本复审决定所针对的审查文本为：2014年12月12日提交的说明书第1-105段、说明书附图1-11、说明书摘要、摘要附图；2019年10月31日提交的权利要求第1-50项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，这种启示会使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明，则该发明不具备创造性。
在考察现有技术整体上是否给出了将区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示时，不应仅关注现有技术的文字表达的形式差异，而应关注技术特征的实质以及其在技术方案中所起作用，所能达到的效果是否相同或相近，从技术实质上进行对比考察。
权利要求1请求保护一种医疗设备，具体技术方案如前所述。
对比文件2公开了一种包含用于预防再狭窄的血液相容性涂层的医疗器械，其表面涂覆含有多糖的血液相容性涂层以及活性物质，所述活性物质为紫杉醇，所述紫杉醇位于血液相容性层之上、之中和/或之下；所述多糖选自肝素、硫酸乙酰肝素、葡聚糖等；所述医疗器械优选为支架；所述支架中，聚合物涂覆量量为0.01-3mg/层，优选0.20-1mg/层，更优选为0.2-0.5mg/层，活性物质药物活性浓度为0.001-10mg/cm2的支架表面和/层（参见权利要求1及其从属权利要求9、13-15）。
对比文件2中所述支架即属于权利要求1中所述具有表面的可植入医疗设备结构，其上涂覆的包含所述紫杉醇以及所述选自肝素等多糖的涂层即为权利要求1中所述包含组分（i）和（ii）的涂层，所述紫杉醇属于组分（i）所述的具体水不溶性治疗剂；所述肝素即为组分（ii）所述添加剂，所述紫杉醇和聚合物的比例范围和本申请权利要求1重叠，并且涂层位于医疗器械表面，涂层全部由医疗设备结构可释放的材料组成。本申请权利要求1和对比文件2的区别在于：（1）进一步限定了组分（i）和组分（ii）的构成超过75%重量的所述涂层；（2）进一步限定了组分（ii）的选自肝素等的添加剂以有效提高水不溶性治疗剂从涂层释放出来的速率的含量存在，且在植入后3分钟或更短时间内有效地将治疗有效量的水不溶性治疗剂传送至病人组织，其中通过从包括水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂的介质除去液体，所述涂层已经形成为包括水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂的混合物的颗粒固体。本申请说明书记载了7个具体实施例，综合本申请说明书中记载的实验及其结果，可以认为本申请说明书中证实了特定的紫杉醇/肝素钠涂层的气囊导管和仅涂覆紫杉醇相比能够更快进入释放状态。基于以上区别技术特征，本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供一种使活性成分在体内能够迅速进入释放状态的植入产品。
对于区别技术特征（1），首先，对比文件2前述部分虽然未明确公开肝素等聚合物和活性剂的含量占总涂层的比例，但其实施例部分公开了具体制备例，从制备例可以看出，产品中并不包含除聚合物和活性剂之外的其他组分；本领域技术人员从对比文件2整体来看，能够合理理解二者应占总涂层的绝大多数，由此能够显而易见地选择出适当比例。并且，对比文件1公开了一种用于人体内脉管释放治疗剂的药物洗脱支架，包括具有用于植入安装于人体脉管中的可膨胀基座的支架，以及涂于支架表面的治疗剂涂层组合物，所述治疗剂涂层组合物包含抗凝剂、血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，以及细胞增殖抑制剂，其中三种成分的比例为1:0.15:0.5至1:0.2:1，且支架边缘的药物浓度比支架中间段高3-30倍，以获得所需的涂层成分释放曲线（参见权利要求1）；进而，其中所述抗凝剂可选自肝素等，所述细胞增殖抑制剂可选自西罗莫司、……紫杉醇、雷帕霉素等（参见引用权利要求1的权利要求2-4）。经换算，对比文件1中已经公开了肝素和紫杉醇等活性成分比例可超过涂层种类75%的具体实例。由此，根据对比文件1中传统支架产品组成所给出的启示，本领域技术人员也能显而易见地选择出该技术特征。
对于区别技术特征（2），肝素等聚合物传统上用于支架中作为凝血剂，其存在一定的副作用，例如其连续应用增加了出血的风险（参见对比文件2说明书第1页），而对比文件2中如前所述已经公开了用同时包含治疗剂紫杉醇和所述肝素等聚合物的涂层作为血液相容层，从而使肝素以急剧的程度部分损失其抗凝血活性，而保持血液相容性（参见说明书第9-12页），进而实现可控制地且连续地释放活性物质紫杉醇（参见说明书第16页第2段、第16页第5段-第17页第15行）。据此可见对比文件2已经给出了利用肝素、葡聚糖等添加剂的血液相容性，而非作为传统的抗凝剂（即利用肝素作为调节释放的辅料而非传统的作为抗凝活性成分），从而调节紫杉醇从药剂涂层中释放速率的技术启示。本领域技术人员公知，紫杉醇等支架中抗增殖成分为水不溶性或难溶性活性成分，本身存在溶出度低、释放吸收缓慢的特性，而肝素为葡萄糖胺、L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸等单元组成的大分子黏多糖硫酸酯，其上携带大量羟基、胺基等亲水基团，当使用肝素作为辅料包覆活性成分或和活性成分一起涂覆时，其可望改变活性成分的溶出特性。因此，虽然对比文件2中的产品形式为缓慢释放产品（事实上本申请的产品和对比文件2产品形式相同，对释放特征需求也是相同的，需要植入后迅速起效并保持长期释放特性），但是本领域技术人员阅读对比文件2之后，能够理解其实际上同样是利用肝素等添加剂的血液相容性等特性来调节紫杉醇等难溶于水的化合物的组分的释放，使其能够和血液具有更好的相容性，其中肝素等聚合物的作用同样在于调控水不溶性化合物如紫杉醇的释放，因此，对比文件2整体上已给出了用肝素来调控紫杉醇的释放而非作为抗凝剂活性成分的技术启示。在对比文件2整体给出的肝素用于促进紫杉醇的释放的教导下，本领域技术人员能够预期具体的释放速率，取决于二者的比例、分布等影响因素，植入后3分钟或更短时间内有效地将治疗有效量的水不溶性治疗剂传送至病人组织，这同样是根据对比文件2的整体教导（例如其权利要求14-15、说明书第16页第4-5段）和此类医疗产品本身的特性可以显而易见地得到的。至于涂层的具体制备中，通过从包括水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂的介质除去液体，所述涂层已经形成为包括水不溶性治疗剂和一种或多种添加剂的混合物的颗粒固体，则属于本领域技术人员的常规选择。
对于复审请求人答复复审通知书时所列举的观点，合议组认为：
（1）首先，关于对比文件2和对比文件1的结合而言，确实，对比文件2和对比文件1中，肝素钠的使用方式、作用不同，但是，一则肝素/活性剂的总量和总涂层的比例是本领域技术人员可以通过常规实验显而易见选择得出的，二则单纯从对比文件2实施例来看，也公开了超过75%的具体用量，三则对比文件1公开的用量范围，是本领域技术人员制备此类支架、气囊导管时的常规用量范围，基于以上原因，合议组引用对比文件1，来说明肝素/活性剂的总量和总涂层的比例是可以显而易见选择得出的并无不妥。
（2）其次，判断对比文件2是否给出了相反教导，不应仅关注对比文件2中的文字表达的形式差异，而应关注技术特征的实质以及其在技术方案中所起作用，所能达到的效果是否相同或相近，基于本发明意欲达到的技术效果和整体构思，以及对比文件2的整体构思和具体效果，从技术实质上进行对比考察和综合评判。
本申请权利要求1中限定了所述水不溶性治疗剂和添加剂的重量比，并限定了所述添加剂的量是为了有效提高水不溶性治疗剂从涂层释放出来的速率的含量而存在；且进一步还限定了所述涂层在可植入医疗设备结构植入后3分钟或更短的时间段内有效地将治疗有效量的水不溶性治疗剂传送至病人组织。但是，考察本申请说明书，例如实施例结果显示本申请的涂层5分钟浸渍后释放了约0.7%初始状态的紫杉醇，这种释放速度并不属于速释，因此本申请的支架产品虽然在权利要求1中限定了释放速度，且在意见陈述书中被认为属于快速释放产品，但从说明书整体来看，能够确定其并非快速释放产品，而和传统的可植入产品相似，在植入后迅速起效，而后保持长效释放的产品，即其本质上仍然是一种缓控释产品，这是由支架类产品本身固有属性所决定的。
而通过阅读对比文件2全文，本领域技术人员能够理解，该文献中发现了肝素类聚合物作为凝血剂应用于涂层中时的弊端，从而开发了新的紫杉醇/肝素涂层，使紫杉醇层活性物质通过共价或粘附结合在肝素涂层之下或之间的部位，从而使紫杉醇通过该层被缓慢释放，在支架产品中肝素等聚合物发挥的并非传统抗凝血功能，而是作为调节活性剂紫杉醇等有目的的连续释放，防止血管增生，改善血液相容性。对于包含紫杉醇等作为活性成分的血管支架等产品而言，在不添加促进溶解、释放添加剂的前提下，由于活性成分本身为难溶性化合物，在水相的血液中本身是难以释放进而被吸收的，而正是由于所述肝素涂层的存在，导致紫杉醇结合于其上（可参见权利要求8、23、33，说明书第6页第4段、第13页第5段），实现了对紫杉醇活性成分的控制释放。因此，本领域技术人员能够理解，虽然对比文件2确实提及了通过所述肝素钠调节紫杉醇的缓慢释放，但其实质在于强调肝素钠的控释效果而非肝素的存在降低紫杉醇的释放。尤其是，根据对比文件2的实施例4和图5，支架上紫杉醇的洗脱从0 h即开始，当实验进行四周时，相对于无涂层的对照组有涂层的实验组已产生了明显的预防再狭窄的效果。由此可知对比文件2中的紫杉醇自涂层表面的释放可在短时间内开始，并持续进行（根据说明书记载，持续时间大约在1-12个月，优选为植入后1-3个月）；同时根据该类产品的一般特性，通常需要植入后即发挥作用，在植入后尽快起效并保持属于可合理预期的效果。因此，从对比文件2整体判断，其和本申请的产品并无不同，为进入人体后即尽快释放，但其整体释放能够维持在一个较长周期内的支架类产品，因此，其释放效果和本申请并非相反的趋势。因此，整体来看，对比文件2的产品的释放速度，以及该产品中肝素的作用（调控释放速度）和本申请相近的，二者整体构思和技术效果是接近的。
再者，对于本申请和对比文件2的区别技术特征，本申请说明书中并未证实能够实现何种技术效果（本申请说明书中对比的是紫杉醇和肝素层的组合相比单独使用肝素层的效果差异，用肝素来调控紫杉醇支架的释放速率已经被对比文件2公开，不构成区别技术特征）。而通常来说具体控释的速度应由紫杉醇层和肝素层本身的结构及其比例所决定，而无论是紫杉醇层和肝素层的物理结构，还是二者的比例，都已经被对比文件2所公开，在对比文件2已经公开了相同的肝素钠/紫杉醇的确切用量乃至比例的情况下，得到本申请的产品是显而易见的，说明书中所验证的技术效果不能证实上述区别技术特征的选择能够取得预料不到的技术效果。
综上，在对比文件2的基础上结合对比文件1得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-6进一步限定了可植入医疗设备结构，所述结构均为本领域的常规形式，且对比文件1公开了其所述设备为可膨胀结构，可膨胀结构为气囊或支架，其中气囊可用于血管成形术（参见说明书第[0050]段第[0066]段第1-5行、第[0072]段），将可充气膨胀气囊的外壁设置为折叠状态是本领域的常规手段。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，进一步结合本领域的公知常识或进一步结合对比文件1给出的教导，从属权利要求2-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7-11、15进一步限定了水不溶性治疗剂的种类。所述治疗剂为支架产品中常见的治疗剂，例如对比文件2公开的紫杉醇即属于权利要求7-9所进一步限定的具体治疗剂，另外对比文件1也公开了包括紫杉醇在内的各种治疗剂，例如雷帕霉素、佐他莫司、他克莫司、依维莫司、biolimus、吡美莫司、紫杉醇等或其组合（参见权利要求4），因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求7-11、15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12对涂层进一步限定。对比文件2已公开其涂层可直接涂覆于器械表面（参见权利要求1）。对于水不溶性的治疗剂，使用微粒状固体是本领域的常规选择，而治疗剂和添加剂在涂层中的含量也可由常规的实验手段确定。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求12也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求13-14,16-17进一步限定了添加剂或其含量。对比文件2公开了添加剂可以为肝素或硫酸乙酰肝素，分子量为2 kD-15 kD（参见权利要求9，说明书第5页第5段），用于调节治疗剂的释放，并公开了所述支架中，聚合物和活性剂各自的含量范围。本领域技术人员在此启示下，可以根据支架产品的实际需求，通过常规实验选择适宜的含量比来得到适宜释放速率，并通过常规实验手段确定实验的方法和条件以及治疗剂释放的实际时间。肝素钠是与肝素性质类似的常规替换。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求13-14,16-17也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求18进一步限定了所述结构是安装在导管轴上的可充气气囊，该附加技术特征已经被对比文件1公开（参见附图6A，说明书第[0061]段）；如前所述，从属权利要求19所限定的涂层直接粘附在设备表面的特征也已经被对比文件2所公开，因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求18-19也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
从属权利要求20-32进一步限定了治疗剂、涂层中紫杉醇和肝素含量、医疗设备产品形式、肝素和涂层组成，以及活性剂和紫杉醇添加剂用量等技术特征，基于评述权利要求1-19类似的理由，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求20-32也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求33要求保护制备权利要求1所述医疗设备的制造方法。对比文件2除公开所述医疗设备外，还具体公开了一种涂覆方法：将紫杉醇的氯仿溶液喷涂至支架，并干燥处理（参见实施例5），即给出了将所需成分以溶液形式喷涂至设备表面并干燥的技术启示，结合权利要求1的评述理由，权利要求33也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求34-38进一步限定了液体的组成和蒸发工艺。水和有机溶剂的混合溶剂是本领域的常规使用的溶剂，且本领域技术人员可通过常规实验手段对其中水的含量进行调整并确定蒸发是常规的干燥方法。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求34-38也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
从属权利要求39-50进一步限定了治疗剂、涂层中紫杉醇和肝素含量、医疗设备产品形式、肝素和涂层组成，以及活性剂和紫杉醇添加剂用量等技术特征，基于评述权利要求1-19类似的理由，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求39-50也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
基于以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年09月18日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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