发明创造名称：新利司他晶体
外观设计名称：
决定号：201718
决定日：2020-01-20
委内编号：1F265236
优先权日：
申请（专利）号：201510117232.X
申请日：2015-03-18
复审请求人：北京福元医药股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：胡杨
合议组组长：侯曜
参审员：刘静
国际分类号：C07D265/26
外观设计分类号：
法律依据：关于专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510117232.X，名称为“新利司他晶体”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为北京福元医药股份有限公司（由北京万生药业有限责任公司变更而来）。本申请的申请日为2015年03月18日，公开日为2016年10月19日。
经实质审查，国家知识产权局原审查员于2018年07月31日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-14不符合专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请日2015年03月18日提交的权利要求第1-14项，说明书第1-6页，说明书附图第1-2页和说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种新利司他晶体Ⅰ，其特征在于，所述晶体Ⅰ具有如下所示的X-射线粉末衍射数据：
。
2. 一种制备权利要求1所述新利司他晶体Ⅰ的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将新利司他溶于正溶剂，得新利司他溶液；
（2）向新利司他溶液中加入反溶剂；
（3）静置，析晶；
（4）得新利司他晶体Ⅰ。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的正溶剂为三乙胺与溶剂a的混合，其中溶剂a为二氯甲烷、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、石油醚。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述正溶剂中含三乙胺5%-20%。
5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述正溶剂中含三乙胺5%-15%。
6. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反溶剂选自甲醇、乙腈、水、甲酰胺。
7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述正溶剂与反溶剂的体积比为1:1-3。
8. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中新利司他溶于正溶剂的温度为30℃-50℃。
9. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中的析晶温度为（-10℃）-40℃。
10. 一种药物组合物，包含权利要求1所述新利司他晶体Ⅰ及药学上可接受的辅料。
11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括：
新利司他晶体Ⅰ 120份
稀释剂 300-400份
粘合剂 8-15份
崩解剂 30-50份
润滑剂 1-4份。
13. 根据权利要求11或12所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、磷酸氢钙、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸钙、碳酸钙；粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉。
14. 一种含有权利要求1-9所述新利司他晶体Ⅰ的药物组合物，其在制备预防或治疗肥胖症疾病的药物中的应用。”
驳回决定认为，对比文件1（CN102482235A，公开日为2012年05月30日）公开了一种稳定性优良的新利司他晶体A型结晶，从本申请记载的溶解度测试无法确认本申请的晶体相对于市售原料药能够实质性提高生物利用度或解决其他产业应用上的技术问题，在对比文件1给出了可以获得稳定的新利司他晶体的教导下，本申请权利要求1相对于对比文件1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。另外，对比文件1还公开所述晶体的制备方法，相应地，权利要求2-9相对于对比文件1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对比文件1公开了新利司他晶体可以作为药物组合物，权利要求10-14相对于对比文件1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人北京福元医药股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年11月06日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了两份证明文件，复审请求人认为：对比文件1与本专利的晶型不同，根据对比文件1无法得到本申请保护的不易转晶且溶解度好的新利司他晶体。本专利说明书已经记载了本申请的新利司他晶体不易转晶，具有较好的晶型稳定性，以及相对于市售原料药具有较好的溶解性，溶解度高、不易转晶有助于改善新利司他药物制剂的生物利用度，具有显著的进步。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月19日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月02日向复审请求人发出复审通知书，指出：本申请和对比文件1均获得了一种稳定性较高的新利司他结晶，就稳定性方面无法确定本申请相对于对比文件1公开的A型结晶更好；由于对比文件1没有公开溶解性数据，本领域技术人员无法将本申请获得的结晶与对比文件1的A型结晶进行溶解性比较，因而也不能确定本申请的晶体相对于对比文件1的A型结晶溶解性较优。权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是获得了一种新的新利司他结晶。在对比文件1的基础上根据本领域的常规技术手段可以获得不同的新利司他晶体。权利要求1相对于对比文件1没有产生预料不到的技术效果，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。相应地，权利要求2-14相对于对比文件1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对于复审请求人的主张，合议组认为，本领域技术人员无法根据本申请记载的溶解性和稳定性确定其相对于对比文件1孰优孰劣，进一步地，本领域已知不同的晶型理化性质不同，不同的晶体有高有低，例如溶解度和稳定性等，即使复审请求人认为对比文件1与市售原料药晶体的溶解性类似，本申请晶型的效果也没有达到预料不到的程度。
复审请求人于2019年09月10日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书，并再次提交提出复审请求时提交过的证明文件。相对于驳回文本，复审请求人将原权利要求2、3和6限定到权利要求1中，并顺序修改了权利要求的编号和引用关系。复审请求人修改的权利要求书如下：
“1. 一种新利司他晶体Ⅰ，其特征在于，所述晶体Ⅰ具有如下所示的X-射线粉末衍射数据：
其中，新利司他晶体Ⅰ的制备方法包括如下步骤：
（1）将新利司他溶于正溶剂，得新利司他溶液；
（2）向新利司他溶液中加入反溶剂；
（3）静置，析晶；
（4）得新利司他晶体Ⅰ；
所述的正溶剂为三乙胺与溶剂a的混合，其中溶剂a为二氯甲烷、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、石油醚；反溶剂选自甲醇、乙腈、水、甲酰胺。
2. 根据权利要求1所述的新利司他晶体Ⅰ，其特征在于，所述正溶剂中含三乙胺5%-20%。
3.根据权利要求1所述的新利司他晶体Ⅰ，其特征在于，所述正溶剂中含三乙胺5%-15%。
4.根据权利要求1所述的新利司他晶体Ⅰ，其特征在于，所述正溶剂与反溶剂的体积比为1:1-3。
5.根据权利要求1所述的新利司他晶体Ⅰ，其特征在于，所述步骤（1）中新利司他溶于正溶剂的温度为30℃-50℃。
6.根据权利要求1所述的新利司他晶体Ⅰ，其特征在于，所述步骤（3）中的析晶温度为（-10℃）-40℃。
7.一种药物组合物，包含权利要求1所述新利司他晶体Ⅰ及药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括：
新利司他晶体Ⅰ 120份
稀释剂 300-400份
粘合剂 8-15份
崩解剂 30-50份
润滑剂 1-4份。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、磷酸氢钙、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸钙、碳酸钙；粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉。
11.一种含有权利要求1-6所述新利司他晶体Ⅰ的药物组合物，其在制备预防或治疗肥胖症疾病的药物中的应用。”
复审请求人认为：（1）对比文件1公开的晶体和本申请不同，两者解决的技术问题不同，对比文件1公开的是稳定性高的新利司他晶体A，而本申请所提供的新利司他晶体II具有不易转晶、溶解度好的特性。权利要求1的晶体相对于对比文件1具有显著的进步，权利要求1保护的新利司他晶体Ⅱ相对于市售原料药具有较好的溶解度，同时提交证明文件中的表3（药物溶解度与测定，高建德等，《物理药剂学及应用》，参见第4页第16-18行）证明本申请采用归一化法测定化合物的溶解度。（2）对比文件1公开的制备方法与本发明权利要求1保护的方法完全不同，而制备方法原理不同，在选择结晶溶剂过程中的标准也不相同，本领域技术人员根据对比文件1公开的众多溶剂种类中选择合适溶剂制备出了与晶体A和晶体B完全不同的晶体，并且实现具有不易转晶、溶解度好的技术效果的技术启示。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年09月10日提交了权利要求书全文修改替换页（共11项），相对于驳回文本，其将原权利要求2、3和6限定到权利要求1中，并顺序修改了权利要求的编号和引用关系。经审查，上述文本符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定针对的文本是，复审请求人于2019年09月10日提交的权利要求第1-11项，2015年03月18日提交的说明书第1-5页，说明书附图第1-2页和说明书摘要。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护“一种新利司他晶体Ⅱ”（详见案由部分）。
对比文件1公开了一种稳定性优良的新利司他的A型结晶的制备方法，将粗制的2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-本并噁嗪-4-酮（10g）悬浮于正庚烷（90mL）中，然后升温至50-55℃使其溶解，确认溶解后，添加活性炭（0.5g），于50-55℃搅拌30分钟，搅拌后，趁热将炭过滤，用正庚烷（10mL）洗涤，将滤液及洗涤液冷却至室温，在室温下滴入乙醇（40mL），滴完后，冷却至0-10℃，在相同温度下搅拌1小时，搅拌后，滤集结晶，用乙醇（20mL）洗涤后，获得湿结晶，于40-50℃减压干燥，获得A型结晶（收率约93%）（参见对比文件1说明书第[0108]段），粉末X射线衍射数据为，本发明成功地制成稳定性高的结晶，本发明的结晶稳定性优良，因此操作容易，可再现性良好地制造固体的药品组合物（参见对比文件1说明书第[0106]-[0112]段参考例1、表2）。
要评价权利要求1的创造性，首先应当明确权利要求1的保护范围。尽管，复审请求人将制备方法的特征限定入权利要求1中，但权利要求1的主题仍然是保护新利司他晶体II，其X-射线粉末衍射数据相对于驳回文本没有改变，因此制备方法特征的限定没有改变新利司他晶体II的结构和组成，权利要求1实质保护的仍然是如权利要求1的2θ所述特征峰描述的新利司他晶体II。因此，权利要求1与对比文件1的区别在于，两者的晶型不同。
根据本申请说明书的记载，本发明通过大量实验，提供一种具有较好溶解度和稳定性的新利司他晶体。在对新利司他晶体进行研究中发现，在磷酸盐缓冲介质中，新利司他晶体Ⅱ相对于市售原料药具有较好的溶解度，并且对新利司他晶体Ⅱ进行稳定性研究，发现晶体Ⅱ具有较好的稳定性，在储存过程中受外界条件影响较小，不易发生转晶，能够很好的保持其结晶形态（参见说明书第[0008]段）。说明书实施例1-8记载了新利司他晶体的制备方法，其获得晶体的XRD图谱如图1所示，图2公开实施例1新利司他晶体在高温（60℃）、高湿（RH92.5%）条件下放置10天后测得的X-射线粉末衍射图谱，说明新利司他晶体Ⅱ在高温、高湿情况下未发生转晶的情况，具有较好的稳定性。此外，说明书还记载了溶解性试验（甘露醇作溶剂，磷酸盐缓冲液pH6.8），将市售新利司他晶体样品与实施例1-8获得的结晶进行溶解度比较如下表所示：
对比文件1也公开了一种稳定性高的新利司他结晶（参见对比文件1说明书第[0005]段），但是对比文件1没有关注其获得的A型结晶的溶解性。对比本申请与对比文件1的技术效果可知，本申请和对比文件1均获得了一种稳定性较高的新利司他结晶，就稳定性方面无法确定本申请相对于对比文件1公开的A型结晶更好；由于对比文件1没有公开溶解性数据，本领域技术人员也无法确定本申请所述市售原料药晶体与对比文件1的A型结晶是否相同，本领域技术人员无法将本申请获得的结晶与对比文件1的A型结晶进行溶解性比较，因而也不能确定本申请的晶体相对于对比文件1的A型结晶溶解性较优。综上，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是获得了一种新的新利司他结晶。
本领域已知，有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在多晶型现象，不同的药物晶型可以具有相同或不同的理化性质，例如：流动性、稳定性、溶解性等，通常不同的重结晶条件和不同的环境温度可得到不同的晶型，本领域通常对不利的转型采取措施对晶型进行积极控制。即本领域已知不同的晶型具有不同的理化性质，为了寻找理化性质更好的晶型，本领域技术人员有动机尝试不同的晶型，其属于本领域技术人员的常规技术手段。此外，筛选晶型的方法是现有技术已知的，不同重结晶条件和不同环境温度、不同的溶剂可得到不同的晶型，对比文件1还公开了常用的溶剂，作为使用的溶剂，可例举例如芳香族烃类(例如，苯、甲苯、二甲 苯等)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、三氯甲烷等)、饱和烃类(例如，己烷、庚烷、环己烷等)、醚类(例如，二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等)、腈类(例如，乙腈等)、酮类(例如，丙酮等)、亚砜类(例如，二甲亚砜等)、酰胺类(N，N-二甲基甲酰胺等)、酯类(例如，乙酸乙酯等)、醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、水等（参见对比文件1第[0024]段）。反溶剂结晶是本领域常用的结晶方法，将药剂溶于某种可溶性溶剂（即本申请的正溶剂），在高速搅拌下加入另一种不溶性溶剂（即本申请的反溶剂），并随之冷却，可析出药剂的细结晶（参见溶剂-废溶剂重结晶细化技术，《含能材料超临界细化及改性技术》，闻利群主编，北京：兵器工业出版社 , 2010年5月出版，第44页）。在对比文件1和上述公知常识的教导下，本领域技术人员通过常规技术手段即可获得所述结晶溶剂和晶体的制备方法。权利要求1请求保护的技术方案相对于对比文件1没有产生预料不到的技术效果，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-4引用了权利要求1，进一步限定了正溶剂的种类，以及正反溶剂两者的比例。如上所述，在对比文件1和公知常识的教导下，本领域技术人员通过常规技术手段即可获得所述溶剂及其配比。在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5-6引用了权利要求1，进一步限定步骤(1)的溶解温度和步骤(3)的析晶温度。上述溶剂温度和析晶温度已经被对比文件1公开，在对比文件1的基础上本领域技术人员通过常规技术手段即可获得所述温度。在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求5-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7-10请求保护含权利要求1所述晶体的药物组合物，权利要求11请求保护含权利要求1-6所述晶体的药物在制备治疗肥胖症药物中的用途。对比文件1公开涉及作为肥胖症的预防及或治疗剂的结晶。还公开了作为可用于制造本发明的药品组合物的药理学上允许的载体，可例举作为制剂原材料惯用的各种有机或者无机载体物质，例如可例举固体制剂中的赋形剂（即稀释剂）、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性高分子；液体制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、无痛剂等，此外，根据需要还可使用通常的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、酸味剂、发泡剂、香料等添加物，作为“赋形剂”，可列举例如乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素，作为“润滑剂”，可列举例如硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等，作为“粘合剂”，可列举例如羧丙基纤维素、羧丙基甲基纤维素、结晶纤维素、α淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉末、明胶、支链淀粉、低取代率羟丙基纤维素等，作为“崩解剂”，可例举交聚维酮等（参见对比文件1说明书第[0001]段、[0040]-[0044]段）。对比文件1对于将新利司他晶体制成药物组合物治疗肥胖给出了教导。因此，在晶体不具备创造性的条件下，其药物组合物和制药用途相对于对比文件1仍然不具备创造性。因此，在晶体不具备创造性的条件下，其药物组合物和制药用途相对于对比文件1仍然不具备创造性。因此，权利要求7-11不具备专利法第22条第3款的规定。
综合复审请求人的意见（详见案由部分），合议组认为，（1）对比文件1公开了其获得的是一种稳定的新利司他晶体，复审请求人所述本申请的晶体不易转晶的性质属于晶体稳定性，就稳定性而言，没有证据证明本申请相对于对比文件1稳定性更高。复审请求人提交的证明文件中的表3仅仅为其利用HPLC计算溶解度的方法证明，其没有提供证据证明本申请相对于对比文件1的晶体A溶解性更好，不能证明本申请相对于对比文件1稳定性更高。退一步讲，本领域已知不同的晶型理化性质不同，不同的晶体有高有低，例如溶解度和稳定性等，即使复审请求人认为本申请相对于对比文件1稳定性和溶解性更好，本申请晶型的效果也没有达到预料不到的程度。（2）晶体的制备方法不能通常不能改变晶体的结构和组成，本申请的制备方法制备出的产品的X-粉末衍射图谱确定了其制备的晶体结构，晶体的性质例如稳定性和溶解性均由其结构和组成决定，而非制备方法，因此所述制备方法不能给晶体带来预料不到的技术效果。此外，在对比文件1公开新利司他晶体的制备方法的基础上，本领域技术人员通过常规技术手段即可得到不同结构和性质的晶体。对于复审请求人的主张，合议组不予支持。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月31日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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