发明创造名称：一种新晶型药物
外观设计名称：
决定号：201709
决定日：2020-01-20
委内编号：1F271011
优先权日：
申请（专利）号：201610711754.7
申请日：2016-08-23
复审请求人：国家卫生计生委科学技术研究所
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：胡杨
合议组组长：何炜
参审员：王轶
国际分类号：C07J1/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：权利要求请求保护一种已知化合物的新晶体，如果现有技术已经公开该化合物的一种晶体形式，则应当进一步考察该新晶体相对于现有技术公开的晶体是否产生了预料不到的技术效果，如果没有产生预料不到的技术效果则该新晶体不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610711754.7，名称为“一种新晶型药物”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为国家卫生计生委科学技术研究所。本申请的申请日为2016年08月23日，公开日为2017年02月01日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年08月06日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请人于2016年08月23日提交的权利要求第1-9项，说明书第1-7页，说明书附图第1-3页，说明书摘要和摘要附图（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种米非司酮的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为8.311°±0.2°、11.110°±0.2°、12.151°±0.2°、13.302°±0.2°、14.195°±0.2°、15.150°±0.2°、16.811°±0.2°、17.019°±0.2°、17.603°±0.2°、19.271°±0.2°、19.738°±0.2°、20.426°±0.2°、21.623°±0.2°、22.595°±0.2°、23.452°±0.2°的位置处有特征峰。
2. 根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A基本上包括下面所示的特征性X-射线粉末衍射峰：
衍射角2θ分别为：7.449°±0.2°、8.311°±0.2°、9.810°±0.2°、11.110°±0.2°、12.151°±0.2°、13.302°±0.2°、14.195°±0.2°、14.579°±0.2°、15.150°±0.2°、16.125°±0.2°、16.811°±0.2°、17.019°±0.2°、17.603°±0.2°、19.271°±0.2°、19.738°±0.2°、20.426°±0.2°、21.180°±0.2°、21.623°±0.2°、22.595°±0.2°、22.945°±0.2°、23.452°±0.2°、24.568°±0.2°、26.291°±0.2°、27.266°±0.2°、28.254°±0.2°、29.824°±0.2°、31.627°±0.2°、34.019°±0.2°、37.883°±0.2°；对应的晶面矩d分别为：
3. 根据权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有与图1基本上相同的X-射线粉末衍射图。
4. 根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的红外光谱在以下值左右有吸收带：3375cm-1±2cm-1、2954cm-1、2929cm-1±2cm-1、2869cm-1±2cm-1、2853cm-1±2cm-1、1749cm-1±2cm-1、1643cm-1±2cm-1、1612cm-1±2cm-1、1582cm-1±2cm-1、1559cm-1±2cm-1、1517cm-1±2cm-1、1460cm-1±2cm-1、 1439cm-1±2cm-1、1383cm-1±2cm-1、1353cm-1±2cm-1、1310cm-1±2cm-1、1286cm-1±2cm-1、1223cm-1±2cm-1、1206cm-1±2cm-1、1153cm-1±2cm-1、1106cm-1±2cm-1、1082cm-1±2cm-1、1060cm-1±2cm-1、1038cm-1±2cm-1、965cm-1±2cm-1、947cm-1±2cm-1、866cm-1±2cm-1、818cm-1±2cm-1、792cm-1±2cm-1、772cm-1±2cm-1、754cm-1±2cm-1、725cm-1±2cm-1、667cm-1±2cm-1、614cm-1±2cm-1、536cm-1±2cm-1、514cm-1±2cm-1、489cm-1±2cm-1、469cm-1±2cm-1、437cm-1±2cm-1。
5. 根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的DSC分析中，在89.6℃、183.6℃、195.0℃有吸热峰。
6. 一种权利要求1-5中任一项所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将质量体积比为1:1的米非司酮和乙腈混合，超声至样品完全溶解，室温冷却，析出单晶。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将200mg米非司酮加入2mL乙腈中，超声1小时至样品完全溶解，室温冷却，析出单晶。
8. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述的晶型A。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。”
驳回决定认为，对比文件1：CN86102502A（公开日为：1988年04月20日），对比文件2：CN102872026A（公开日为：2013年01月16日），对比文件3：RU2165938C1（公开日为：2001年04月27日），对比文件4：“11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-17α-(1-丙炔)-△-4, 9-雌甾二烯-17β-羟-3-酮(RU-486)的合成”，陈连植等，《南京药学院学报》，第17卷，第4期，282-285页，公开日为：1986年12月31日，对比文件5：“11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-17α-(1-丙炔)-△-4, 9-雌甾二烯-17β-羟基-3-酮(RU-486)的合成”，陈海林等，《医药工业》，第17卷，第9期，11-12页，公开日为：1986年12月31日，分别公开了一种米非司酮晶体，权利要求1与上述任意一篇对比文件的区别在于晶型不同，但说明书没有证明本申请相对于对比文件1-5任一篇具有预料不到的技术效果，因此权利要求1相对于对比文件1-5任意一篇不具备专利法第22条第3款规定的创造性，相应的权利要求2-5和8-9相对于对比文件1-5任意一篇不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求6-7的制备方法相对于对比文件1或对比文件2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人国家卫生计生委科学技术研究所（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年01月11日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改权利要求书。复审请求人认为：（1）对比文件1-5没有给出制备米非司酮晶型A的技术启示，不同晶型的产品具有不可预期性，本领域技术人员无法预测可以得到何种结构的新晶型。（2）本申请取得了预料不到的技术效果。复审请求人提交了三组对比试验，分别是米非司酮晶型A与对比文件1-5的晶体在0.2%SDS溶液和0.5%SDS溶液中溶出效果的比较、米非司酮晶型A与原料药在0.2%SDS溶液和0.5%SDS溶液中的溶出效果比较，米非司酮晶型A与原料药向雌性大鼠给药的口服生物利用度比较，相比原料药高，具有较高的生物利用度和口服生物利用度，上述试验欲证明本申请的米非司酮晶型A相对于对比文件1-5的晶体和原料药溶解度高且相对于原料药具有较高的生物利用度。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月24日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月06日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1的技术方案与对比文件1相比，区别在于：两者晶型不同。权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种米非司酮的新晶型。本领域技术人员通过常规技术手段即可获得不同的晶体。权利要求1相对于对比文件1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。相应地，权利要求2-9相对于对比文件1也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对于复审请求人的意见，合议组认为，（1）对比文件1没有公开稳定性试验结果，因此不能确定本申请晶型的稳定性显著优于对比文件1的米非司酮晶体。退一步讲，即使复审请求人证明本申请相对于对比文件1为更稳定的晶体，但通常本领域已知，在晶型药物领域不同的晶型稳定性不同，因此一定程度的稳定性差异也没有超出本领域技术人员可以预期的范畴。（2）复审请求人提交的溶出度和口服生物利用度的对比试验中记载了本申请以及对比文件1和/或原料药的试验结果。但上述试验及其结果从未在原申请文件中记载过，上述试验结果不能作为与现有技术比较的基础；从复审请求人提交的溶出度试验中不能确定是否是对本申请和对比文件进行的平行测试，不能作为对比试验的结果使用；其提交的口服利用度试验没有与对比文件1的晶型进行比较，不能作为本申请的米非司酮A晶型与对比文件1的比较结果。对于复审请求人的主张，不予支持。
复审请求人于2019年09月18日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：（1）本申请的新晶型是非显而易见的，高温、高湿、光照条件下稳定，具有有益效果。即使制备方法常规，但制备出何种晶型以及晶型具有何种性质是难以预期的。（2）对于申请日之后补充的实验数据仅仅是对晶型A的效果进行的补充说明，晶型A的优势效果是由其自身结构特点决定的，不因其是否记载在说明书中而改变。本申请的晶型稳定，溶解度以及生物利用度高，本领域技术人员无法预期。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在复审阶段，复审请求人没有修改申请文件，本决定针对的文本同驳回文本。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
权利要求请求保护一种已知化合物的新晶体，如果现有技术已经公开该化合物的一种晶体形式，则应当进一步考察该新晶体相对于现有技术公开的晶体是否产生了预料不到的技术效果，如果没有产生预料不到的技术效果则该新晶体不具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护“一种米非司酮的晶型A”（详见案由部分）。
根据本申请说明书的记载，由于米非司酮是一种疏水性的难溶性物质，口服后在胃肠道的吸收性较差，生物利用度低，仅为30-40％。本发明致力于研究米非司酮的新晶型，希望改善米非司酮生物利用度低的缺陷。本发明的目的之一在于提供一种米非司酮的新晶型，本发明的晶型A稳定性高，通过本发明的晶型A制成的药物组合物稳定性高，保存期长，并且适合在极端天气下进行运输和储藏（参见说明书[0003]-[0004]和[0033]段）。说明书实施例1公开米非司酮晶型A的制备，实施例2公开米非司酮晶型A的表征包括（X-射线衍射图谱和参数、红外吸收光谱测定、TG分析和DSC分析）、实施例3公开米非司酮晶型A的稳定性检测，考察样品在高温、高湿、光照、压力条件下的稳定性和转变规律，将样品分别在高温(60±2℃)、高湿(90％±5％)、光照(4500±500lx)条件下放置10天，于第0天、5天、10天分别取样进行粉末X射线衍射分析；经压力2T、4T、6T和8T条件下压片取样进行粉末X射线衍射分析。结果显示，粉末X-射线衍射检测显示放置10天后所检测晶型A样品的晶型无变化（参见说明书实施例）。合议组认为，本申请制备并得到了米非司酮的A晶型，并对其晶体稳定性进行了检测，说明其在高温、高湿、光照和压力下不容易转晶。
对比文件1公开了一种米非司酮结晶：丙酮-正己烷重结晶，得11β-[4-(N,N-二甲基)苯胺]-△4(5), 9(10)-雌甾二烯17α-(1-丙炔)-17β-羟基-3-酮（即米非司酮），熔点：183~4℃（参见对比文件1说明书第19页第2段实施例十八）；
从本申请图4的TG曲线可以看出，本申请的晶型A存在两次失重，即米非司酮的晶型A应当是溶剂合物，进一步的本申请的晶型A从乙腈中结晶得到，因此其应当为乙腈的溶剂合物。对比文件1采用丙酮-正己烷重结晶得到产物，对比文件1不可能得到米非司酮的乙腈溶剂合物。权利要求1的技术方案与对比文件1相比，区别在于：两者晶型不同。
对比本申请和对比文件1的技术效果，（1）本申请记载了米非司酮晶型A在高温、高湿、光照、压力条件下的稳定性和转变规律，用以证明其在高温、高湿、光照和压力下不容易转晶；对比文件1没有公开其得到的米非司酮结晶的稳定性试验及其结果。（2）复审请求人在提交复审请求时，提交了三组对比试验，分别是米非司酮晶型A与对比文件1-5的晶体在0.2%SDS溶液和0.5%SDS溶液中溶出效果的比较、米非司酮晶型A与原料药在0.2%SDS溶液和0.5%SDS溶液中的溶出效果比较，米非司酮晶型A与原料药向雌性大鼠给药的口服生物利用度比较，相比原料药高，具有较高的生物利用度和口服生物利用度，上述试验欲证明本申请的米非司酮晶型A相对于对比文件1-5的晶体和原料药溶解度高且相对于原料药具有较高的生物利用度。
对此，合议组认为，（1）对比文件1没有公开稳定性试验结果，因此不能确定本申请晶型的稳定性显著优于对比文件1的米非司酮晶体。退一步讲，即使复审请求人证明本申请相对于对比文件1为更稳定的晶体，但通常本领域已知，在晶型药物领域不同的晶型稳定性不同，因此一定程度的稳定性差异也没有超出本领域技术人员可以预期的范畴。（2）复审请求人提交的溶出度和口服生物利用度的对比试验中记载了本申请以及对比文件1和/或原料药的试验结果。值得注意的是，本申请米非司酮A晶型的溶出度和生物利用度试验数据并未在原申请文件中记载过，为申请日之后补交的实验数据，其不能用于证明申请日之前本申请已经获知上述结果，该技术效果不属于本申请文件已经证实的技术效果，如接受其要证实的技术效果将违反“先申请制”以及“公开换保护”的原则，因此上述试验结果不能作为与现有技术比较的基础。
综上，合议组认为，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种米非司酮的新晶型。
本领域已知，有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在多晶型现象，不同的药物晶型可以具有相同或不同的理化性质，例如：流动性、稳定性、溶解性等，通常不同的重结晶条件和不同的环境温度可得到不同的晶型，本领域通常对不利的转晶采取措施对晶型进行积极控制。即本领域已知不同的晶型具有不同的理化性质，为了寻找理化性质更好的晶型，本领域技术人员有动机尝试不同的晶型，其属于本领域技术人员的常规技术手段。此外，筛选晶型的方法是现有技术已知的，不同重结晶条件和不同环境温度可得到不同的晶型，因而获得不同晶型是本领域技术人员通过常规技术手段即可确定的。权利要求1相对于对比文件1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-5直接或间接引用了权利要求1，分别对X-射线粉末衍射图、红外光谱、DSC谱数据作了进一步限定。参见上述对权利要求1的评述，本领域技术人员有动机且有能力制备米非司酮的新的晶型，晶体的粉末X-射线衍射图、红外光谱、DSC热分析所得的熔点仅是晶体自身的参数，通过常规的X-射线粉末衍射、红外和DSC测试可以得到所述数据。因此当权利要求1不具备创造性，权利要求2-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6请求保护权利要求1-5任一项所述晶型A的制备方法。对比文件1公开了米非司酮结晶的制备方法：丙酮-正己烷重结晶，得11β-[4-(N,N-二甲基)苯胺]-△4(5), 9(10)-雌甾二烯17α-(1-丙炔)-17β-羟基-3-酮（即米非司酮），熔点：183~4℃（参见对比文件1说明书第19页第2段实施例十八。由此可见，该权利要求请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术内容相比，其区别在于：1）制备得到的晶型存在差别；2）结晶方法有所区别：结晶溶剂不同，且对比文件1未公开溶剂用量和冷却温度以及超声溶解的步骤。基于上述区别技术特征，可以确定本发明相对于对比文件1实际要解决的技术问题是提供另一种米非司酮晶型的制备方法。如上所述，本领域技术人员根据对比文件1公开的内容，有动机且有能力通过常用的结晶方法来制备米非司酮的新晶型。超声辅助溶解、结晶溶剂种类和用量的确定、冷却温度的确定都是本领域技术人员通过常规技术手段即可获得的。权利要求6请求保护的技术方案相对于对比文件1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7引用了权利要求6，对各物料用量和溶解时间作了进一步限定。上述附加技术特征都是本领域技术人员通过常规技术手段可以确定的。因此当权利要求6不具备创造性时，权利要求7相对于对比文件1也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8、9请求保护一种药物组合物。对比文件1还公开了：11β-[4-(N,N-二甲基)苯胺]-△4(5), 9(10)-雌甾二烯17α-(1-丙炔)-17β-羟基-3-酮（即米非司酮）测定其于孕激素受体得结合力较黄体酮强5倍，抗早孕有效率达76％（参见对比文件1说明书第5页左栏第2段）。在其引用的权利要求1-5不具备创造性的基础上，权利要求8、9也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
综合复审请求人的意见（详见案由部分），合议组认为，尽管每一种晶型的性质是由其自身的结构特点决定的，但是根据专利法“公开换保护的原则”，说明书中应当明确提及该晶型具有何种优点，因为每种晶型具有多个方面的性质，本领域技术人员不能明确到底哪方面的性质是申请人在申请日之前已经获知的优点。例如本申请说明书中明确记载了其晶型稳定这一优点，本领域技术人员可以明确，申请人在申请日之前已经意识到了其晶型的上述特点；但说明书中对于溶解性和生物利用度并未涉及任何试验，甚至没有任何文字性描述，全文均未提及其晶型的上述两个性质，在阅读本申请说明书之后本领域技术人员无法意识到本申请请求保护的晶型具有溶解性和生物利用度方面的优势，因此即使复审请求人补充上述两个方面的实验，仍然不能作为本申请公开的内容与现有技术进行比较以证明本申请具有上述两方面的优势。对于复审请求人的主张，合议组不予支持。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年08月06日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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