发明创造名称：具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯
外观设计名称：
决定号：201893
决定日：2020-01-19
委内编号：1F257455
优先权日：
申请（专利）号：201511000158.X
申请日：2015-12-25
复审请求人：四川大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：欧存
合议组组长：李雪莹
参审员：赵霞
国际分类号：C07C323/57,C07C323/60,C07C265/04,C07C391/00,C07C323/41,C07D317/34,C08G18/77,C08G18/81
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在权利要求的技术方案与最接近的现有技术存在区别特征的情况下，如果现有技术中不存在将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则本发明所要求保护的技术方案是非显而易见的，具备突出的实质性特点。
全文：
本复审请求涉及申请号为201511000158.X，名称为“具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为四川大学。本申请的申请日为2015年12月25日，公开日为2016年05月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月04日发出驳回决定，以权利要求1-6不具备创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为申请日提交的说明书摘要、说明书第1-130段、2017年07月06日提交的权利要求第1-6项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式如下：
式中A为刺激敏感基团；R1和R2为碳原子数1～20的含有或不含有活性基团的化合物基团，R1和R2可以相同或不同，但二者至少有一个含有活性基团；
所述R1和R2所含的活性基团为酯基、叠氮基、炔基、烯基、卤代烃基、亚硫基、叔胺基和异氰酸酯基中的至少一种，且当活性基团为亚硫基时，该基团位于多异氰酸酯分子的侧链上
所述刺激敏感基团A为亚硒基、亚二硫基、亚二硒基、亚缩醛基、亚缩酮基、亚酮缩硫醇基、亚腙基、亚苯甲酰亚胺基、亚肟基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基或亚偶氮苯基中的任一种。
2. 根据权利要求1所述的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式中刺激敏感基团A为亚二硫基、亚二硒基、亚缩醛基、亚邻硝基苯基或亚偶氮苯基中的任一种。
3. 根据权利要求1或2所述的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式中R1和R2为碳原子数4～19的含有或不含有活性基团的化合物基团中的任一种。
4. 根据权利要求3所述的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式中R1和R2所含的活性基团为酯基、叠氮基、炔基、烯基、卤代烃基、亚硫基、叔胺基和异氰酸酯基中的至少一种，且当活性基团为亚硫基时，该基团位于多异氰酸酯分子的侧链上。
5. 根据权利要求1或2所述的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式中R1和R2所含的活性基团为酯基、叠氮基或炔基。
6. 根据权利要求3所述的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式中R1和R2所含的活性基团为酯基、叠氮基或炔基。”
驳回决定认为：对比文件2（CN102335435A，公开日为2012年02月01日）的实施例1公开了用于制备聚氨酯药物载体的赖氨酸乙酯二异氰酸酯。权利要求1相对于对比文件2的区别在于：本申请的化合物还含有刺激敏感基团。由于本申请和对比文件2所得的聚合物中都含有刺激敏感基团和活性基团，都能实现多种功能，因此就性能或功能而言，使用本申请所述的多功能多异氰酸酯制备得到的聚合物与对比文件2中制备得到的聚合物相比，并未产生预料不到的技术效果。就结构而言，虽然本申请可避免复杂软段或扩链剂等单体的合成，但本申请必然涉及复杂多异氰酸酯单体的合成，而这只是本领域技术人员对官能团(例如刺激敏感基团、活性基团)取代位点选择所必然的带来的结果，这是完全可以预期的。因此，本申请权利要求1相对于对比文件2并未产生预料不到的技术效果，权利要求1相对于对比文件2实际解决的技术问题只是提供用于制备多功能聚氨酯的多功能多异氰酸酯化合物。对于所述区别特征，对比文件2给出了使用活性基团和刺激敏感基团调控聚氨酯分子结构的技术启示，还公开了刺激敏感基团，活性基团的具体种类。而且本领域公知：聚氨酯是一种含软链段和硬链段的嵌段共聚物，可以通过改变软硬链段的结构大幅度地改变其各种性能；多异氰酸酯形成的硬段结构对聚氨酯胶黏剂的性能有很大的影响；例如，为了提高阻燃性能，可选用新型阻燃异氰酸酯，例如含磷有机异氰酸酯或卤代有机异氰酸酯； (“12.2.2 聚氨酯胶黏剂的分子设计”，《胶黏剂生产原理与技术》，李和平主编，北京：化学工业出版社，2009年8月第1版第1印次第323-324页)；可见，多异氰酸酯是合成聚氨酯类化合物的常用单体，而且本领域技术人员可通过调整多异氰酸酯的结构来改善聚氨酯的性能。那么本领域技术人员为了制备得到更多的多功能聚氨酯，根据对比文件2公开的上述内容，自然可以选择使用刺激敏感基团和活性基团来修饰多异氰酸酯分子(即聚氨酯分子中的异氰酸酯嵌段)，而且所得功能性多异氰酸酯分子能够用于制备多功能聚氨酯的技术效果也是可以预期的。因此，权利要求1不具备创造性。同理，权利要求2-6也不具备创造性。
申请人四川大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月02日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）对比文件2不能作为本发明最接近的对比文件。理由在于：对比文件2公开的聚氨酯是一种高聚物（分子量为5000～10000），本申请的多异氰酸酯是低分子化合物（分子量小于500）；多异氰酸酯是制备聚氨酯的原料之一，可见，本申请要求保护的化合物与对比文件2公开的聚氨酯是完全不同的物质。二者所需解决的技术问题、技术效果均不同。（2）关于创造性，现有技术1（CN103684140A，公开日为2014年04月02日）为最接近的现有技术，其公开的异氰酸酯具有可降解性，可提高聚氨酯改性交联环氧树脂在酸性和加热搅拌条件下的降解性；而本发明中的多异氰酸酯由于具有活性基团和刺激敏感基团，进一步拓宽了异氰酸酯的功能。本申请的多异氰酸酯采用常规的制备方法即可得到；并且所得多功能多异氰酸酯能够制得结构规整的刺激敏感多功能均聚物或共聚物。而本领域公知，异氰酸酯本身反应活性很高、稳定性差，对纯度要求较高，因此基本不可能用本领域常用的刺激敏感基团和活性基团来进行化学修饰。本发明对现有技术最大的贡献在于：提出一种全新结构的多异氰酸酯，且选择特定的活性基团和刺激敏感基团（这些基团在现有技术中也未被公开），并按照特定分布方式分布，得到的异氰酸酯才具有实用性和工业前景。（3）经试验证实：利用本申请公开的多功能异氰酸酯，可以制备得到全新结构和全新功能的高应用价值的聚脲均聚物和多嵌段共聚物，这些效果是本领域技术人员事先无法预测或推理出来的，因此，本申请的技术方案相比现有技术产生了“质”变，具有突出的实质性特点，具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月14日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：
(1)本领域技术人员可通过调整多异氰酸酯的结构来改善聚氨酯的性能。因而为了制备得到更多的多功能聚氨酯，根据对比文件2公开的内容，自然可以选择使用刺激敏感基团和/或活性基团来修饰多异氰酸酯分子(即聚氨酯分子中的异氰酸酯嵌段)。(2)本申请的发明构思在于：提供用于制备多功能聚合物的多功能多异氰酸酯化合物，即通过异氰酸酯分子将功能基团引入聚合物中(例如聚脲、聚氨酯)。而说明书中仅记载了两个聚合物的制备例(即应用例1和2)，并未记载聚合物的性能试验数据。(3)对于申请人所强调的基团引入中存在的问题，虽然羟基、氨基等基团的直接引入存在反应性问题，但并不表示上述基团是无法引入的(申请人也未提供证据证明)，而且本领域技术人员可以考虑间接的引入方式(例如：采用保护基)。对于活性基团或者刺激敏感基团的选择，本领域技术人员在对比文件和本领域的常规功能基团的基础上，基于基团本身的活性以及实际的生产需要，通过常规技术手段即可筛选得到的合适的功能基团及其连接位点，无需付出创造性劳动。(4)对于申请人提供的后续的研究数据，由于该数据并未记载在原始的申请文件中，因此不予接受。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月05日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1的异氰酸酯与对比文件2的赖氨酸乙酯二异氰酸酯相比，区别在于：权利要求1的异氰酸酯还包含刺激敏感基团，并限定其为亚硒基等。本申请说明书仅证实了：在含有活性基团的二异氰酸酯基础上，再引入刺激敏感基团，可以在制备聚氨酯或聚脲材料时，避免制备刺激敏感基团的扩链剂单体。在本说明书公开的有限几个实施例基础上，本领域技术人员无法预期权利要求1所囊括的所有活性基团和刺激敏感基团均可与活泼的异氰酸酯反应，并且制备得到权利要求1所述结构和分布的多异氰酸酯化合物,也无法预期作为权利要求1的所述的所有多异氰酸酯单体均能解决产业上的技术问题并具有工业前景。基于目前说明书公开的内容，本领域技术人员不能确信权利要求1请求保护的所有技术方案均能够解决其所声称要解决的技术问题，因此，权利要求1中包含了没有对现有技术做出技术贡献的技术方案，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。同理，本领域技术人员仍然不能确信权利要求2-6请求保护的技术方案是合理的概括，均能够解决其所声称要解决的技术问题，因此，权利要求2-6也不具备创造性 。
复审请求人于2019年08月27日提交了意见陈述书和经修改的权利要求书（共1页5项）。相对于驳回文本，修改删减了权利要求1定义的部分A基团、R1和R2基团，删除权利要求4，并相应修改权利要求5、6的序号。复审请求人认为：本发明的技术方案可避免复杂软段和扩链剂等单体的合成，即大大简化了合成工序；并且能够简化产物高分子的结构，得到结构相对规整的刺激敏感均聚物或共聚物。对比文件2没有解决本发明的上述技术问题。且由本发明的应用例1-应用例2可知，采用本发明实施例制得的刺激敏感型二异氰酸酯与其他相应的单体可简便地直接制得刺激敏感多功能聚氨酯或聚脲材料，而无需单独制备刺激敏感基团的扩链剂、软段和封端剂等单体；即本发明提供的含有特定刺激敏感基团和特定结构的二异氰酸酯确实可以制备得到刺激敏感的多功能聚氨酯等聚合物，对比文件2不能解决本发明的技术问题，因此也就谈不上存在相应的技术启示。因此，本发明权利要求1-5具备创造性。
复审请求人于2019年12月31日再次提交了意见陈述书和经修改的权利要求书（共1页5项），相对于2019年08月27日提交了权利要求书，对权利要求1中的A基团作进一步限定。修改后的权利要求书如下：
“1. 一种具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式如下：
式中A为刺激敏感基团；R1和R2为碳原子数1～20的含有或不含有活性基团的化合物基团，R1和R2可以相同或不同，但二者至少有一个含有活性基团；
所述R1和R2所含的活性基团为酯基、叠氮基、炔基、卤代烃基、亚硫基、叔胺基和异氰酸酯基中的至少一种，且当活性基团为亚硫基时，该基团位于多异氰酸酯分子的侧链上
所述刺激敏感基团A为亚硒基、亚二硫基、亚二硒基、亚乙缩醛基、亚丙缩酮基、戊环状原酸酯基、亚邻硝基苯基或亚偶氮苯基中的任一种。
2. 根据权利要求1所述的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式中刺激敏感基团A为亚二硫基、亚二硒基、亚乙缩醛基、亚邻硝基苯基或亚偶氮苯基中的任一种。
3. 根据权利要求1或2所述的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式中R1和R2为碳原子数4～19的含有或不含有活性基团的化合物基团中的任一种。
4. 根据权利要求1或2所述的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式中R1和R2所含的活性基团为酯基、叠氮基或炔基。
5. 根据权利要求3所述的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式中R1和R2所含的活性基团为酯基、叠氮基或炔基。”
复审请求人认为：本申请权利要求所要求保护的结构式中的基团是实施例1-14的合理概括所得的含有刺激敏感型的二异氰酸酯单体，由于所得单体中含有异氰酸酯基团，那么该单体必然能够与二氨丙基二硫、胱胺、聚乙二醇单甲醚/聚已内酯二元醇等化合物进行反应得到相应的均聚物或共聚物，这些反应中只有异氰酸酯参与了进一步反应，这属于公知常识。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年12月31日最后一次提交了权利要求书全文替换页（共1页5项）。经审查，所作修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定针对的审查文本为：申请日2015年12月25日提交的说明书摘要、说明书第1-130段，2019年12月31日提交的权利要求第1-5项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在权利要求的技术方案与最接近的现有技术存在区别特征的情况下，如果现有技术中不存在将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则本发明所要求保护的技术方案是非显而易见的，具备突出的实质性特点。
就本申请而言，权利要求1请求保护一种具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯（见案由部分）。
对比文件2的实施例1公开了将含刺激敏感基团和疏水链段的聚合物二元醇（HPCL）和对比聚合物二元醇（PCL）、脂肪族二异氰酸酯、辛酸亚锡催化剂、对比扩联剂(PDO)、含亲水基团扩链剂（GA12）、含有活性基团的扩链剂（LGG）和对比封端剂（mPEG）进行反应。其中二异氰酸酯包括赖氨酸乙酯二异氰酸酯（参见对比文件2说明书第[0064]、[0065]和[0083]段）。
权利要求1的异氰酸酯与对比文件2的赖氨酸乙酯二异氰酸酯相比，区别在于：权利要求1的异氰酸酯还包含刺激敏感基团，并限定其为亚二硒基等。
本申请是针对目前市场对刺激敏感型聚氨酯或聚脲存在需求，而现有合成方法中主要采用将具有不同功能的扩链剂或软段来实现聚合物的多功能化，不仅合成过程较为繁琐，而且所得到的聚合物通常为复杂的多嵌段结构，这对高分子结构的精确控制以及聚合物制品在工业上和临床上的审批和应用带来较大的挑战（参见说明书第[0001]-[0004]段）。本申请提供一种具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯。该具有活性基团的刺激敏感型多功能多异氰酸酯的分子链末端带有活泼异氰酸酯基团，可以与小分子胺类或醇类通过逐步加聚反应或与其他含有活泼氢的聚合物链段通过简单偶联反应，进一步合成刺激敏感型聚氨酯，采用本发明提供的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯来制备刺激敏感多功能聚合物材料，可避免复杂软段和扩链剂等单体的合成，且大大简化产物高分子的结构，得到结构相对规整的刺激敏感多功能均聚物或共聚物，从而使该类智能聚合物的工业化和临床化更为容易。
说明书公开的实施例1-14制备了R1和R2所含的活性基团为酯基（实施例1、2、5和8）、叠氮基（实施例7、12）、炔基（实施例3、9、10和14）、卤代烃基（实施例13）、亚硫基（实施例6、11）、叔胺基（实施例4）和异氰酸酯基（实施例4）中的至少一种，且当活性基团为亚硫基时，该基团位于多异氰酸酯分子的侧链上；所述刺激敏感基团A为亚硒基（实施例8）、亚二硫基（实施例1-3、实施例6）、亚二硒基（实施例5）、亚乙缩醛基（实施例9）、亚丙缩酮基（实施例4）、戊环状原酸酯基（实施例13-14）、亚邻硝基苯基（实施例11）或亚偶氮苯基（实施例12）中的任一种。可见，实施例已制备了权利要求1所概括的所有A基团、R1和R2化合物。而在所述具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯的基础上，如应用例1-2所示，通过本领域惯用的加聚、偶联等方法可以进一步制备得到具有刺激敏感型的聚氨酯，这是本领域技术人员能够预期的。基于此，权利要求1所需解决的技术问题是提供一种具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，可以避免在制备刺激敏感型聚氨酯或聚脲材料时复杂软段和扩链剂等单体的合成，并且能够简化产物高分子的结构，得到结构相对规整的刺激敏感均聚物或共聚物。
对比文件2针对目前具有多功能的聚氨酯纳米给药体系未见报道，其提供一种新型的多功能聚氨酯药物载体，分子结构中含有生物可降解的疏水链段、亲水基团、刺激敏感基团和活性基团，重均分子量为5000~100000（参见对比文件2第[0004]、[0005]段）。其使用脂肪族二异氰酸酯、生物可降解聚合物二元醇、扩链剂和封端剂通过常规的溶液聚合进行制备（参见对比文件2第[0013]、[0014]段）。可见，对比文件2是将包含脂肪族二异氰酸酯与刺激敏感基团等扩链剂一起制备多功能聚氨酯。
如上所述，本申请正是对对比文件2进行改进，提供一种具有活性基团的刺激敏感型多异氰酸酯。对比文件2制备的是聚氨酯，而本申请提供的是用于制备聚氨酯的活性单体。二者所需解决的技术问题不同。对比文件2没有给出通过制备具有活性基团的刺激敏感型多异氰酸酯以避免在制备刺激敏感型聚氨酯或聚脲材料时复杂软段和扩链剂等单体的合成的技术启示。
驳回决定和前置审查意见还认为：多异氰酸酯是合成聚氨酯类化合物的常用单体，而且本领域技术人员可通过调整多异氰酸酯的结构来改善聚氨酯的性能。那么本领域技术人员为了制备得到更多的多功能聚氨酯，根据对比文件2公开的上述内容，自然可以选择使用刺激敏感基团和活性基团来修饰多异氰酸酯分子。对此，合议组认为：虽然有教科书教导，例如为了提高聚氨酯的阻燃性能，可以选用新型阻燃异氰酸酯如含磷有机异氰酸酯或卤代有机异氰酸酯。但是，对于本领域技术人员而言，首先，在制备刺激敏感型聚氨酯领域，未见有具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯的报道；二是在制备刺激敏感型聚氨酯时，将脂肪族多异氰酸酯与刺激敏感基团等扩链剂一起制备多功能聚氨酯是本领域的惯用手段。在此基础上，本领域技术人员没有动机去将活性基团、刺激敏感基团和多异氰酸酯结合先制备得到具有活性基团的刺激敏感型多异氰酸酯，再进一步制备刺激敏感型聚氨酯。
综上，权利要求1相对于对比文件2和公知常识的结合并非是显而易见的，具备突出的实质性特点。另外，应用例1-2证实了采用本申请实施例制得的具有活性基团的刺激敏感型多异氰酸酯与其他相应的单体可简便直接制得刺激敏感多功能聚氨酯或聚脲材料。因此，本申请权利要求1的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
同理，从属权利要求2-5也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
驳回决定和前置审查意见还指出，（1）由于本申请并未记载应用例1-2聚合物的性能或用途试验数据，无法证实使用本申请所述的多功能多异氰酸酯制备得到的聚合物与对比文件2中制备得到的聚合物相比，产生预料不到的技术效果。（2）虽然本申请可避免复杂软段或扩链剂等单体的合成，但本申请必然涉及复杂多异氰酸酯单体的合成，而这只是本领域技术人员对官能团(例如刺激敏感基团、活性基团)取代位点选择所必然带来的结果，这是完全可以预期的。
对此，合议组认为：（1）本申请制备得到的聚合物如含有二硒键的二异氰酸酯嵌段共聚物，所属聚合物为本领域常用的聚氨酯共聚物，本领域技术人员能预期其具有一般聚氨酯的用途。另外，本申请将活性基团、刺激敏感型基团与多异氰酸酯结合制备具有活性基团的刺激敏感型多异氰酸酯单体，其贡献在于使得后面的聚氨酯产物制备更加方便，避免复杂软段或扩链剂等单体的合成，而不在于聚氨酯产物本身是否具有预料不到的效果。（2）如本申请应用例所述，将具有活性基团和刺激敏感型多异氰酸酯直接制备具有刺激敏感型聚氨酯能够简化产物高分子的结构，得到结构相对规整的刺激敏感均聚物或共聚物，这是采用多种单体原料（包括刺激敏感型单体）来制备聚氨酯时不具备的优点。
基于上述事实和理由，合议组做出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年05月04日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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