发明创造名称：用于治疗与致病生物膜相关之病症的材料和方法
外观设计名称：
决定号：201609
决定日：2020-01-19
委内编号：1F262210
优先权日：2011-03-01
申请（专利）号：201180070309.2
申请日：2011-11-04
复审请求人：群体创新有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：郭洁
合议组组长：曾武宗
参审员：吕敏
国际分类号：A61K35/64，A61P31/04，A23L1/00，A61K35/74
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术进行比较，以确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201180070309.2，名称为“用于治疗与致病生物膜相关之病症的材料和方法”的发明专利申请。申请人为群体创新有限责任公司。本申请的申请日为2011年11月04日，优先权日为2011年03月01日，公开日为2014年03月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月20日发出驳回决定，以权利要求1-10不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由，驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为： 2013年10月21日进入中国国家阶段时提交的国际申请中文译文的说明书第1-293段（即第1-40页）、说明书摘要；2018年05月30日提交的权利要求第1-10项（即第1页）。驳回决定中使用了一篇对比文件：
对比文件1：“Probiotic Lactobacillus reuteri biofilms produce antimicrobial and anti-inflammatory factors”，Sara E Jones et al.，《BMC Microbiology》，第9卷第35期，第1-9页，公开日为2009年12月31日。
驳回决定认为：对比文件1公开了在含有生长培养基的厌氧室内培养罗伊氏乳杆菌生物膜，从培养基中富集生物膜，测试了生物膜级分的生物活性，公开确定抗微生物活性，并教导罗伊氏乳杆菌形成的生物膜具有抗微生物或抗炎的有利性质。权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于：权利要求1限定的活性成分是包含微生物生物膜细胞物质的级分，而对比文件1公开的是生物膜的上清液。然而在对比文件1已公开罗伊氏乳杆菌生物膜能产生reuterin以及生物膜的上清液级分具有免疫调节和抗炎作用的前提下，本领域的技术人员容易想到包含生物膜细胞物质的级分是否也包含reuterin或类似成分，并产生相同活性。因此，权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-10对生物膜、生物活性、抗生物膜机理、形成生物膜的微生物类型、分离步骤做了进一步限定，然而所述附加技术特征均已经被对比文件1公开或者属于本领域常规技术手段，因此权利要求2-10也不具备创造性。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 用于鉴定和选择生物活性组合物的方法，其中所述方法包括(1)在反应器容器中培养微生物生物膜，其中所述生物膜与所述反应器容器中的生物培养基接触；(2)通过从所述反应器容器取出所述生物膜并将生物膜细胞物质与上清液分离来收获所述生物膜从而获得包含生物膜细胞物质的级分；(3)测试包含生物膜细胞物质之级分的生物学活性；(4)基于步骤(3)中的测试结果，确定所述级分是否具有生物活性；和(5)选择具有生物活性的级分作为生物活性组合物；其中所述生物活性是抗微生物活性或抗炎活性。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述生物膜是益生微生物的。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述生物膜培养自得自患者的生物样品。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述生物活性是抗微生物活性。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述生物活性是抗炎活性。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中测试所述级分对抗生物膜的一种或更多种选自以下的抗微生物特性：附着抑制，基质破坏，以及预防、抑制或破坏细胞密度感受机制。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述益生微生物选自拟杆菌属(Bacteroides)、双歧杆菌属(BifidobaCterium)和乳杆菌属(Lactobacillus)。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述微生物是乳杆菌属(LactobaCillus)。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中将所述上清液与所述细胞物质分离的步骤包括离心或过滤。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中使用离心来将所述上清液与所述细胞物质分离。”
申请人群体创新有限责任公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年10月08日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：权利要求明确了所获得的包含生物膜细胞物质的级分并非是上清液，对比文件1并未公开或教导权利要求1的方法。上清中的活性物质一般为细菌所分泌的次级代谢产物，这样的次级代谢产物通常会被细菌排出到外环境中。即使少量如reuterin的代谢产物残留在生物膜细胞物质级分中，本领域技术人员也没有理由认为这样的残留量的代谢产物在与之相比复杂且大量的生物膜细胞物质级分存在下仍能表现出抗微生物活性或抗炎活性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月17日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，本申请没有提供药理实验证据验证生物膜细胞物质级分具有抗微生物或抗炎活性。本领域的技术人员同样看不出本申请的罗伊氏乳杆菌生物膜细胞物质的级分相对于罗伊氏乳杆菌生物膜培养物的上清液在抗炎效果上取得了预料不到的技术效果，本领域的技术人员采用生物膜细胞物质级分作为活性成分是常规选择。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年06月06日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：生物学活性的测试对象为包含生物膜细胞物质之级分，而不是生物膜培养物的上清液；以及将具有抗微生物或抗炎活性的级分作为生物活性组合物。对比文件1公开了罗伊氏乳杆菌菌株形成的生物膜可以分泌的TNF抑制因子和reuterin均属于次级代谢产物。且次级代谢产物如抗生素能在细胞内积累或分泌到胞外是本领域公知常识。那么，本领域的技术人员容易想到包含生物膜细胞物质的级分也包含TNF抑制因子及reuterin，从而具有抗微生物和抗炎活性，其效果通过常规实验方法即可验证。至于将具有生物活性的级分作为生物活性组合物则是本领域的常规技术手段。因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-10对所述生物膜的来源及活性、对抗生物膜的机理、形成生物膜的微生物类型、分离步骤做了进一步限定，然而所述附加技术特征均已经被对比文件1公开或者属于本领域常规技术手段，因此权利要求2-10也不具备创造性。
针对请求人的意见陈述，合议组认为：本领域公知，次级代谢产物除分泌到胞外之外，还可能在细胞内积累，在对比文件1教导了生物膜的上清液级分具有抗微生物和抗炎活性，并且其活性成分均由生物膜产生的基础上，本领域的技术人员容易想到包含生物膜细胞物质的级分也应包含相应活性成分，有动机对该级分是否具有抗微生物或抗炎活性进行验证。本申请的说明书没有提供任何包含生物膜细胞物质级分的药理实验数据，从而无法证明选择生物膜细胞物质级分产生了何种预料不到的技术效果，因此采用生物膜细胞物质级分作为活性成分仅为本领域的常规选择。
复审请求人于2019年09月20日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：权利要求明确了所获得的包含生物膜细胞物质的级分并非是上清液，对比文件1并未公开或教导权利要求1的方法。细菌对于次级代谢产物有着特殊的经调控的排泄分泌过程，本领域技术人员难以认为次级代谢产物会在细胞内积累，也没有动机去测试生物膜细胞物质级分的活性或者尝试使用生物膜细胞物质级分以发挥其抗微生物活性或抗炎活性。即使少量如reuterin的代谢产物残留在生物膜细胞物质级分中，本领域技术人员也没有理由认为这样的残留量的代谢产物在与之相比复杂且大量的生物膜细胞物质级分存在下仍能表现出抗微生物活性或抗炎活性。本申请权利要求1要求保护的是用于鉴定和选择生物活性组合物的方法，即在进行该方法以前，并不知晓该鉴定和选择对象是否具有如抗微生物活性或抗炎活性，这并不同于对比文件1的已知活性的罗伊氏乳杆菌。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在整个复审阶段未提交任何修改，因此本复审审查决定针对的文本和驳回决定针对的文本相同，即：2013年10月21日进入中国国家阶段时提交的国际申请中文译文的说明书第1-293段（即第1-40页）、说明书摘要；2018年05月30日提交的权利要求第1-10项（即第1页）。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术进行比较，以确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
针对本案，权利要求1要求保护用于鉴定和选择生物活性组合物的方法。对比文件1公开了对于在24孔板中生长的生物膜，罗伊氏乳杆菌培养物（孵育16-18小时）在1mL MRS中以1：100稀释。将板在35℃下厌氧培养24小时（相当于在反应器容器中培养微生物生物膜，其中所述生物膜与所述反应器容器中的生物培养基接触）。通过抽吸除去上清液和浮游细胞，并用50mM磷酸钠缓冲液（37℃，100rpm，10分钟）洗涤生物膜（即通过从所述反应器容器将生物膜细胞物质与上清液分离来收获包括上清液的级分）……将上清液过滤（0.22μm孔径），真空干燥，重悬至RPMI中起始体积的1/20，并测试TNF抑制（即测试包含上清液之级分的生物学活性；基于步骤该测试结果，确定所述级分是否具有生物活性）（参见第7页左栏）。并且对比文件1指出由抗炎罗伊氏乳杆菌菌株ATCC PTA 6475和ATCC PTA 5289组成的单一物种生物膜分泌抑制LPS活化的单核细胞样细胞产生TNF的因子（参见第5页左栏），由此可知罗伊氏乳杆菌可通过分泌抑制TNF因子产生抗炎活性。权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：生物学活性的测试对象为包含生物膜细胞物质之级分，而不是生物膜培养物的上清液；以及将具有抗微生物或抗炎活性的级分作为生物活性组合物。基于上述区别技术特征，实际解决的技术问题是提供另一种来自生物膜培养物的具有抗微生物或抗炎活性的级分。然而，对比文件1不仅公开了罗伊氏乳杆菌菌株形成的生物膜可以分泌抑制LPS活化的单核细胞样细胞产生促炎细胞因子TNF的因子，还公开了罗伊氏乳杆菌的生物膜可以产生抗微生物因子reuterin（参见第5页左栏第2段、第3页右栏第2段）。TNF抑制因子和reuterin均属于次级代谢产物。且次级代谢产物如抗生素能在细胞内积累或分泌到胞外是本领域公知常识（参见“微生物代谢的调控”，《微生物学》，闵航主编，浙江大学出版社，第1版， 第121页第5段，2005年01月31日）。那么，本领域的技术人员容易想到包含生物膜细胞物质的级分也包含TNF抑制因子及reuterin，从而具有抗微生物和抗炎活性，其效果通过常规实验方法即可验证。至于将具有生物活性的级分作为生物活性组合物则是本领域的常规技术手段。因此，在对比文件1的基础上结合公知常识，得到权利要求1的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1没有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2-5引用权利要求1，分别对所述生物膜的来源及活性作出了进一步限定。而对比文件1公开的罗伊氏乳杆菌生物膜即为一种益生微生物生物膜，同时如前所述，本领域的技术人员容易想到包含生物膜细胞物质的级分也包含TNF抑制因子及reuterin，从而具有抗微生物和抗炎活性；生物膜得自患者的生物样品也是本领域的常规技术手段。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求6引用权利要求1，对所述级分对抗生物膜的机理进行了限定。细菌通常以浮游细菌或生物膜形式存在，附着抑制，基质破坏，以及预防、抑制或破坏细胞密度感受机制是常见的破坏微生物生物膜机制，在对比文件1公开了罗伊式乳杆菌生物膜分泌物具有抗菌抗炎活性的前提下，本领域的技术人员能够想到进一步测试级分对于微生物生物膜的附着抑制，基质破坏，以及预防、抑制或破坏细胞密度感受机制的影响。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求7-8引用权利要求1，对形成生物膜的微生物类型作了限定。其中，所述益生微生物为乳杆菌属已被对比文件1所公开了，而拟杆菌属、双歧杆菌属为常见的益生微生物，本领域的技术人员通过常规实验筛选容易选择确定。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求7-8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求9-10直接或间接引用权利要求1，对上清液和所述细胞物质分离的步骤作了限定。然而离心和过滤为分离细胞物质与上清液的常规技术手段。因此，在其所引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求9-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：本领域公知，次级代谢产物如抗生素能在细胞内积累或分泌到胞外（参见“微生物代谢的调控”，《微生物学》，闵航主编，浙江大学出版社，第1版， 第121页第5段，2005年01月31日）。因此本领域技术人员能够预期包含生物膜细胞物质的级分因含有次级代谢产物而具有相应的生物活性。本案中，对比文件1中所述的TNF抑制因子和reuterin均属于次级代谢产物，在对比文件1教导了生物膜的上清液级分具有抗微生物和抗炎活性，并且其活性成分TNF抑制因子和reuterin均由生物膜产生的基础上，本领域的技术人员容易想到包含生物膜细胞物质的级分也应包含相应活性成分，有动机对该级分是否具有抗微生物或抗炎活性进行验证。尽管复审请求人强调生物膜细胞物质级分成分复杂，效果难以预期，但本申请的说明书没有提供任何包含生物膜细胞物质级分的药理实验数据，从而无法证明选择生物膜细胞物质级分产生了何种预料不到的技术效果，因此采用生物膜细胞物质级分作为活性成分仅为本领域的常规选择。对比文件1公开的培养罗伊式杆菌生物膜并检测生物活性的方法，本就是通过实验去认识罗伊式杆菌生物膜活性的方法。而以不同微生物为对象，鉴定和选择具有生物活性的级分作为生物活性组合物则是本领域的常规技术手段。综上所述，复审请求人关于权利要求具备创造性的陈述理由不能成立。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月20日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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