发明创造名称：一种合成MTH1蛋白抑制剂TH287的方法
外观设计名称：
决定号：201484
决定日：2020-01-19
委内编号：1F267499
优先权日：
申请（专利）号：201610133407.0
申请日：2016-03-09
复审请求人：哈尔滨医科大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：吴红权
合议组组长：王俊
参审员：林琳
国际分类号：C07D239/48，A61K31/505，A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，依据区别特征所带来的技术效果确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求案涉及申请号为201610133407.0，名称为“一种合成MTH1蛋白抑制剂TH287的方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为哈尔滨医科大学。本申请的申请日为2016年03月09日，公开日为2016年07月06日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年09月20日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请日2016年03月09日提交的说明书第1-3页、说明书摘要、说明书附图第1-2页，2018年06月13日提交的权利要求第1项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种合成MTH1蛋白抑制剂TH287的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将1.0g 2-氨基-4,6-二氯嘧啶和10mL乙醇投入100mL圆底烧瓶中，再加入0.945g 40％(w/w)甲胺水溶液，回流反应1h，反应温度设定为80℃，反应结束后，减压蒸干溶剂，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1的混合溶液为洗脱液，通过硅胶柱色谱法提纯得白色固体，即化合物2；
(2)将1.0g化合物2、1.44g 2,3-二氯苯硼酸、30mL乙二醇二甲醚、10mL水以及3.35g碳酸钠投入250mL圆底烧瓶中，氩气保护搅拌30分钟，随后立即加入0.36g四三苯基磷钯，氩气保护回流反应48小时，反应温度设定为90℃；反应结束后，减压除去溶剂，以石油醚：乙酸乙酯体积比＝3:1的混合溶液为洗脱液，通过硅胶柱色谱法得白色粉末固体4，即MTH1蛋白抑制剂TH287。”
驳回决定认为：对比文件1(CN105143206A，公开日为2015年12月09日)公开了一种用于治疗癌症的嘧啶-2,4-二胺衍生物，并具体公开了化合物及其制备方法：根据通用程序3自甲胺和4-氯代-6-(2,3-二氯代苯基)嘧啶-2-胺制备(参见对比文件1说明书第[0294]段)。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术内容，区别特征为：(1)权利要求1通过化合物2偶联反应制备化合物4，而对比文件1是通过取代反应制备的；(2)权利要求1具体限定了化合物2的合成方法，而对比文件1未公开。基于上述区别特征可以确定权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是：提供一种替代的制备化合物TH287的方法。
基于区别特征(1)，对比文件1还公开了 的合成方法：根据通用程序5自(2,4-二氯代苯基)硼酸和6-氯代-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备，其中通用程序5为： ，向含合适的氯代嘧啶衍生物(1当量)的DMF/水(9:1)的混合物中添加合适的硼酸衍生物(1.1当量)、Na2CO3(2当量)和Pd(PPh3)4(0.1当量)，将混合物在120℃加热过夜，然后将粗制混合物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(参见对比文件1说明书第[0247]和[0327]段)。首先，对比文件1还公开了结构类似的上述化合物通过偶联反应来制备，在此基础上为了获得化合物TH287，本领域技术人员有动机将(2,4-二氯代苯基)硼酸替换成(2,3-二氯代苯基)硼酸和6-氯代-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺反应来制备，并且偶联反应中使用惰性气体保护也属于本领域的公知常识；其次，对于反应物的加料顺序、反应温度、时间以及具体的反应物用量，则是本领域技术人员基于优化反应条件的目的，通过有限的试验就可以确定的，并且本申请说明书中也没有公开产物的收率，即不能证明反应条件的选择能够产生预料不到的技术效果；第三，对比文件1公开了DMF/水作为溶剂，在此基础上本领域技术人员根据原料的性质来替换合适的溶剂属于本领域的常规技术手段，并且乙二醇二甲醚也是本领域常用的偶联溶剂；最后，对比文件1公开了反应后使用HPLC纯化，在此基础上选择反应后除去溶剂，使用硅胶柱色谱纯化也属于本领域的常规技术手段，对于洗脱溶剂的选择，则是本领域技术人员根据产物的极性就可以确定的。
基于区别特征(2)，对比文件2(CN103249763A，公开日2013年8月14日)公开了2-氨基-4-氯-6-甲基氨基嘧啶的合成方法：将2-氨基-4,6-二氯嘧啶(32.8g)、40%甲胺水溶液(34.5mL)、和乙醇(300mL)混合，接着在内部温度为70℃下搅拌4小时。接着，将溶剂减压浓缩，并从乙腈进行结晶，过滤收集产物2-氨基-4-氯-6-甲基氨基嘧啶(参见对比文件2说明书第[1090]段)。首先，对比文件2给出了按照上述方法制备2-氨基-4-氯-6-甲基氨基嘧啶的启示，对于具体的反应温度和时间，则是本领域技术人员基于优化反应条件的目的，通过有限的试验就可以确定的；其次，对比文件2公开了反应后浓缩通过结晶获得产物，而结晶和柱色谱纯化均是本领域常用的纯化方法，为了进一步提高产品的纯度，选择使用柱色谱提纯来替代结晶属于本领域的常规技术手段，对于洗脱溶剂的选择，则是本领域技术人员根据产物的极性就可以确定的；最后，对于反应物的加料量，则是本领域技术人员基于优化反应条件的目的，通过有限的试验就可以确定的，并且本申请说明书也没有给出产品的收率，即本申请没有证据表明反应条件的选择能够产生预料不到的技术效果。
综上所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的公知常识以获得权利要求1请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的；即该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人哈尔滨医科大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年11月30日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：本申请实际解决的技术问题是提供一种具体的制备化合物TH287的方法。本申请的目标化合物与对比文件1并不相同。取代基的位置不同会影响到偶联反应是否能够进行以及反应的速率如何。而且，在制备过程中，除了亲核试剂中氯的取代位置不同之外，本申请与对比文件1在溶剂的选择、碱的用量、反应气氛以及反应温度和时间均不相同，而上述条件的选择直接影响到反应进行的程度以及产物的获得。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年12月05日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月01日向复审请求人发出复审通知书，指出权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术内容（参见对比文件1说明书第[0247]，[294]和[0327]段）相比，区别特征为：(1)权利要求1通过化合物2偶联反应制备化合物4，而对比文件1是通过取代反应制备的；对比文件1的偶联反应的反应温度和溶剂与本申请权利要求1不同，且本申请的第二步偶联反应在氩气条件下进行，对比文件1未提及；(2)权利要求1具体限定了化合物2的合成方法，而对比文件1未公开。本申请权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是：提供两步制备化合物TH287的另一种方法。对于区别特征（1），合议组认为，首先，对比文件1公开了与本申请化合物结构完全相同的化合物的制备方法，对比文件1还公开了采用与本申请反应原理相同的但结构非常接近的化合物的制备方法。为了获得化合物TH287的另一种合成方法，本领域技术人员有动机将(2,4-二氯代苯基)硼酸替换成(2,3-二氯代苯基)硼酸和6-氯代-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺反应来制备，并且偶联反应中使用惰性气体保护也属于本领域的公知常识；其次，对于反应物的反应温度、时间以及具体的反应物用量，则是本领域技术人员基于优化反应条件的目的，通过有限的试验就可以确定的，并且本申请说明书中也没有公开产物的收率，即不能证明反应条件的选择能够产生更好的技术效果；再次，对比文件1公开了DMF/水作为溶剂，在此基础上，本领域技术人员根据原料的性质来选择合适的溶剂属于本领域的惯用技术手段，并且乙二醇二甲醚也是本领域常用的偶联溶剂；最后，对比文件1公开了反应后使用HPLC纯化，在此基础上选择反应后除去溶剂，使用硅胶柱色谱纯化也属于本领域的惯用技术手段，对于洗脱溶剂的选择，则是本领域技术人员根据产物的极性就可以确定的。对于区别特征(2)，首先，对比文件2已给出了按照其所述方法制备2-氨基-4-氯-6-甲基氨基嘧啶的技术启示（参见对比文件2说明书第[1090]段），对于具体的反应温度和时间，则是本领域技术人员基于优化反应条件的目的，通过有限的试验就可以确定的；其次，对比文件2已公开了反应后浓缩通过结晶获得产物，而结晶和柱色谱纯化均是本领域常用的纯化方法，为了进一步提高产品的纯度，选择使用柱色谱提纯来替代结晶属于本领域的惯用技术手段，对于洗脱溶剂的选择，则是本领域技术人员根据产物的极性就可以确定的；最后，对于反应物的加料量，则是本领域技术人员基于优化反应条件的目的，通过有限的试验就可以确定的，并且本申请说明书也没有给出产品的收率，即没有证据表明本申请的反应条件的选择能够产生更好的技术效果。
综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的惯用技术手段以获得权利要求1请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的；权利要求1请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年08月21日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：本申请权利要求1与对比文件1相比，区别为：目标化合物不同，本申请为，对比文件1为。步骤(2)中的反应溶剂不同，本申请为乙二醇二甲醚和水，对比文件1为DMF和水。步骤(2)中碳酸钠的加入量不同，本申请为3.35，对比文件1中为2。本申请步骤(2)在氩气保护下进行，对比文件1在空气中进行。本申请步骤（2）在90℃下回流反应48小时，对比文件1为120℃加热过夜。针对上述区别特征，本申请实际解决的技术问题为：提供一种两步制备化合物TH287的另一种方法。本申请只需两步合成就可得到最终产物。本申请并不解决该合成方法中产物的产率问题。本申请目标化合物的氯为2，3位取代，而对比文件1中的氯为2,4位取代，取代基的种类和位置直接关系到偶联反应的亲核试剂中电子的排布，进而影响到偶联反应是否能够进行以及反应的速率如何。本申请与对比文件1在溶剂的选择、碱的用量、反应气氛以及反应温度和时间均不同，如果合议组认为反应条件和用量均是本领域的常规操作，根据审查指南第二部分第8章第4.10.2.2.节的规定，给出证据证明。在对比文件1及对比文件2的基础上，结合本领域的常规选择，本领域技术人员仍需付出创造性的劳动，故权利要求1是非显而易见的。本申请以6-氯代-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺与（2,3-二氯代苯基）硼酸为底物，以乙二醇二甲醚和水为溶剂，以四三苯基磷把为催化剂，在碳酸钠存在下，氮气保护90℃回流反应48小时，偶联制备化合物TH287。本申请提供了合成MTHI蛋白抑制剂TH287的具体方法，只需要两步合成就可以得到最终产物，操作方法简单，具有显著的进步。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出复审请求审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未修改申请文件，因此，本复审请求审查决定所针对的文本为申请日2016年03月09日提交的说明书第1-3页、说明书摘要、说明书附图第1-2页，2018年06月13日提交的权利要求第1项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，依据区别特征所带来的技术效果确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
权利要求1请求保护一种合成MTH1蛋白抑制剂TH287的方法（具体参见案由部分）。
对比文件1公开了一种用于治疗癌症的嘧啶-2,4-二胺衍生物，并具体公开了化合物及其制备方法：根据通用程序3自甲胺和4-氯代-6-(2,3-二氯代苯基)嘧啶-2-胺制备(参见对比文件1说明书第[0294]段)。对比文件1还公开了的合成方法：根据通用程序5自(2,4-二氯代苯基)硼酸和6-氯代-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺制备，其中通用程序5为：，向含合适的氯代嘧啶衍生物(1当量)的DMF/水(9:1)的混合物中添加合适的硼酸衍生物(1.1当量)、Na2CO3(2当量)和Pd(PPh3)4(0.1当量)，将混合物在120℃加热过夜，然后将粗制混合物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(参见对比文件1说明书第[0247]和[0327]段)。
权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的化合物的制备方法相比，区别特征为：(1)权利要求1通过化合物2偶联反应制备化合物4，而对比文件1是通过取代反应制备的；(2)权利要求1具体限定了化合物2的合成方法，而对比文件1未公开。
根据本申请说明书的记载，本申请所要解决的技术问题是提供一种通过两步法合成MTH1蛋白抑制剂 TH287的方法，并且声称所述方法产率高、操作方法简单(参见本申请说明书第[0012]段)。经合议组查实，本申请说明书中并未记载本申请两步反应的收率。鉴于本申请说明书在第一步反应中采取了硅胶柱色谱、减压蒸馏等操作；第二步反应中采取了氩气保护、硅胶柱色谱提出、减压蒸馏等操作；此外，本申请说明书中也未具体说明操作方法简单是相对于现有技术中的哪种制备方法而言，因此，基于上述两点理由，合议组并不能确定本申请的方法取得产率高、操作方法简单这样的技术效果。
基于上述对区别特征所带来的技术效果的分析，可以确定本申请权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是：提供两步制备化合物TH287的另一种方法。
对于区别特征（1），合议组认为，首先，对比文件1公开了与本申请化合物结构完全相同的化合物的制备方法，对比文件1还公开了采用与本申请反应原理相同的但结构非常接近的化合物的制备方法。为了获得化合物TH287的另一种合成方法，本领域技术人员有动机将(2,4-二氯代苯基)硼酸替换成(2,3-二氯代苯基)硼酸和6-氯代-4-N-甲基嘧啶-2,4-二胺反应来制备。虽然对比文件1未提及第二步偶联反应在氩气条件下进行，但偶联反应中使用惰性气体保护属于本领域的公知常识。其次，对于反应的反应温度、时间以及具体的反应物用量，则是本领域技术人员基于优化反应条件的目的，通过有限的试验就可以确定的，并且本申请说明书中也没有公开产物的收率，即不能证明反应条件的选择能够产生更好的技术效果；再次，对比文件1公开了DMF/水作为溶剂，在此基础上，本领域技术人员根据原料的性质来选择合适的溶剂属于本领域的惯用技术手段，并且乙二醇二甲醚也是本领域常用的偶联溶剂；最后，对比文件1公开了反应后使用HPLC纯化，在此基础上选择反应后除去溶剂，使用硅胶柱色谱纯化也属于本领域的惯用技术手段，对于洗脱溶剂的选择，则是本领域技术人员根据产物的极性就可以确定的。
对于区别特征(2)，对比文件2公开了2-氨基-4-氯-6-甲基氨基嘧啶的合成方法：将2-氨基-4,6-二氯嘧啶(32.8g)、40%甲胺水溶液(34.5mL)、和乙醇(300mL)混合，接着在内部温度为70℃下搅拌4小时。接着，将溶剂减压浓缩，并从乙腈进行结晶，过滤收集产物2-氨基-4-氯-6-甲基氨基嘧啶(参见对比文件2说明书第[1090]段)。对此，合议组认为，首先，对比文件2已给出了按照上述方法制备2-氨基-4-氯-6-甲基氨基嘧啶的技术启示，对于具体的反应温度和时间，则是本领域技术人员基于优化反应条件的目的，通过有限的试验就可以确定的；其次，对比文件2已公开了反应后浓缩通过结晶获得产物，而结晶和柱色谱纯化均是本领域常用的纯化方法，为了进一步提高产品的纯度，选择使用柱色谱提纯来替代结晶属于本领域的惯用技术手段，对于洗脱溶剂的选择，则是本领域技术人员根据产物的极性就可以确定的；最后，对于反应物的加料量，则是本领域技术人员基于优化反应条件的目的，通过有限的试验就可以确定的，并且本申请说明书也没有给出产品的收率，即没有证据表明本申请的反应条件的选择能够产生更好的技术效果。
综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的惯用技术手段以获得权利要求1请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的；权利要求1请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
复审请求人认为，本申请实际解决的技术问题是提供一种具体的制备化合物TH287的方法。本申请的目标化合物与对比文件1并不相同。取代基的位置不同会影响到偶联反应是否能够进行以及反应的速率如何。而且，在制备过程中，除了亲核试剂中氯的取代位置不同之外，本申请与对比文件1在溶剂的选择、碱的用量、反应气氛以及反应温度和时间均不相同，而上述条件的选择直接影响到反应进行的程度以及产物的获得。对此，合议组认为，首先，化合物和化合物的结构非常类似，在对比文件1公开了采用偶联方法制备的合成方法的基础上，本领域技术人员容易想到使用相同的偶联方法制备类似的化合物。其次，一项权利要求保护的技术方案，不是写得越具体就必然有创造性。本申请权利要求1的技术方案虽然公开了更具体的反应工艺条件，例如反应温度、溶剂、碱用量等，但是，一方面，这些更具体的反应工艺条件并没有能够给整个制备方法的技术方案带来何种更好的技术效果，从本申请说明书中也看不出这些具体限定后的制备工艺相对于现有技术取得何种更好的技术效果。如上所述，本申请的产率高和操作方法简单的技术效果并不能被认可。因此，复审请求人的理由并不能被支持。
复审请求人认为，如何合议组认为反应条件和用量均是本领域的常规操作，根据审查指南第二部分第8章第4.10.2.2.节的规定，应给出证据证明。对此，合议组认为，根据审查指南第二部分第8章第4.10.2.2.节的规定，如果申请人对审查员引用的公知常识提出异议，审查员应当能够说明理由或提供相应的证据予以证明。因此，说明理由也是证明的一种方式。对于步骤(2)中所涉及的反应温度、溶剂、碱用量以及反应惰性气氛的选择，这些工艺参数是在反应中必然会涉及的常规工艺参数，其次，本申请原始说明书中也并没有描述步骤(2)中选择这些特定的工艺参数数值取得何种更好的技术效果，复审通知书中已经对这些工艺参数未给本申请的技术方案带来创造性说明了理由“对于反应物的反应温度、时间以及具体的反应物用量，则是本领域技术人员基于优化反应条件的目的，通过有限的试验就可以确定的，并且本申请说明书中也没有公开产物的收率，即不能证明反应条件的选择能够产生预料不到的技术效果”。至于复审请求人在答复复审通知书时陈述的区别特征以及发明实际解决的技术问题，本复审请求审查决定在评述权利要求1的创造性时均已涉及，不再单独赘述。
在上述事实、理由和证据的基础上，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年09月20日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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