发明创造名称：一种儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物
外观设计名称：
决定号：201673
决定日：2020-01-17
委内编号：1F271554
优先权日：
申请（专利）号：201510280424.2
申请日：2015-05-28
复审请求人：浙江长典医药有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：楼杜鹃
合议组组长：姚张欢
参审员：盛倩
国际分类号：A61K47/26,A61K47/02,A61K9/08,A61K31/546,A61P31/04,C07D501/20,C07D501/12
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：根据该款规定，在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将该权利要求所述的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行特征比对分析，确定两者之间的区别技术特征，然后根据该区别技术特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。如果现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案相对于现有技术而言不具备突出的实质性特点，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为2015102804242，名称为“一种儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物”的发明专利申请（下称本申请），申请人为浙江长典医药有限公司，申请日为2015年05月28日，公开日为2015年09月23日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年10月24日以本申请权利要求1-4不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。
驳回决定针对的权利要求书如下：
“1. 一种儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠钾注射液或头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠注射液；所述头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：
头孢唑肟钠 0.25-1.0g；
葡萄糖 5g；
氯化钠 0.11g；
氯化钾 0.1g；
加水至100mL；
所述头孢唑肟钠化合物通过以下步骤制备得到：
(1)将头孢唑肟钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；头孢唑肟溶液浓度不超过0.3g/ml；活性炭用量为头孢唑肟钠粗品的10％；
(2)搅拌下滤液中加入萃取剂氯仿，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100；
(3)去除有机相，固体融化后，缓慢滴加乙醇1h，乙醇的滴加量为水用量的5倍，慢速搅拌30分钟，养晶1小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到头孢唑肟钠成品；
所述药物组合物可以为组合应用包装。
2. 如权利要求1所述的儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠注射液包括如下质量的各组分：
头孢唑肟钠 0.25-1.0g；
葡萄糖 5-9g；
氯化钠 0.1-0.2g；
加水至100mL。
3. 如权利要求1所述的儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
4. 如权利要求1所述的儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。”
驳回决定认为：1）对比文件1（“注射用头孢唑肟钠与4种药物的配伍稳定性考察”，盛高峰等，《中国药房》，2015年第14期，第1944-1947页，公开日期2015年05月20日）公开了一种头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠注射液的组合物。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的技术方案相比，区别在于：1）前者为儿童型头孢唑肟钠与低钠载体形成的药物组合物；2）限定了头孢唑肟钠化合物的制备步骤；3）限定了药物组合物为组合应用包装。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种适合于儿童使用、安全性较高和使用方便的头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物。对于区别1），现有技术已给出针对儿童注射液给予更低钠含量的技术启示，在此基础上，头孢唑肟钠的含量是本领域技术人员根据儿童年龄、体重和体表面积等，通过本领域常规实验方法（例如：Fried’s计算公式、体表面积换算公式等）即可获得。对于区别2），对比文件2（CN 101606910A，公开日期2009年12月23日）公开了一种头孢唑肟钠药物粉针剂及其制备方法、及原料药头孢唑肟钠的合成方法，相当于给出了注射用头孢唑肟钠原料药的部分制备步骤的技术启示。同时，对比文件3（CN 102179063A，公开日期2011年09月14日）公开了一种高压液液萃取方法及装置，在此基础上，本领域技术人员容易想到将对比文件2结合对比文件3至对比文件1中，以获得杂质进一步降低的注射用头孢唑肟钠制剂。对于区别3），将头孢唑肟钠和注射用溶媒组合应用包装是本领域技术人员的常规选择。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。2）权利2-4的附加技术特征已被对比文件1-3公开或为本领域的公知常识，因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-4也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人浙江长典医药有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年01月18日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文替换页(共2页4项)。所作修改是在权利要求1的步骤2中进一步限定了“控温冷冻温度为-18～-10℃，冷冻时间为3～8小时”，未修改其它权利要求。
修改后的权利要求1如下：
“1. 一种儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠钾注射液或头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠注射液；所述头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠钾注射液包括如下质量的各组分：
头孢唑肟钠 0.25-1.0g；
葡萄糖 5g；
氯化钠 0.11g；
氯化钾 0.1g；
加水至 100mL；
所述头孢唑肟钠化合物通过以下步骤制备得到：
(1)将头孢唑肟钠粗品溶于水，加活性炭，搅拌脱色，过滤；头孢唑肟溶液浓度不超过0.3g/ml；活性炭用量为头孢唑肟钠粗品的10％；
(2)搅拌下滤液中加入萃取剂氯仿，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100；控温冷冻温度为-18～-10℃，冷冻时间为3～8小时；
(3)去除有机相，固体融化后，缓慢滴加乙醇1h，乙醇的滴加量为水用量的5倍，慢速搅拌30分钟，养晶1小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到头孢唑肟钠成品；
所述药物组合物可以为组合应用包装。”
复审请求人认为：（1）对比文件1-3与本申请所面临的技术问题不同；（2）对比文件1中的配方和配比与本申请存在差异；（3）本申请采用特定萃取剂和远小于对比文件3的有机萃取剂用量；（4）现有技术中未有“脱色-高压液液萃取-重结晶”的纯化组合，也未公开头孢的结晶养晶条件；（5）现有技术未公开组合应用包装；（6）“通过正交设计…等常规优化”不能否定本申请的创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月24日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）本申请无法解决“降低污染”和“制备方法简单”的技术问题；（2）对本领域技术人员而言，为了提供儿童型头孢唑肟钠舒巴坦药物组合物，采用钠盐、钾盐含量更低的载体与头孢唑肟钠制备药物组合物是容易想到的；（3）本申请与对比文件2产物的杂质含量相当，并且，对比文件2采用活性炭脱色的操作即可达到与本申请“活性炭吸附-液液萃取-重结晶”相当的纯度和杂质含量。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月26日向复审请求人发出复审通知书，指出权利要求1-4不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定，理由为：在对比文件1的基础上，结合对比文件2、3以及本领域公知常识得到权利要求1请求保护的头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，且未产生任何意料不到的技术效果；权利要求2-4对药物组合物做了进一步的限定，这些权利要求中的附加特征都是本领域已知的常规知识或根据对比文件1-3的内容可进行的常规选择，并且没有产生任何预想不到的技术效果。针对复审请求人陈述的意见，合议组指出：（1）对比文件1-3与本申请的技术问题是一致的；（2）儿童用药低钠是显而易见的选择；（3）萃取剂及其用量的选择是本领域技术人员的常规选择；（4）本申请相较于对比文件2不能看出其能够产生任何意料不到的技术效果；（5）将头孢唑肟钠和注射用溶剂组合包装是普通技术人员的常规选择；（6）基于本申请文件给出的信息，不能发现意料不到的技术效果。
复审请求人于2019年09月04日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文替换页(共1页2项)。复审请求人提交的修改后的权利要求如下：
“1. 一种儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物为头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠钾注射液；所述头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠钾注射液由包括如下质量的各组分制备得到：
头孢唑肟钠 0.25-1.0g；
葡萄糖 5g；
氯化钠 0.11g；
氯化钾 0.1g；
加水至 100mL；
所述头孢唑肟钠化合物通过以下步骤制备得到：
(1)称取头孢唑肟钠粗品100g，加水1000mL，升温至30℃至全部溶解，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；
(2)搅拌下向上述滤液中加入10mL氯仿，转移至1000mL耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；
(3)液固分离，待冰融化后，转移至结晶罐，1小时滴加5000mL乙醇，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙醇洗涤，真空干燥，无菌分装，得到头孢唑肟钠成品；
所述药物组合物可以为组合应用包装。
2. 如权利要求1所述的儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。”
复审请求人认为：（1）对比文件1的技术主题为注射用头孢唑肟钠与4种药物的配伍的稳定性考察，对比文件2提供了一种头孢唑肟钠药物粉针剂及其制备方法、及原料药头孢唑肟钠的合成方法，对比文件3则公开了一种高压液—液萃取方法，它们与本申请的技术主题不相同；（2）现有技术中未有关于“儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物”的报道或者注射用产品，本发明根据小儿自身的生理特点，结合多年临床经验，创造性的将头孢唑肟钠与低钠载体进行组合使用；（3）本发明选择结晶、养晶条件是根据头孢唑肟钠化合物本身的性质进行的特定选择，不具有普适性，还创造性地将活性炭吸附、液—液萃取、以及重结晶三种方式相结合，其中每种方式均构架合理、操作简便，因而，尽管纯化方式多样，但不仅没有由于操作繁琐的因素而造成生产压力增加，反而使得产品纯化效果更佳；（4）采用了头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物组合包装，相对于二者的配伍混合使用，简化了步骤，提高了儿童用药的安全性；减少了由于儿童肾脏没有发育成熟，没有能力代谢血液中过多的钠所带来的临床风险，提高了儿童用药的临床应用质量。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2019年09月04日答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页(共1页2项)，经审查，所作修改符合专利法第33条和第61条第1款的规定。因此，本复审决定所依据的文本为2015年05月28日提交的说明书第1-63段、说明书摘要，2019年09月04日提交的权利要求第1-2项。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将该权利要求所述的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行特征比对分析，确定两者之间的区别技术特征，然后根据该区别技术特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。如果现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案相对于现有技术而言不具备突出的实质性特点，不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护一种儿童型头孢唑肟钠与低钠载体药物组合物的制备方法，对比文件1公开了注射用头孢唑肟钠与3种常用溶剂配伍的稳定性考察结果，并具体揭露了以下技术方案：准确称取头孢唑肟钠对照品，用水溶解并稀释至刻度；各量取7mL，置50mL量瓶中，分别用5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、0.9%氯化钠注射液稀释至刻度，得头孢唑肟钠质量浓度为50.21mg/L的溶液，在0、1、2、6h时配伍稳定性考察结果显示：6h内药物的质量浓度和相对含量未发生显著变化（参见第1945页右栏第2.1.7节），可见，对比文件1相当于公开了一种头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠注射液的组合物。因此，与对比文件1公开的技术方案相比，权利要求1的区别在于：1）限定为儿童型头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠钾注射液的制备方法，并对组分含量进行了具体的限定；2）限定了头孢唑肟钠化合物的制备步骤；3）限定了药物组合物为组合应用包装。其实际解决的技术问题是提供一种适合于儿童使用、安全性较高和使用方便的头孢唑肟钠药物组合物的制备方法。
对于区别1），本领域技术人员公知，抗生素是临床上常用的儿童消炎药，儿童由于身体发育不全，其代谢功能较成人低，因此，开发一种独立于成人用药体系的儿童型抗生素组合物是本领域技术人员普遍追求的趋势；现有技术中，在本领域熟知的常用补充液5%葡萄糖、0.9%氯化钠、葡萄糖氯化钠注射液以及葡萄糖氯化钠钾注射液等中，葡萄糖氯化钠钾注射液多用于儿童补液，其常用规格是每100ml含葡萄糖8g，氯化钠0.18g，氯化钾0.15g，可见：现有技术已给出针对儿童注射液给予更低钠含量的技术启示，头孢唑肟钠及其他组分的含量是本领域技术人员根据儿童年龄、体重和体表面积等，通过本领域常规实验方法（例如：Fried’s计算公式、体表面积换算公式等）可以获得的。注射液的制备也属于本领域的公知常识。
对于区别2），对比文件2公开了一种头孢唑肟钠药物粉针剂及其制备方法，并具体揭露了以下技术方案：无菌室内操作，将60.0g头孢唑肟钠粗品投入烧瓶中，加入110ml水，20~30℃下搅拌10min溶清，加入6.0g活性炭（经计算，活性炭用量未头孢唑肟钠粗品的10%，即公开了权利要求1中活性炭用量），于25℃搅拌（即：搅拌脱色）1小时；抽滤，滤液经0.22μm滤膜过滤；搅拌下向溶液中慢慢加入1300ml无水乙醇，约30min加完，析出大量白色沉淀；0~5℃冷藏析晶8h以上，滤过（即：过滤），用130ml无水乙醇淋洗，抽干，滤饼减压干燥得到头孢唑肟钠精品（即：得到头孢唑肟钠成品），纯度大于99.0%，并且各批次产品总杂在0.19%~0.24%之间（参见说明书第16页第1段，表1-6）。同时，对比文件3公开了一种高压液液萃取方法及装置，并具体揭露了以下技术特征：该装置包括一个耐压容器及一个可密封该耐压容器的密封组件，向上述耐压容器内充入需萃取的水溶液和有机萃取溶剂（即：萃取剂），使耐压容器充满并保证耐压容器内没有气泡，然后使用密封组件将耐压容器进行密封（即：去除气泡后密封），有机萃取溶剂的凝固点必须低于-10℃并且不与水互溶，选用的有机萃取溶剂包括：石油醚、乙酸乙酯或正己烷等，将密封好的耐压容器进行振荡，使需萃取的溶液和有机萃取溶剂充分混合，然后将耐压容器放置在冰箱等冷冻设备中进行冷冻，冷冻（即：控温冷冻）时间应确保耐压容器中的水完全凝固。等耐压容器中的水完全凝固后，将耐压容器从冷冻设备中取出，打开密封组件，将密封容器内的有机溶液迅速倒出（即：去除有机相），即可完成萃取操作，该高压液-液萃取方法将需要萃取的溶液和有机萃取溶剂密封在耐压容器内冷冻，由于水在4℃以下及凝固成冰过程中体积会膨胀增大，使得耐压容器中的压力增加，从而提高萃取时有机杂质在有机溶剂中的溶解度，同时根据区域熔炼的原理，水凝固成冰的过程中，有机杂质在冰中被挤出，进一步提高萃取效率，该液-液萃取方法具有劳动强度低、操作简便、萃取时间短的优点，并可极大地提高萃取效果（参见说明书第2页第21段至第24段）。可见，对比文件3公开了本申请的冷冻萃取除杂的发明构思，并且采用的技术手段也完全相同，制备过程中的具体参数是本领域技术人员根据活性成分的理化性质通过实验易于调整的。
对于区别3），将头孢唑肟钠和注射用溶媒组合应用包装是本领域技术人员基于药物组合物的稳定性、使用方便程度等考虑的常规选择。
综上所述，在对比文件1的基础上，结合对比文件2、3以及本领域公知常识得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，且未产生任何意料不到的技术效果，因此，该权利要求不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2对权利要求1作了进一步限定，其附加技术特征限定了冷冻程度。对比文件3公开了将密封后的耐压容器放置在冷冻设备中进行冷冻，确保耐压容器中的水完全或部分凝固（即：冷冻至水相部分或完全冻结后取出），可见，对比文件3公开了冷冻程度。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于复审请求人陈述的意见，合议组认为：(1)虽然对比文件1-3没有直接公开头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠钾注射液，但对比文件1给出了头孢唑肟钠可与葡萄糖氯化钠等溶剂稳定合用的技术启示，对比文件2-3则给出了改善头孢唑肟钠纯度的技术启示，可见它们与本申请所面对的技术问题是一致的；（2）对本领域技术人员而言，为了提供儿童型头孢唑肟钠葡萄糖氯化钠钾注射液，采用钠盐、钾盐含量更低的载体与头孢唑肟钠制备药物组合物是容易想到的，且基于本申请文件给出的信息也不能发现该选择产生了任何意料不到的技术效果；（3）基于本申请给出的实验数据，本申请相较于对比文件2，最后得到的总杂含量是相当的，并不能看出产生了意料不到的技术效果；（4）将头孢唑肟钠和低钠载体药物组合物组合包装属于本领域技术人员的常规选择，其所带来的技术效果也是可以合理预期的。因此，复审请求人陈述的意见不能克服本申请不具备创造性的缺陷。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年10月24日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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