发明创造名称：囊泡单胺转运体2的氘化苯并喹啉抑制剂的制剂药代动力学
外观设计名称：
决定号：201671
决定日：2020-01-17
委内编号：1F271135
优先权日：2012-09-18
申请（专利）号：201380048560.8
申请日：2013-09-18
复审请求人：奥斯拜客斯制药有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：楼杜鹃
合议组组长：盛倩
参审员：张恺佳
国际分类号：A61K31/4375,A61K31/435,A61K9/20
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：根据该款规定，在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将该权利要求所述的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行特征比对分析，确定两者之间的区别技术特征，然后根据该区别技术特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。如果现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案相对于现有技术而言不具备突出的实质性特点，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为2013800485608，名称为“囊泡单胺转运体2的氘化苯并喹啉抑制剂的制剂药代动力学”的发明专利申请。申请人为奥斯拜客斯制药有限公司。本申请的申请日为2013年09月18日，公开日为2015年06月03日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年09月28日以本申请权利要求1-20不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所针对的文本是2015年03月18日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-681段、说明书附图、说明书摘要，2018年05月17提交的权利要求第1-20项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种延长释放的药物组合物，所述药物组合物包含：
1％-15％的d6-四苯喹嗪；以及
1％-15％或5％-20％的持续释放的聚合物，所述持续释放的聚合物是聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物或聚(环氧乙烷)聚合物。
2. 一种延长释放的药物组合物，所述药物组合物包含呈用于口服递送的固体剂型的总重在100mg与1g之间的以下各项：
2％与18％之间的d6-四苯喹嗪；
70％与96％之间的一种或多种稀释剂；
1％与10％之间的水溶性粘合剂；
0.5％与2％之间的表面活性剂；以及
1％-15％或5％-20％的持续释放的聚合物，所述持续释放的聚合物是聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物或聚(环氧乙烷)聚合物。
3. 一种延长释放的药物组合物，所述药物组合物包含呈用于口服递送的固体剂型的总重在100mg与1g之间的以下各项：
70％与95％之间的d6-四苯喹嗪的造粒物，其中d6-四苯喹嗪包含1％与15％之间的造粒物；
5％与15％之间的一种或多种稀释剂；
5％与20％之间的持续释放的聚合物，所述持续释放的聚合物是聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物或聚(环氧乙烷)聚合物；以及
0.5％与2％之间的润滑剂。
4. 如权利要求1-3中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中d6-四苯喹嗪是( /-)-反式-d6-四苯喹嗪。
5. 如前述权利要求中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述聚(环氧乙烷)聚合物是
6. 如权利要求1-5中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含5mg至30mg的d6-四苯喹嗪。
7. 如权利要求1-6中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含6mg的d6-四苯喹嗪。
8. 如权利要求1-6中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含7.5mg的d6-四苯喹嗪。
9. 如权利要求1-6中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含12mg的d6-四苯喹嗪。
10. 如权利要求1-6中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含15mg的d6-四苯喹嗪。
11. 如权利要求1-6中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含18mg的d6-四苯喹嗪。
12. 如权利要求1-6中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含22.5mg的d6-四苯喹嗪。
13. 如前述权利要求中任意一项所述的延长释放的药物组合物在制备用于在所需要的受试者中治疗慢性运动机能亢进性运动障碍的药物中的用途。
14. 如权利要求13所述的用途，其中所述延长释放的药物组合 物包含7.5mg d6-四苯喹嗪，并且向受试者施用，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是21.37±6.78ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是176.2±69.3hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUC(0-12)是110.2±32.1hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是3.17±0.68hr，或总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Thalf是7.18±1.35hr。
15. 如权利要求13所述的用途，其中所述延长释放的药物组合物包含15mg d6-四苯喹嗪，并且向受试者施用，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是45.33±8.31ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是408.3±147.2hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUC(0-12)是250.4±64.0hr*ng/mL，或总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是3.21±0.45hr。
16. 如权利要求13所述的用途，其中所述延长释放的药物组合物包含22.5mg d6-四苯喹嗪，并且向受试者施用，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是67.49±16.72ng/mL，在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是610±291hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUC(0-12)是370±123.7hr*ng/mL，或总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是3.79±0.84hr。
17. 如权利要求13所述的用途，其中所述延长释放的药物组合物包含6mg d6-四苯喹嗪，并且所述药物组合物与食物一起向受试者施用，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是15.5±3.5ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是132±47hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCt是122±46hr*ng/mL，或总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是3.74±0.99hr。
18. 如权利要求13所述的用途，其中所述延长释放的药物组合物包含12mg d6-四苯喹嗪，并且所述药物组合物与食物一起向受试者施用，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是32.1±8.1ng/mL， 总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是289±115hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCt是279±114hr*ng/mL，或总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是3.90±1.27hr。
19. 如权利要求13所述的用途，其中所述延长释放的药物组合物包含18mg d6-四苯喹嗪，并且所述药物组合物与食物一起向受试者施用，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是47.8±12ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是419±165hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCt是407±163hr*ng/mL，或总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是3.63±0.85hr。
20. 如权利要求13所述的用途，其中所述延长释放的药物组合物包含24mg d6-四苯喹嗪，并且所述药物组合物与食物一起向受试者施用，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是60.9±13.8ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是580±229hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCt是569±225hr*ng/mL，或总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是3.92±1.19hr。”
驳回决定认为：1）对比文件1（WO2011153157A2，公开日期2011年12月08日）为最接近的现有技术，公开了VMAT2的苯并喹啉酮抑制剂，并具体公开了D6-(±)-四苯喹嗪（参见对比文件1实施例1，第13段）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：（1）权利要求1限定了其药物组合物为延长释放药物组合物，并限定了所述药物组合物含有持续释放的聚合物、聚合物的种类和含量；（2）权利要求1限定了药物组合物中 d6-四苯喹嗪的含量。基于这些区别特征，本发明实际解决的技术问题是：提供一种延长释放的d6-四苯喹嗪。对于区别特征（1），对比文件1给出了将其含有-(±)-四苯喹嗪的药物组合物制备成缓释制剂的启示，而持续释放的聚合物为本领域实现缓释的常规辅料之一，且聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物或聚（环氧乙烷）聚合物也为本领域常规的持续释放的聚合物，聚合物的用量也是本领域技术人员根据释放效果的需要进行选择调整的；对于区别特征（2），对比文件1还公开了所述片剂可以含有5mg至500mg、通常10mg至200mg左右的单位的化合物（参见对比文件1第0075段），在对比文件1公开了化合物的含量的基础上，根据药物剂型服用的需要，选择调整化合物在剂型中的含量是本领域技术人员容易想到的。因此，在对比文件1公开内容的基础上得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，因而权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。2）权利要求2-20对组合物及其制药用途做了进一步的限定，这些附加技术特征已被对比文件1公开或为本领域的公知常识，因此在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-20也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人奥斯拜客斯制药有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年01月14日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，共4页，22项权利要求。复审请求人认为：（1）对比文件1公开了多种给药途径，并未将本领域技术人员直接引向口服的给药方式；（2）对比文件1没有给出制备“延长释放”组合物的启示；没有教导选择聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物或聚（环氧乙烷）聚合物作为制剂中持续释放的聚合物，也没有公开聚合物的含量；本申请选择了特定含量的d6-四苯喹嗪和特定含量的聚合物的组合，令人惊奇的没有显示显著的食物效应（参见本申请表39和图4），本申请还进一步限定了当施用至人类时，所述组合物表现出进食与禁食AUCt之比大于1的特征。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种延长释放的药物组合物，所述药物组合物包含：
1％-15％的d6-四苯喹嗪；以及
1％-15％或5％-20％的持续释放的聚合物，所述持续释放的聚合物是聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物或聚(环氧乙烷)聚合物；
其中当施用至人类时，所述组合物表现出进食与禁食AUCt之比大于1。
2. 一种延长释放的药物组合物，所述药物组合物包含呈用于口服递送的固体剂型的总重在100mg与1g之间的以下各项：
2％与18％之间的d6-四苯喹嗪；
70％与96％之间的一种或多种稀释剂；
1％与10％之间的水溶性粘合剂；
0.5％与2％之间的表面活性剂；以及
1％-15％或5％-20％的持续释放的聚合物，所述持续释放的聚合物是聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物或聚(环氧乙烷)聚合物；
其中当施用至人类时，所述组合物表现出进食与禁食AUCt之比大于1。
3. 一种延长释放的药物组合物，所述药物组合物包含呈用于口服递送的固体剂型的总重在100mg与1g之间的以下各项：
70％与95％之间的d6-四苯喹嗪的造粒物，其中d6-四苯喹嗪包含 1％与15％之间的造粒物；
5％与15％之间的一种或多种稀释剂；
5％与20％之间的持续释放的聚合物，所述持续释放的聚合物是聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物或聚(环氧乙烷)聚合物；以及
0.5％与2％之间的润滑剂；
其中当施用至人类时，所述组合物表现出进食与禁食AUCt之比大于1。
4. 如权利要求1-3中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中d6-四苯喹嗪是( /-)-反式-d6-四苯喹嗪。
5. 如前述权利要求中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述聚(环氧乙烷)聚合物是
6. 如权利要求1-5中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含5mg至30mg的d6-四苯喹嗪。
7. 如权利要求1-6中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含6mg的d6-四苯喹嗪。
8. 如权利要求1-6中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含7.5mg的d6-四苯喹嗪。
9. 如权利要求1-6中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含12mg的d6-四苯喹嗪。
10. 如权利要求1-6中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含15mg的d6-四苯喹嗪。
11. 如权利要求1-6中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含18mg的d6-四苯喹嗪。
12. 如权利要求1-6中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含22.5mg的d6-四苯喹嗪。
13. 如权利要求1-12中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述进食与禁食AUCt之比为1.1。
14. 如权利要求1-12中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述进食与禁食AUCt之比为1.2。
15. 如前述权利要求中任意一项所述的延长释放的药物组合物在制备用于在所需要的受试者中治疗慢性运动机能亢进性运动障碍的药物中的用途。
16. 如权利要求15所述的用途，其中所述延长释放的药物组合物包含7.5mg d6-四苯喹嗪，并且向受试者施用，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是21.37±6.78ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是176.2±69.3hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUC(0-12)是110.2±32.1hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是3.17±0.68hr，或总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Thalf是7.18±1.35hr。
17. 如权利要求15所述的用途，其中所述延长释放的药物组合物包含15mg d6-四苯喹嗪，并且向受试者施用，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是45.33±8.31ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是408.3±147.2hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUC(0-12)是250.4±64.0hr*ng/mL，或总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是3.21±0.45hr。
18. 如权利要求15所述的用途，其中所述延长释放的药物组合物包含22.5mg d6-四苯喹嗪，并且向受试者施用，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是67.49±16.72ng/mL，在某些实施方案中，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是610±291hr*ng/mL，总组合量 的氘化二氢四苯喹嗪的AUC(0-12)是370±123.7hr*ng/mL，或总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是3.79±0.84hr。
19. 如权利要求15所述的用途，其中所述延长释放的药物组合物包含6mg d6-四苯喹嗪，并且所述药物组合物与食物一起向受试者施用，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是15.5±3.5ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是132±47hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCt是122±46hr*ng/mL，或总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是3.74±0.99hr。
20. 如权利要求15所述的用途，其中所述延长释放的药物组合物包含12mg d6-四苯喹嗪，并且所述药物组合物与食物一起向受试者施用，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是32.1±8.1ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是289±115hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCt是279±114hr*ng/mL，或总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是3.90±1.27hr。
21. 如权利要求15所述的用途，其中所述延长释放的药物组合物包含18mg d6-四苯喹嗪，并且所述药物组合物与食物一起向受试者施用，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是47.8±12ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是419±165hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCt是407±163hr*ng/mL，或总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是3.63±0.85hr。
22. 如权利要求15所述的用途，其中所述 延长释放的药物组合物包含24mg d6-四苯喹嗪，并且所述药物组合物与食物一起向受试者施用，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Cmax是60.9±13.8ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCinf是580±229hr*ng/mL，总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的AUCt是569±225hr*ng/mL，或总组合量的氘化二氢四苯喹嗪的Tmax是3.92±1.19hr。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月17日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为对比文件1公开了多种给药途径，本申请从其中选择出口服给药途径并不需要付出创造性劳动，本申请也未提供证据证明缓释聚合物种类和含量的选择取得了何种预料不到的技术效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年09月09日向复审请求人发出复审通知书，指出：本申请权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1相比，区别为：（1）权利要求1限定了其药物组合物为延长释放药物组合物，并限定了所述药物组合物含有持续释放的聚合物、聚合物的种类和含量；（2）权利要求1限定了药物组合物中 d6-四苯喹嗪的含量；（3）限定组合物的进食与禁食AUCt之比大于1。基于这些区别特征，本发明实际解决的技术问题是：提供一种延长释放的d6-四苯喹嗪。对于区别特征（1），对比文件1给出了将其含有-(±)-四苯喹嗪的药物组合物制备成缓释制剂的启示，而持续释放的聚合物为本领域实现缓释的常规辅料之一，且聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物或聚（环氧乙烷）聚合物也为本领域常规的持续释放的聚合物（参见《药剂学》林宁，湖北科学技术出版社，公开日为2008年01月31日，第352页），聚合物的用量也是本领域技术人员根据释放效果的需要可进行选择调整的；对于区别特征（2），在对比文件1公开了化合物的含量的基础上，根据药物剂型服用的需要，选择调整化合物在剂型中的含量是本领域容易想到的；对于区别特征（3）“组合物的进食与禁食AUCt之比大于1”属于该组合物需要实现的效果，不能确定该效果对组合物的结构和组成造成了何种影响。由此可知，权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的。权利要求2-22对组合物及其制药用途做了进一步的限定，这些权利要求中的附加特征都是本领域已知的常规知识或根据对比文件1的内容可进行的常规选择，并且没有产生任何预想不到的技术效果。针对复审请求人陈述的意见，合议组指出：（1）对比文件1已经给出了其药物可经口服给药施用的启示，本申请也未提供任何证据可以证明本申请选择将药物口服给药克服了何种技术困难，取得了何种预料不到的技术效果；（2）首先，对比文件1已经给出了将d6-四苯喹嗪制备成缓释组合物的启示，根据对比文件1的教导，本领域技术人员容易选择添加本领域已知的具有缓释效果的聚合物以获得缓释d6-四苯喹嗪的效果；其次，本申请相对于US2011/0053866A1摆脱了对进食与否的依赖的效果并不能证明是通过选择特定含量的特定种类的缓释组合物所获得的，本申请说明书表39的实验结果也显示了制剂A、B进食相对于禁食具有更高的Cmax、Tmax、AUC，图4显示了血浆中活性代谢物的含量也受到进食的影响，显示了本申请的制剂的药物吸收、代谢仍然会受到进食的影响，本申请权利要求中限定的“当施用至人类时，所述组合物表现出进食与禁食AUCt之比大于1”的特征，也表明了本申请的制剂的生物利用度受到了进食与否的影响，因此，本申请并未取得复审请求人所陈述的解决了延长释放的四苯喹嗪组合物的食物依赖问题的效果。
复审请求人于2019年12月23日提交了意见陈述书和修改后的权利要求书，共3页，12项权利要求。新修改的权利要求书如下：
“1.一种延长释放的药物组合物，所述药物组合物包含呈用于口服递送的固体剂型的总重在350mg与750mg之间的以下各项：
2.1％与18％之间的d6-四苯喹嗪；
70％与96％之间的一种或多种稀释剂；
1％与10％之间的水溶性粘合剂；
0.5％与2％之间的表面活性剂；以及
1％-15％或5％-20％的持续释放的聚合物，所述持续释放的聚合物是聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物或聚(环氧乙烷)聚合物；
其中所述延长释放的药物组合物包含5mg至30mg的d6-四苯喹嗪；
其中当施用至人类时，所述组合物表现出进食与禁食AUCt之比大于1。
2. 一种延长释放的药物组合物，所述药物组合物包含呈用于口服递送的固体剂型的总重在350mg与750mg之间的以下各项：
70％与95％之间的d6-四苯喹嗪的造粒物，其中d6-四苯喹嗪占 1％与15％之间的造粒物；
5％与15％之间的一种或多种稀释剂；
5％与20％之间的持续释放的聚合物，所述持续释放的聚合物是聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物或聚(环氧乙烷)聚合物；以及
0.5％与2％之间的润滑剂；
其中所述延长释放的药物组合物包含5mg至30mg的d6-四苯喹嗪；
并且其中当施用至人类时，所述组合物表现出进食与禁食AUCt之比大于1。
3. 如权利要求1或2所述的延长释放的药物组合物，其中d6-四苯喹嗪是( /-)-反式-d6-四苯喹嗪。
4. 如前述权利要求中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述聚(环氧乙烷)聚合物是
5. 如权利要求1-4中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含6mg的d6-四苯喹嗪。
6. 如权利要求1-4中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含7.5mg的d6-四苯喹嗪。
7. 如权利要求1-4中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含12mg的d6-四苯喹嗪。
8. 如权利要求1-4中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含15mg的d6-四苯喹嗪。
9. 如权利要求1-4中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含18mg的d6-四苯喹嗪。
10. 如权利要求1-4中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述延长释放的药物组合物包含22.5mg的d6-四苯喹嗪。
11. 如权利要求1-10中任意一项所述的延长释放的药物组合物，其中所述的延长释放的药物组合物为选自本申请表1-3、5-6、9-10、12、14、15、18-21、26-27、29-30和32-34之一所示的组合物。
12. 如前述权利要求中任意一项所述的延长释放的药物组合物在制备用于在所需要的受试者中治疗慢性运动机能亢进性运动障碍的药物中的用途。”
复审请求人认为：（1）对比文件1没有公开关于任何一种具体片剂的总重量范围和有效成分的含量的任何信息，本申请大大缩小了d6-四苯喹嗪的剂量范围、有效成分的含量范围和片剂重量范围；（2）按照本申请的剂量范围给药，药代动力学不受饮食中脂肪含量高低的影响，产生了意料不到的技术效果。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2019年12月23日提交了权利要求书全文替换页(共3页，12项权利要求)，经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定所依据的文本为2015年03月18日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-681段、说明书附图、说明书摘要，2019年12月23日提交的权利要求第1-12项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将该权利要求所述的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行特征比对分析，确定两者之间的区别技术特征，然后根据该区别技术特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。如果现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案相对于现有技术而言不具备突出的实质性特点，不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护一种延长释放的药物组合物，对比文件1为最接近的现有技术，公开了VMAT2的苯并喹啉酮抑制剂，可以使用多种氘化方式以(a)减少或清除不想要的代谢物；(b)增加母体药物的半衰期；(c)减少达到预期效应所需的用药次数；(d)减少达到预期效应所需的剂量；(e)如果形成任何活性代谢物，增加活性代谢物的形成；(f)减少在特定组织中有害代谢物的产生；和 /或(g)生成用于复方用药的更有效的药物和/或更安全的药物，并具体公开了D6-(±)-四苯喹嗪：通过过滤分离沉淀的固体并在真空下干燥以产生25g(50.4％)为白色固体的四苯喹嗪-d6（参见对比文件1实施例1，第13段）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：（1）权利要求1限定了其药物组合物为延长释放药物组合物，并对固体剂型的总重进行具体限定，还限定了所述药物组合物为口服递送的固体剂型，含有持续释放的聚合物及聚合物的种类；（2）权利要求1限定了药物组合物中辅料的种类及各成分的含量；（3）限定组合物的进食与禁食AUCt之比大于1。基于这些区别特征，本发明实际解决的技术问题是：提供一种延长释放的d6-四苯喹嗪。对于区别特征（1），对比文件1还公开了其可口服的药物制品包括片剂（为口服递送的固体剂型的下位概念），并可配置为提供其中活性成分的缓释（对应于权利要求2中的延长释放）或控制释放（参见对比文件1说明书第0065段），由此可见，对比文件1给出了将其含有-(±)-四苯喹嗪的药物组合物制备成缓释制剂的启示，而持续释放的聚合物为本领域实现缓释的常规辅料之一，且聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物或聚（环氧乙烷）聚合物也为本领域常规的持续释放的聚合物（参见《药剂学》林宁主编 湖北科学技术出版社 公开日为2008年01月31日 第352页），而固体剂型的总重是本领域技术人员根据具体需求通过常规技术手段可以确定的；对于区别特征（2），对比文件1还公开了所述片剂中活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂（为稀释剂的下位概念）或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合，可以含有5mg至500mg的化合物（参见对比文件1第0065、0075段），在对比文件1公开了化合物的含量的基础上，根据药物剂型服用的需要，选择调整化合物在剂型中的含量是本领域容易想到的，聚合物的用量也是本领域技术人员根据释放效果的需要进行选择调整的，权利要求1所限定的其他各成分的含量也仅为本领域的常规选择；对于区别特征（3）“组合物的进食与禁食AUCt之比大于1”属于该组合物需要实现的效果，不能确定该效果对组合物的结构和组成造成了何种影响。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识得出权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求2请求保护一种延长释放的药物组合物，对比文件1为最接近的现有技术，公开了VMAT2的苯并喹啉酮抑制剂，可以使用多种氘化方式以(a)减少或清除不想要的代谢物；(b)增加母体药物的半衰期；(c)减少达到预期效应所需的用药次数；(d)减少达到预期效应所需的剂量；(e)如果形成任何活性代谢物，增加活性代谢物的形成；(f)减少在特定组织中有害代谢物的产生；和 /或(g)生成用于复方用药的更有效的药物和/或更安全的药物，并具体公开了D6-(±)-四苯喹嗪：通过过滤分离沉淀的固体并在真空下干燥以产生25g(50.4％)为白色固体的四苯喹嗪-d6（参见对比文件1实施例1，第13段）。权利要求2请求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：（1）权利要求2限定了其药物组合物为延长释放药物组合物，含有一定量的d6-四苯喹嗪的造粒物，并对固体剂型的总重进行具体限定，还限定了所述药物组合物为口服递送的固体剂型，含有持续释放的聚合物及其种类和含量；（2）权利要求2限定了药物组合物中稀释剂、润滑剂和d6-四苯喹嗪的含量；（3）限定组合物的进食与禁食AUCt之比大于1。基于这些区别特征，本发明实际解决的技术问题是：提供一种延长释放的d6-四苯喹嗪。对于区别特征（1），对比文件1还公开了其可口服的药物制品包括片剂（为口服递送的固体剂型的下位概念），并可配置为提供其中活性成分的缓释（对应于权利要求3中的延长释放）或控制释放（参见对比文件1说明书第0065段），由此可见，对比文件1给出了将其含有-(±)-四苯喹嗪的药物组合物制备成缓释制剂的启示，而持续释放的聚合物为本领域实现缓释的常规辅料之一，且聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物或聚（环氧乙烷）聚合物也为本领域常规的持续释放的聚合物（参见《药剂学》林宁主编 湖北科学技术出版社 公开日为2008年01月31日 第352页），聚合物的用量也是本领域技术人员根据释放效果的需要进行选择调整的，为了制备口服的固体制剂，将活性成分制备成造粒物也是本领域技术人员的常规选择；而固体剂型的总重是本领域技术人员根据具体需求通过常规技术手段可以确定的；对于区别特征（2），对比文件1还公开了所述片剂中活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂（为稀释剂的下位概念）或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合，可以含有5mg至500mg的化合物（参见对比文件1第0065、0075段），在对比文件1公开了化合物的含量的基础上，根据药物剂型服用的需要，选择调整化合物在剂型中的含量是本领域容易想到的，权利要求2所限定的稀释剂、润滑剂各成分的含量也仅为本领域的常规选择；对于区别特征（3）“组合物的进食与禁食AUCt之比大于1”属于该组合物需要实现的效果，不能确定该效果对组合物的结构和组成造成了何种影响。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识得出权利要求2请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求2请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求3进一步限定了权利要求1或2中任一项所述的延长释放的药物组合物中d6-四苯喹嗪的种类，对比文件1公开了其公开的化合物包括所有顺式、反式、逆式、异侧、同侧异构体（参见对比文件1说明书第0037段），由此可见，权利要求3的附加技术特征已被对比文件1公开，在其引用的权利要求1-2均不具有创造性的基础上，权利要求3请求保护的技术方案也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求4进一步限定了持续释放聚合物的种类，而权利要求4所限定的持续释放聚合物也均为本领域的常规选择，因此，在其引用的权利要求不具有创造性的基础上，权利要求4请求保护的技术方案也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求5-10进一步限定了所述的延长释放药物组合物中d6-四苯喹嗪的含量，首先，对比文件1公开了其片剂可以含有5mg至500mg的化合物（参见对比文件1第0075段），而d6-四苯喹嗪的具体含量是本领域技术人员根据治疗效果的需要通过有限的常规实验可以确定的。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的基础上，权利要求5-10请求保护的技术方案也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求11对组合物做了进一步的限定。基于上述相同的理由可知，权利要求11请求保护的技术方案也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求12请求保护所述延长释放的药物组合物在制备用于在所需要的受试者中治疗慢性运动机能亢进性运动障碍的药物中的用途，对比文件1公开了其化合物可用于慢性多动性运动障碍（对应于权利要求12中的慢性运动机能亢进性运动障碍）（参见对比文件1说明书第0002段），因此，在其引用的权利要求所保护的延长释放的药物组合物不具有创造性的基础上，权利要求12请求保护的技术方案也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
3、关于复审请求人的意见
对于复审请求人陈述的意见，合议组认为：（1）虽然对比文件1没有公开关于片剂的重量范围和有效成分的含量的信息，然而，片剂的重量及其中活性成分的含量是本领域技术人员根据具体需要通过常规实验易于确定的，无需花费创造性劳动；（2）本申请说明书表39的实验结果显示了制剂A、B进食相对于禁食具有更高的Cmax、Tmax、AUC，图4也显示了血浆中活性代谢物的含量受到进食的影响，显示了本申请的制剂的药物吸收、代谢仍然会受到进食的影响，本申请权利要求中限定的“当施用至人类时，所述组合物表现出进食与禁食AUCt之比大于1”的特征，也表明了本申请的制剂的生物利用度受到了进食与否的影响，并未产生请求人所述的意料不到的技术效果。综上所述，复审请求人陈述的意见和提交的证据都不能克服本申请不具备创造性的缺陷。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年09月28日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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