发明创造名称：用于减少CD36表达的方法
外观设计名称：
决定号：201653
决定日：2020-01-17
委内编号：1F252164
优先权日：2005-09-16
申请（专利）号：201410509385.4
申请日：2006-09-18
复审请求人：科内尔研究基金会
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李康琦
合议组组长：魏春宝
参审员：李洋
国际分类号：A61K38/07,A61P3/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求请求保护的已知物质的制药用途是本领域技术人员根据现有技术能够显而易见得到，而其中所记载的治疗机理又不能使所治疗疾病或病症与现有技术中的区分开来，那么所述制药用途的技术方案相对于现有技术仍然是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410509385.4，名称为“用于减少CD36表达的方法”的发明专利申请。申请人为科内尔研究基金会。本申请系申请号为200680040019.2的中国发明专利申请的分案申请。本申请的申请日为2006年09月18日，优先权日为2005年09月16日，公开日为2015年02月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月11日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-5不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：分案申请递交日2014年09月28日提交的说明书摘要、说明书第1-207段、说明书附图图1-17、摘要附图；2017年01月04日提交的权利要求第1-5项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 芳族阳离子肽在制备用于通过减少CD36表达治疗哺乳动物中的动脉粥样硬化的药物中的应用，其中，所述芳族阳离子肽是D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe-NH2。
2. 根据权利要求1所述的应用，其中，所述哺乳动物是人。
3. 根据权利要求1所述的应用，其中，所述药物减少所述哺乳动物中的泡沫细胞形成。
4. 根据权利要求1所述的应用，其中，所述药物被配制为口服地、局部地、系统地、静脉内地、皮下地或肌内地给予。
5. 根据权利要求1所述的应用，其中，所述药物减少所述哺乳动物中的低密度脂蛋白(LDL)氧化。”
驳回决定指出：对比文件1（WO 2005072295A2，公开日2005年08月11日）公开了一种与权利要求1中结构相同的芳族阳离子肽SS-31，其能够减少LDL氧化速率；减少细胞间ROS并增加细胞存活；减少ROS富集速率。权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1要求保护的是SS-31在制备通过减少CD36表达治疗哺乳动物中动脉粥样硬化（AS）的药物中的用途。因此，权利要求1相对于对比文件1所要解决的技术问题为：提供一种SS-31的新的药物用途。然而，对比文件2（夏敏等，氧化应激与动脉粥样硬化，国外医学内科学分册，第28卷第8期，第323-326页，公开日2001年08月31日）教导了大量研究发现，血管壁处的氧化应激能够引起LDL的氧化修饰，产生氧化性LDL（Ox-LDL）。体内研究表明，ox-LDL的产生与AS的形成有关。在AS的动物模型中，抗氧化剂能够阻止LDL的氧化修饰，减缓AS的发生和发展。可见，对比文件2明确教导了ox-LDL与AS的发生相关，并教导了可以通过阻止LDL的氧化修饰能够治疗AS。另外，对比文件3（王彤宇，氧化低密度脂蛋白与动脉粥样硬化关系研究进展，国外医学*老年医学分册，第25卷第1期，第34-38页，公开日2004年01月31日）也公开了：已经证实，ox-LDL可通过以下途径促进AS的发生发展：①ox-LDL可加速泡沫细胞的形成；②促进单核细胞进入AS病灶；③抑制巨噬细胞游离使其堆积在AS病灶中；④促进内皮病变从脂质条纹向更加复杂的损害发展；⑤ox-LDL可刺激机体产生自身抗体，并在AS病灶中与抗体结合成免疫复合物，该复合物可被吞噬细胞的FC受体快速摄取；⑥影响一些细胞因子的表达，使AS病变向复合病变发展。可见，对比文件3详细教导了LDL与氧化自由基有关，并教导了ox-LDL促进AS发生发展的机制。另外，对比文件3还公开了：Probucol是迄今为止FDA批准的唯一可用于治疗AS的抗氧化剂。因此，在面对选择治疗AS的药物时，在对比文件2或2和3的进一步的教导下，本领域技术人员有动机选择减少LDL氧化速率的药物SS-31用于治疗AS。进一步的，为了便于应用，本领域技术人员也有动机利用现有技术将SS-31制备为治疗哺乳动物或人中AS的药物。对于SS-31产生减少CD36的表达效果来治疗AS，其仅仅是发现产生治疗作用的一个方面的作用机理，其是由SS-31自身的结构所决定的，在应用SS-31治疗哺乳动物或人中AS时，同样也会产生减少CD36的表达效果，该机理限定，并未使得权利要求1产生除治疗AS以外的其他制药用途。由此可知，在对比文件1的基础上结合对比文件2或2和3得出该权利要求所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的，因此该权利要求所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性。基于同样的理由，权利要求2同样不具备创造性。权利要求3，5引用权利要求1，然而其进一步限定的作用机理是由所述肽SS-31自身的结构所决定的，另外，对比文件1也教导了SS-31能够减少LDL氧化；对比文件3教导了ox-LDL可加速泡沫细胞的形成。因此权利要求3，5也不具备创造性。权利要求4引用权利要求1，其附加技术特征为本领域常规技术选择，因此权利要求4也不具备创造性。
申请人科内尔研究基金会（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月18日向国家知识产权局提出了复审请求，仅作意见陈述，没有修改申请文件。复审请求人认为：（1）驳回决定认为对比文件共同教导了D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2降低LDL氧化，其中LDL氧化可促进动脉粥样硬化的发展。然而，这不表示所述肽具有治疗已有动脉粥样硬化或者减少泡沫细胞形成的能力。对比文件2教导了通过抑制LDL氧化可以治疗动脉粥样硬化，然而，这种抑制仅仅会减缓疾病进展，而不会逆转已有的疾病。因此，这些对比文件实际上没有教导或暗示药物组合物用于治疗动脉粥样硬化的效果，即本发明权利要求1的技术方案。（2）在本申请中，发明人提出了SS-31减少小鼠腹膜巨噬细胞中由氧化低密度脂蛋白（oxLDL）诱导的CD36表达及泡沫细胞的形成。如在说明书的实施例1中所提及的，CD36是一种清道夫受体，其介导oxLDL摄取进入巨噬细胞以及其后的泡沫细胞发育。CD36基因剔除小鼠显示出oxLDL摄取的减少以及动脉粥样硬化的减少。与暴露于赋形剂对照的巨噬细胞相比，用SS-31孵育显著减少了CD36蛋白质的表达。由此可以看出，发明人首次发现SS-31可用于通过减少CD36蛋白表达来治疗动脉粥样硬化。现有技术没有披露通过SS-31来减少CD36蛋白表达。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月24日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1教导了SS-31能减少LDL氧化速率，对比文件2启示了氧化性LDL与AS的形成相关，可通过阻止LDL的氧化修饰减缓AS的发生和发展，对比文件3披露了氧化性LDL促进AS发生、发展的途径及可利用抗氧化剂Probucol治疗AS，可见，在对比文件2和/或3的启示下，本领域技术人员有动机利用可减少LDL氧化速率的SS-31来治疗AS，至于具体的效果是减缓还是逆转，是本领域技术人员利用常规手段即可验证的。对于权利要求中限定的“通过减少CD36表达”来治疗AS的限定，属于机理限定，并不会给所述制药用途权利要求带来进一步的实质性区别 ，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月04日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护一种芳族阳离子肽在制备用于通过减少CD36表达治疗哺乳动物中的动脉粥样硬化的药物中的应用。对比文件1公开了一种与权利要求1中结构相同的芳族阳离子肽SS-31，其能够减少LDL氧化速率，减少细胞间ROS并增加细胞存活，减少ROS富集速率。权利要求1与对比文件1的区别在于：本申请权利要求1中明确所治疗的疾病为动脉粥样硬化（AS），通过减少CD36表达治疗AS。因此，权利要求1相对于对比文件1所要解决的技术问题为：提供一种SS-31的新的药物用途。然而，对比文件2教导了大量研究发现，血管壁处的氧化应激能够引起LDL的氧化修饰，产生氧化性LDL（ox-LDL）。体内研究表明，ox-LDL的产生与AS的形成有关。在AS的动物模型中，抗氧化剂能够阻止LDL的氧化修饰，减缓AS的发生和发展。可见，对比文件2明确教导了ox-LDL与AS的发生相关，并教导了可以通过阻止LDL的氧化修饰治疗AS。另外，对比文件3也公开了：已经证实，ox-LDL可通过以下途径促进AS的发生发展：①ox-LDL可加速泡沫细胞的形成；②促进单核细胞进入AS病灶；③抑制巨噬细胞游离使其堆积在AS病灶中；④促进内皮病变从脂质条纹向更加复杂的损害发展；⑤ox-LDL可刺激机体产生自身抗体，并在AS病灶中与抗体结合成免疫复合物，该复合物可被吞噬细胞的FC受体快速摄取；⑥影响一些细胞因子的表达，使AS病变向复合病变发展。可见，对比文件3详细教导了LDL与氧化自由基有关，并教导了ox-LDL促进AS发生发展的机制。另外，对比文件3还公开了Probucol是迄今为止FDA批准的唯一可用于治疗AS的抗氧化剂。因此，在面对选择治疗AS的药物时，在对比文件2和3进一步的教导下，本领域技术人员有动机选择减少LDL氧化速率的药物SS-31用于治疗AS。进一步地，为了便于应用，本领域技术人员也有动机利用现有技术将SS-31制备为治疗哺乳动物或人中AS的药物。虽然权利要求1还记载了对于SS-31产生减少CD36的表达效果来治疗AS，但该机理限定，并未使得权利要求所描述的治疗AS与现有技术中的AS区分开来。由此可知，在对比文件1的基础上结合对比文件2和3得出该权利要求所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的，因此该权利要求所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求2引用权利要求1，对比文件1-3均公开了其附加技术特征，因此权利要求2同样不具备创造性。权利要求3，5引用权利要求1，然而其进一步限定的作用机理是由所述肽SS-31自身的结构所决定的，另外，对比文件1也教导了SS-31能够减少LDL氧化；对比文件3教导了ox-LDL可加速泡沫细胞的形成。因此权利要求3，5也不具备创造性。权利要求4引用权利要求1，其附加技术特征为本领域常规技术选择，因此权利要求4也不具备创造性。对于请求人的意见陈述，合议组认为（1）本申请说明书中同样也没有证明SS-31可以逆转动脉粥样硬化，因此本领域技术人员根据对比文件1-3公开内容能够得到与本申请实质相同的制药用途。（2）对于SS-31产生减少CD36的表达效果来治疗AS，其仅仅是发现治疗作用的一个方面的作用机理，并未使得权利要求1所描述的治疗AS的制药用途与现有技术中的治疗AS区分开来。
复审请求人于2019年07月16日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书全文替换页（共1页，4项），所作修改为将原独立权利要求1与从属权利要求3合并为新的独立权利要求1。修改后的权利要求书全文如下：
“1. 芳族阳离子肽在制备用于通过减少CD36表达治疗哺乳动物中的动脉粥样硬化的药物中的应用，其中，所述芳族阳离子肽是D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe-NH2，其中，所述药物减少所述哺乳动物中的泡沫细胞形成。
2. 根据权利要求1所述的应用，其中，所述哺乳动物是人。
3. 根据权利要求1所述的应用，其中，所述药物被配制为口服地、局部地、系统地、静脉内地、皮下地或肌内地给予。
4. 根据权利要求1所述的应用，其中，所述药物减少所述哺乳动物中的低密度脂蛋白(LDL)氧化。”
复审请求人认为：（1）对比文件1-3均未教导或暗示药物组合物用于治疗动脉粥样硬化。对比文件2所教导的抑制LDL氧化仅能减缓疾病进展，而不会逆转已有的疾病，。而在本发明中，提出了SS-31能够减少小鼠腹膜巨噬细胞中由氧化低密度脂蛋白（oxLDL）诱导的CD36表达及泡沫细胞的形成，实施例1记载了CD36是一种清道夫受体，其介导oxLDL摄取进入巨噬细胞以及其后的泡沫细胞发育。CD36基因剔除小鼠显示出oxLDL摄取的减少以及动脉粥样硬化的减少。由此可见，发明人首次发现SS-31可通过减少CD36表达来治疗动脉粥样硬化，说明书中证实了这样的效果。而现有技术没有披露通过SS-31减少CD36表达。（2）本申请实施例1还记载了暴露于D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH2巨噬细胞表现出减少的泡沫细胞形成，而对比文件并未教导或暗示这一点。因此，修改后的权利要求1相对于现有技术是非显而易见的，具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出复审请求审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在2019年07月16日答复复审通知书时提交了修改的权利要求书，经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所依据的审查文本是：分案申请递交日2014年09月28日提交的说明书摘要、说明书第1-207段、说明书附图图1-17、摘要附图；2019年07月16日提交的权利要求第1-4项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
如果权利要求请求保护的已知物质的制药用途是本领域技术人员根据现有技术能够显而易见得到，而其中所记载的治疗机理又不能使所治疗疾病或病症与现有技术中的区分开来，那么所述制药用途的技术方案相对于现有技术仍然是显而易见的，不具备突出的实质性特点和显著的进步。
在本案中，权利要求1请求保护一种芳族阳离子肽在制备用于通过减少CD36表达治疗哺乳动物中的动脉粥样硬化的药物中的应用，其中，所述芳族阳离子肽是D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe-NH2，其中，所述药物减少所述哺乳动物中的泡沫细胞形成。对比文件1（WO 2005072295A2，公开日2005年08月11日）公开了一种与权利要求1中结构相同的芳族阳离子肽SS-31（参见对比文件1说明书第82段），其中所述SS-31能够减少LDL氧化速率（参见对比文件1说明书第17段，实施例5，图3），减少细胞间ROS并增加细胞存活（参见对比文件1说明书实施例8，图6），减少ROS富集速率（参见对比文件1说明书实施例11，图9）。权利要求1与对比文件1的区别在于：本申请权利要求1中明确所治疗的疾病为动脉粥样硬化（AS），通过减少CD36表达并减少所述哺乳动物中的泡沫细胞形成治疗AS。因此，权利要求1相对于对比文件1所要解决的技术问题为：提供一种SS-31的新的药物用途。
然而，对比文件2（夏敏等，氧化应激与动脉粥样硬化，国外医学内科学分册，第28卷第8期，第323-326页，公开日2001年08月31日）教导了大量研究发现，血管壁处的氧化应激能够引起LDL的氧化修饰，产生氧化性LDL（ox-LDL）（参见对比文件2第323页左栏末段）。体内研究表明，ox-LDL的产生与AS的形成有关。在AS的动物模型中，抗氧化剂能够阻止LDL的氧化修饰，减缓AS的发生和发展（参见对比文件2第323页右栏2段）。可见，对比文件2明确教导了ox-LDL与AS的发生相关，并教导了可以通过阻止LDL的氧化修饰治疗AS。另外，对比文件3（王彤宇，氧化低密度脂蛋白与动脉粥样硬化关系研究进展，国外医学*老年医学分册，第25卷第1期，第34-38页，公开日2004年01月31日）也公开了：已经证实，ox-LDL可通过以下途径促进AS的发生发展：①ox-LDL可加速泡沫细胞的形成；②促进单核细胞进入AS病灶；③抑制巨噬细胞游离使其堆积在AS病灶中；④促进内皮病变从脂质条纹向更加复杂的损害发展；⑤ox-LDL可刺激机体产生自身抗体，并在AS病灶中与抗体结合成免疫复合物，该复合物可被吞噬细胞的FC受体快速摄取；⑥影响一些细胞因子的表达，使AS病变向复合病变发展（参见对比文件3第35页左栏）。可见，对比文件3详细教导了LDL与氧化自由基有关，并教导了ox-LDL促进AS发生发展的机制，包括加速泡沫细胞的形成。另外，对比文件3还公开了Probucol是迄今为止FDA批准的唯一可用于治疗AS的抗氧化剂（参见对比文件3第37页左栏第2段第4-5行）。因此，在面对选择治疗AS的药物时，在对比文件2和3进一步的教导下，本领域技术人员有动机选择减少LDL氧化速率的药物SS-31用于治疗AS，并且能够预期在此过程中，该药物通过减少ox-LDL的生成而减少泡沫细胞形成。进一步地，为了便于应用，本领域技术人员也有动机利用现有技术将SS-31制备为治疗哺乳动物或人中AS的药物。虽然权利要求1还记载了通过SS-31产生减少CD36的表达效果来治疗AS，但该机理限定，并未使得权利要求1描述所治疗的AS与现有技术中的AS区分开来。由此可知，在对比文件1的基础上结合对比文件2和3得出该权利要求所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的，因此该权利要求所要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2引用权利要求1，对比文件1-3均公开了其附加技术特征，因此在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2同样不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求3引用权利要求1。然而将SS-31配置为口服地、局部地、系统地、静脉内地、皮下地或肌内地给予的剂型是本领域常规技术选择，本领域技术人员能够根据需要进行配制。因此在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求3不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求4引用权利要求1。然而，限定部分的作用机理（减少低密度脂蛋白(LDL)氧化）并不能使所治疗AS与现有技术中的AS区分开来，当本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2、3得到权利要求1的技术方案后，所得到的药物同样可以减少低密度脂蛋白(LDL)氧化。而且同时，对比文件1已经教导了SS-31能够减少LDL氧化（参见对比文件1第17段，实施例5，图3）。因此在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求4也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人答复复审通知书时所提出的意见陈述，合议组认为：
（1）本申请说明书中同样也没有证明SS-31可以逆转动脉粥样硬化。实施例1中仅记载了相对于对照组，SS-31能够抑制oxLDL诱导的泡沫细胞的形成和细胞凋亡。因此，本领域技术人员根据对比文件1-3公开内容能够得到的制药用途，与本申请的制药用途是实质相同的。对于本申请记载的，SS-31产生减少CD36的表达效果来治疗AS，其仅仅是发现治疗作用的一个方面的作用机理，本领域技术人员根据现有技术已经能够显而易见得到将SS-31用于治疗动脉粥样硬化的技术方案，而在应用SS-31治疗哺乳动物或人中AS时，可以预期其同样也必然会产生减少CD36表达的效果。因此，该机理限定，并未使得权利要求1所描述的治疗AS的制药用途与现有技术中的治疗AS区分开来，即未使得该制药用途具备非显而易见性。
（2）类似上述意见，减少泡沫细胞形成仅仅是治疗AS当中一个方面的作用机理，并不能使所治疗AS与现有技术中的AS区分开来。而且，对比文件3公开了ox-LDL能够加速泡沫细胞形成，本领域技术人员由此能够预期SS-31通过抑制ox-LDL生成从而减少泡沫细胞形成。
综上所述，请求人的意见陈述不具备说服力。
基于以上事实和理由，合议组作出如下复审请求审查决定：
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月11日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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