发明创造名称：肉毒杆菌纳米乳液
外观设计名称：
决定号：201647
决定日：2020-01-17
委内编号：1F273734
优先权日：2005-12-01
申请（专利）号：201410072019.7
申请日：2006-12-01
复审请求人：麻萨诸塞州洛厄尔大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张祥瑞
合议组组长：陶可鑫
参审员：韦轶
国际分类号：A61K8/64,A61K8/06,A61Q19/08,A61K38/48,A61P17/18,B82Y5/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中不存在这种启示，并且获得了有益的技术效果，则该发明具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410072019.7，名称为“肉毒杆菌纳米乳液”的发明专利申请。申请人为麻萨诸塞州洛厄尔大学。本申请是申请号为200680052147.9的发明专利申请的分案申请。本申请的申请日为2006年12月01日，优先权日为2005年12月01日，公开日为2014年07月16日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年10月31日发出驳回决定，以本申请的权利要求1-5不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。其中引用的对比文件为：
对比文件1：US2003108597A1，公开日为2003年06月12日。
驳回决定所依据的文本为：分案申请递交日2014年02月28日提交的说明书摘要、说明书第1-313段（即第1-49页）、摘要附图、说明书附图图1-图3，2018年06月28日提交的权利要求第1-5项 。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 组合物在制备治疗对象的多汗症、皱纹、面部纹路和/或颈纹的药物中的用途，其中该组合物包括包含粒子群的微流化纳米乳液，
其中该粒子是分散在不混溶液体中的液滴，
其中多于50%粒子具有10至300纳米的直径，
其中该纳米乳液包含油、表面活性剂和水相；
其中油和表面活性剂以约0.5:1至约1:1的比率存在；
其中所述纳米乳液包含至少一种肉毒杆菌毒素；和
其中该组合物用于在不使用渗透增强剂的情况下将肉毒杆菌毒素递送通过对象的皮肤表层向对象局部施用，其中该皮肤表层是角质层、皮肤毛孔和/或皮腺的表面。
2. 权利要求1的组合物的用途，其中该组合物选自乳霜、洗剂、凝胶、油膏、喷剂、粉剂、润肤剂及其组合。
3. 权利要求1的组合物的用途，其中该组合物是乳霜。
4. 制造用于治疗多汗症、皱纹、面部纹路和/或颈纹的组合物的方法，其中该组合物包括包含粒子群的微流化纳米乳液，其中该粒子是分散在不混溶液体中的液滴，且其中多于50%粒子具有10至300纳米的直径，该方法包括下列步骤：
（a）提供预混物，其包含：
（i）油；
（ii）表面活性剂；
（iii）水相；和
（iv）至少一种肉毒杆菌毒素；
其中油和表面活性剂以约0.5:1至约1:1的比率存在；和
（b）在获得所述组合物的条件下，对预混物施以微流化一段时间，
任选地其中该纳米乳液通过暴露于18000至26000psi的压力来产生，且其中该微流化是单程微流化。
5. 制造用于治疗多汗症、皱纹、面部纹路和/或颈纹的组合物的方法，其中该组合物包括包含粒子群的微流化纳米乳液，其中该粒子是分散在不混溶液体中的液滴，且其中多于50%粒子具有10至300纳米的直径，该方法包括下列步骤：
（a）提供预混物，其包含：
（i）油；
（ii）表面活性剂；
（iii）水相；和
（iv）至少一种肉毒杆菌毒素；
其中油和表面活性剂以约0.5:1至约1:1的比率存在；
（b）形成包含预混物的溶液；和
（c）在获得所述组合物的条件下，对预混物施以微流化一段时间，
任选地其中该纳米乳液通过暴露于18000至26000psi的压力来产生，且其中该微流化是单程微流化。”
驳回的具体理由是：（1）权利要求1请求保护组合物在制备治疗对象的多汗症、皱纹、面部纹路和/或颈纹的药物中的用途，其与对比文件1公开的技术方案相比，区别技术特征为：①权利要求1限定了组合物的具体治疗用途；②权利要求1限定了组合物用于在不使用渗透增强剂的情况下将肉毒杆菌毒素递送通过对象的皮肤表层向对象局部施用，其中该皮肤表层是角质层、皮肤毛孔和/或皮腺的表面；③权利要求1限定了组合物中包含微流化纳米乳液，其中包含油、表面活性剂和水相，并且限定了油和表面活性剂之间的比率。对于上述区别技术特征，肉毒杆菌毒素具有抗皮肤皱纹和抗汗作用是本领域的普通技术知识，在对比文件1明确教导了用于递送肉毒杆菌毒素的药物组合物能够通过经皮途径进行给药的情况下，本领域技术人员有动机将肉毒杆菌毒素递送通过对象的皮肤表层向对象局部施用，至于是否可以在不使用渗透增强剂的情况下具有穿透完整人类皮肤的效果，本领域技术人员通过简单试验即可验证。微流化过程能够通过高剪切力使物料形成超微粒化、均匀分散且稳定的微乳体系为本领域技术人员人员所熟知，因此制备微流化纳米乳液是容易做到的。对比文件1还公开了微乳液含有脂质粒子，即含有油。微乳液中必然含有水相，出于形成稳定微乳液的考虑而加入表面活性剂也是本领域的普通技术知识，并且油和表面活性剂之间的比率也是根据液滴性质需求而容易确定的。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的一般性技术手段得到权利要求1所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备创造性；（2）权利要求2和3对组合物的剂型做了限定，但所限定的剂型都是本领域常用的制剂类型，因此，权利要求2和3也不具备创造性；（3）权利要求4要求保护制造用于治疗多汗症、皱纹、面部纹路和/或颈纹的组合物的方法。该“用于治疗多汗症、皱纹、面部纹路和/或颈纹的组合物”即为权利要求1中的组合物，在对比文件1的基础上结合本领域的一般性技术手段得到权利要求4所要求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，因此，权利要求4也不具备创造性；（4）权利要求5要求保护制造用于治疗多汗症、皱纹、面部纹路和/或颈纹的组合物的方法。经分析，该“用于治疗多汗症、皱纹、面部纹路和/或颈纹的组合物”即为权利要求1中的组合物。在对比文件1的基础上结合本领域的一般性技术手段从而得出权利要求5所要求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求5也不具备创造性。
申请人麻萨诸塞州洛厄尔大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2019年02月15日向国家知识产权局提出了复审请求，没有提交修改的申请文件。复审请求人认为：（1）本申请涉及特定组合物在制备治疗特定状况的药物中的用途。本申请权利要求引用的特定组合物包括微流化油-水纳米乳液，其包括肉毒杆菌毒素且特征为①特别引述的粒径和②特定的油-表面活性剂比例。而且，说明书论证了来自这种组合物制备的药物令人惊奇地能够有效递送肉毒杆菌毒素穿过皮肤表层（即局部给予皮肤），而不需要使用渗透增强剂，从而就能治疗所述状况，包括公开了这样递送的肉毒杆菌毒素有效缓解了皱纹。驳回决定引述了完全不同（例如包含脂质囊泡）的组合物，并且没有解决复审请求人提供的现有技术证据，其阐述说明了现有技术理解的与实现局部给药到皮肤的大分子试剂（例如大于500道尔顿，而肉毒杆菌毒素大约100000道尔顿）的透皮递送相关的技术问题。驳回决定并没有论证本领域技术人员基于现有技术公开内容会带着成功预期被启发将肉毒杆菌毒素在没有渗透增强剂的情况下透皮递送到对象皮肤表层（该皮肤表层是角质层、皮肤毛孔和/或皮腺的表面）。在本申请以前，本领域技术人员没有理由去预期使用纳米乳液组合物能够实现没有皮肤刺激的改善透皮吸附。复审请求人提供了证据证明较大的分子不能通过角质层，因此，本领域的技术人员会认为分子量介于150,000-900,000道尔顿的肉毒杆菌毒素不能透皮给予。驳回决定简单的认为本领域技术人员能够进行简单的试验来验证肉毒杆菌毒素纳米乳液在没有渗透增强剂的情况下能够递送通过对象皮肤表层，但是没有给出动机和现有技术证据；（2）对比文件1记载的是基于脂质囊泡的组合物，不管其尺寸是多少，这种组合物都不是纳米乳液，也没有教导或者暗示本领域技术人员从纳米乳液组合物制备的药物可用于实现局部施用的肉毒杆菌毒素透皮递送以治疗本发明所述病况，对比文件1中描述的组合物是被开发来治疗各种疾病包括膀胱炎、感染、功能障碍和癌症；本申请权利要求所述的是“微流体化纳米乳液”。微流化的纳米乳液不能自发形成且不是自组装结构，相反，其生产过程是需要能量输入的，本领域技术人员熟知自发形成的或自组装的微乳液和/或脂质囊泡组合物与本发明所述的“微流化纳米乳液”具有截然不同的结构和性质；（3）本申请发现了所述组合物可用于制备实现有效透皮递送局部给予肉毒杆菌毒素的药物。对比文件1没有解决使用微流体化纳米乳液将肉毒杆菌毒素透皮递送通过对象皮肤的这一问题。驳回决定引用的文献（“肉毒杆菌毒素具有抗皮肤皱纹和抗汗作用”，尔特朗拜因等编著，《生物恐怖-21世纪的战争》，浙江文艺出版社，2005年7月31日）并没有论证肉毒杆菌毒素的透皮递送。该文献反而建议肉毒杆菌毒素已知通过阻断神经冲动的传递而破坏自主神经系统，尤其是阻断神经末梢的冲动传递到肌肉或汗腺。显然，这与对比文件1中要求的治疗膀胱的用途是截然相反的；更不用说透皮递送肉毒杆菌毒素纳米乳液到对象的角质层、皮肤毛孔和/或皮腺的表面。本领域技术人员基于该文献的教导，不会被启发去考虑在不使用渗透增强剂情况下，采用肉毒杆菌毒素成功治疗多汗症、皱纹、面部纹路和/或颈纹；（4）驳回决定引用的刘玮的文献仅仅论述了通过高压均化设备制备的乳液没有提供对乳化剂引起的皮肤刺激，因此安全性高，但是该文献中的乳液并不包含任何大分子试剂，更不用说递送剂。该文献仅简单的概括性说明了可以通过微流化制备一些类型的微乳液组合物。驳回决定使用本申请的预料不到的技术效果来评价本发明的创造性，该文献其自身也明确指出微流化用来在没有或者有少量乳化剂的时候产生微乳液。本申请相反则引述了使用纳米乳液中的油与表面活性剂（即乳化剂）比例为0.5：1-1：1，刘玮的文献内容与本申请所述的纳米乳液毫不相关。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年02月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，虽然复审请求人提供的文献表明大于500道尔顿的化合物不能穿透完整人类皮肤，但是在对比文件1明确教导了所述脂质载体组合物可以是液滴直径为10-100nm的微乳液、药物组合物和载体可以通过例如经皮途径给药以及所述的脂质载体组合物可用于传递肉毒杆菌毒素的情况下，本领域技术人员有动机获得具有与本申请相同活性成分和相似粒度分布的经皮用微乳液。本申请说明书中仅记载了“术语‘纳米乳液’在本文中用于表示至少一些液滴或粒子具有纳米级直径的乳液”，并没有明确记载所述纳米乳液的结构，因此本领域技术人员无法认为本申请的纳米乳液与对比文件1中公开的微乳液存在结构上的差异。本领域技术人员知晓，自发形成和高剪切方式都是微乳液的常见形成方式，其中自发形成微乳是在油以及大量表面活性剂的存在下自发形成的，而大量的表面活性剂会对皮肤产生刺激。高压均质设备也可获得纳米级的微乳液，由此得到的微乳液透皮性质好且无需大量的乳化剂，避免了对皮肤的刺激，安全性高。另外，微乳液还可通过微射流器来形成，其原理是通过高剪切力及冲击力使物料形成超微粒化、均匀分散且稳定的微乳体系。在此基础上，本领域技术人员有动机采用高剪切的方式（例如微流化设备）来制备微流化纳米乳液以期改善活性成分—肉毒杆菌毒素的经皮吸收效果，同时降低皮肤刺激性。至于是否能够在不使用渗透增强剂的情况下将肉毒杆菌毒素纳米乳液递送通过对象皮肤，本领域技术人员通过有限的试验即可加以验证，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提交复审阶段未对申请文件进行修改，因此，本复审决定所依据的文本为驳回决定所针对的文本，即：分案申请递交日2014年02月28日提交的说明书摘要、说明书第1-313段（即第1-49页）、摘要附图、说明书附图图1-图3，2018年06月28日提交的权利要求第1-5项 。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中不存在这种启示，并且获得了有益的技术效果，则该发明具备创造性。
本案中，权利要求1要求保护组合物在制备治疗对象的多汗症、皱纹、面部纹路和/或颈纹的药物中的用途，对比文件1公开了一种微乳液，其中含有肉毒杆菌毒素，该微乳液液滴的典型粒径范围在10-100nm之间，所述微乳液可用作经皮给药的药物组合物的形式（参见说明书第19、34、92和98段）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1所公开的技术方案相比，区别特征是：（1）权利要求1要求保护的是组合物特定的制药用途，对比文件1公开的是包含肉毒杆菌毒素的微乳液；（2）权利要求1限定了组合物用于在不使用渗透增强剂的情况下将肉毒杆菌毒素递送通过对象的皮肤表层向对象局部施用，其中该皮肤表层是角质层、皮肤毛孔和/或皮腺的表面；（3）权利要求1限定了组合物中包括包含粒子群的微流化纳米乳液，其中该纳米乳液包含油、表面活性剂和水相，并且限定了油和表面活性剂之间的比率。基于本申请说明书的记载，局部施用透皮递送的肉毒杆菌毒素是生物活性的（参见实施例2-5），这样递送的肉毒杆菌毒素有效缓解了皱纹（参见实施例5）。即本申请的组合物具有透皮递送治疗皱纹的技术效果，能够用于制备治疗皱纹的药物。因此，本申请实际要解决的技术问题是：在不使用渗透增强剂的情况下，将包含肉毒杆菌毒素的微乳液施用于皮肤，肉毒杆菌毒素穿过对象皮肤表层透皮递送，以治疗对象的多汗症、皱纹、面部纹路和/或颈纹。
驳回和前置意见认为：肉毒杆菌毒素具有抗皮肤皱纹和抗汗作用是本领域的普通技术知识，因此将对比文件1中公开的能够递送肉毒杆菌毒素的药物组合物用于治疗多汗症、皱纹、面部纹路和/或颈纹是本领域技术人员容易想到的，技术效果可以合理预期。在对比文件1明确教导了用于递送肉毒杆菌毒素的药物组合物能够通过经皮途径进行给药的情况下，本领域技术人员有动机将肉毒杆菌毒素递送通过对象的皮肤表层向对象局部施用，至于是否可以在不使用渗透增强剂的情况下具有穿透完整人类皮肤的效果，本领域技术人员通过简单试验即可验证。微流化过程能够通过高剪切力使物料形成超微粒化、均匀分散且稳定的微乳体系为本领域技术人员人员所熟知，因此制备微流化纳米乳液是容易做到的。对比文件1还公开了微乳液含有脂质粒子，即含有油，微乳液的具体组成和配比也是根据本领域的普通技术知识容易确定的。因此，在对比文件1的基础上结合本领域普通技术知识得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，因此，权利要求1不具备创造性。
对此，合议组认为：首先，对比文件1的其他部分没有公开上述的区别技术特征，并且没有证据表明在有关教科书或技术手册中存在关于微乳液的具体组成和配比属于常规选择的记载；其次，对比文件1没有解决使用微流体化纳米乳液将肉毒杆菌毒素透皮递送通过对象皮肤的问题。对比文件1只是一般性地列举了透皮应用作为很多潜在给予途径的细目清单之一，且其涉及的是“辣椒素类化合物的基于脂质体的递送…用于治疗膀胱状况”（参见对比文件1的摘要）。基于该涉及膀胱状况的教导，对比文件1没有给本领域技术人员提供使用微流体化纳米乳液将肉毒杆菌毒素局部施用或透皮递送通过对象皮肤表层，以用于治疗多汗症、皱纹、面部纹路和/或颈纹的任何动机。根据现有技术和公知常识不能得到在不使用渗透增强剂的情况下将大分子量的肉毒杆菌毒素递送通过对象的皮肤表层的技术方案，因而无法认定区别技术特征属于本领域的公知常识或惯用手段。综上所述，对比文件1和现有技术中并未给出将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，并且权利要求的技术方案取得了透皮递送有效缓解皱纹的效果，因此，权利要求1具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。相应的，权利要求2-5相比与对比文件1也具有创造性。
综上所述，驳回决定、前置审查意见通知书中认为本申请不具备创造性的理由不能成立。
基于上述事实和理由，合议组做出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018 年10 月31 日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本驳回决定所针对文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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