发明创造名称：一种病毒免疫治疗药物复合物及其用途
外观设计名称：
决定号：201518
决定日：2020-01-17
委内编号：1F268994
优先权日：
申请（专利）号：201310322617.0
申请日：2013-07-26
复审请求人：复旦大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：田甜
合议组组长：王冬
参审员：肖晶
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征时，应判断现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果存在这种启示，则发明对本领域技术人员而言是显而易见的。
全文：
本复审请求涉及申请号为201310322617.0，名称为“一种病毒免疫治疗药物复合物及其用途”的发明专利申请。申请人为复旦大学。本申请的申请日为2013年07月26日，公开日为2015年02月11日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年08月31日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-8相对于对比文件1（“慢性乙型肝炎抗病毒治疗的浅见”，张宜俊，《传染病信息》，第15卷第3期，第102-103页，公开日2002年08月15日）和对比文件2（CN1990043A，公开日为2007年07月04日）以及本领域公知常识的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：申请日提交的说明书摘要，2013年09月18日提交的说明书附图，2018年04月23日提交的说明书第1-218段、权利要求第1-8项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种病毒免疫治疗药物复合物，其特征在于，由抗病毒药物、免疫调节药物和重组乙肝疫苗组成，所述重组乙肝疫苗是基因工程乙肝疫苗，所述的抗病毒药物为聚乙二醇IFN-α2a，所述的免疫调节药物为重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF，其中基因工程乙肝疫苗与重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF的质量配比为1：1～30；其中，所述基因工程乙肝疫苗、重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF和聚乙二醇IFN-α2a分别配制成彼此独立的剂次形式，并且，相对于一个剂次的基因工程乙肝疫苗包含三个剂次的重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF，从而形成所述重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF适用于在所述基因工程乙肝疫苗给药前给药三天的形式，并且，所述聚乙二醇IFN-α2a适用于在基因工程乙肝疫苗给药前给药的形式。
2. 按权利要求1所述的病毒免疫治疗药物复合物，其特征在于，所述的重组乙肝疫苗为亚单位蛋白质疫苗。
3. 按权利要求1所述的病毒免疫治疗药物复合物，其特征在于，所述的药物复合物中的抗病毒药物，免疫调节药物和重组乙肝疫苗被配制成用于皮下或肌肉注射方式给药的形式；或配制成用于分别口服加注射给药的形式。
4. 权利要求1所述的病毒免疫治疗药物复合物在制备治疗乙型肝炎药物中的用途。
5. 按权利要求4的用途，其特征在于，所述的乙型肝炎为慢性乙型肝炎。
6. 按权利要求4的用途，其特征在于，所述的药物复合物配制成用于皮下或肌肉注射给药的形式，或配制成用于分别口服加注射给药的形式。
7. 按权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的抗病毒药物配制成用于在基因工程乙肝疫苗给药前给药的形式。
8. 按权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的给药方式中，所述的免疫调节药物配制成用于在重组乙肝疫苗给药前给药的形式。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年12月14日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，并于2018年12月28日再次提交意见陈述书及修改的权利要求书（共1页2项）。复审请求人认为：1）对比文件1仅公开了一种慢性乙肝的联合治疗方法，其中抗病毒药物与免疫疗法的给药间隔为3-6个月，这并不能形成一个复合物。2）权利要求1采用的是重组乙肝疫苗，其是由重组酵母或CHO工程细胞表达的乙肝表面抗原，其只能诱导体液免疫，不具有清除易感染细胞中病毒的能力；对比文件1使用的是治疗性乙肝疫苗，其诱导的是特异性的细胞免疫，实现治疗作用，其包括基因工程蛋白疫苗、DNA疫苗、DC疫苗三大类。重组乙肝疫苗效果不如治疗性乙肝疫苗，本领域技术人员根据对比文件1的教导没有理由替换为效果更差的重组乙肝疫苗。3）三种药物联用和两种药物联用的治病机理不同，对比文件2仅使用了GM-CSF和基因工程乙肝疫苗，未使用任何抗病毒药物，本领域技术人员没有动机将其与采用“三结合”方案的对比文件1相结合。复审请求人于2018年12月28日新修改的权利要求书如下：
“1. 一种病毒免疫治疗药物复合物在制备治疗乙型肝炎药物中的用途，其特征在于，所述病毒免疫治疗药物复合物由抗病毒药物、免疫调节药物和重组乙肝疫苗组成，所述重组乙肝疫苗是基因工程乙肝疫苗，所述的抗病毒药物为聚乙二醇IFN-α2a，所述的免疫调节药物为重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF，其中基因工程乙肝疫苗与重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF的质量配比为1:30和1:11.25；其中，所述基因工程乙肝疫苗、重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF和聚乙二醇IFN-α2a分别配制成彼此独立的剂次形式，并且，相对于一个剂次的基因工程乙肝疫苗包含三个剂次的重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF。
2. 按权利要求1的用途，其特征在于，所述的乙型肝炎为慢性乙型肝炎。”。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年12月26日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为新修改的权利要求仍不具备创造性，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别在于：1）权利要求1限定了疫苗为基因工程乙肝疫苗，抗病毒药物为聚乙二醇INF-α2a，免疫调节剂为重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF；2）限定了乙肝疫苗与GM-CSF两者的质量配比，并限定相对于一个剂次的乙肝疫苗包含三个剂次的GM-CSF。基于所述区别，本发明实际解决的技术问题是，提供一种符合现有技术治疗策略的具体的抗乙型肝炎的药物复合物。对于所述区别，对比文件1公开了由治疗性乙肝疫苗、免疫调节剂与抗病毒药物联合使用治疗慢性乙型肝炎的技术方案，还公开了治疗性乙肝疫苗可为基因工程乙肝疫苗，IFN-α和拉米夫定是目前公认的抗HBV药物，聚乙二醇IFN-α2a是公知的抗乙型肝炎病毒常用药物；对比文件2教导了免疫调节剂GM-CSF具有对基因工程乙肝疫苗显著的免疫增强效果，本领域技术人员有动机根据对比文件2的教导选择GM-CSF作为具体的免疫调节剂与基因工程乙肝疫苗和干扰素相组合从而得到权利要求1中所述三组分的复合物；此外，对比文件2公开了疫苗与GM-CSF 的部分配比，在其给出的配比范围的教导下，本领域技术人员通过常规实验手段和有限试验即可确定合适的质量配比。因此，权利要求1相对于对比文件1和2以及本领域公知常识的结合而言不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2的附加技术特征已被对比文件1或2公开，因此也不具备创造性。
复审请求人于2019年09月25日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：（1）权利要求1是重组乙肝疫苗，而对比文件1中采用的是治疗性乙肝疫苗。重组乙型肝炎疫苗诱导的是体液免疫，治疗性乙肝疫苗诱导的是细胞免疫，这一主张并没有违背现有技术的公开内容，原因是：对比文件2中实施例2-5记载的均是GM-CSF和基因工程乙型肝炎疫苗诱导诱导小鼠产生的体液免疫或细胞免疫，并非单独的基因工程乙型肝炎产生的作用；本申请的实施例1-4中产生的细胞免疫也并非单独的重组乙肝疫苗产生的作用，而是由于其他因素，如GM-CSF产生的刺激作用与重组乙肝疫苗相互作用后产生的效果。（2）权利要求1限定了重组乙肝疫苗、抗病毒药物和免疫调节剂的种类和特定的质量配比。对比文件1和2均未给出临床试验效果，本申请实施例5证实了本申请特定组成和配比的复合物应用于慢性乙肝患者后7个月，患者HBsAg转阴，抗HBs水平有升高趋势，这一效果是预料不到的。（3）权利要求1中重组乙肝疫苗、抗病毒药物和免疫调节剂的给药顺序和周期与对比文件1不同，对比文件1无法给出本申请特定给药顺序和较短给药间隔的技术启示。（4）对比文件1的“三结合”方案中，抗病毒药物是必不可少的，而对比文件2中仅使用了GM-CSF和乙型肝炎疫苗，两者的治疗机理不同，本领域技术人员没有动机将两种治疗机理不同的技术方案相结合。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2018年12月28日提交了权利要求书的全文修改替换页，所述修改符合专利法实施细则第61条第1款的规定，本复审决定所针对的文本是：申请日2013年07月26日提交的说明书摘要，2013年09月18日提交的说明书附图图1-8，2018年04月23日提交的说明书第1-218段，2018年12月28日提交的权利要求第1-2项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别特征时，应判断现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果存在这种启示，则发明对本领域技术人员而言是显而易见的。
权利要求1请求保护一种病毒免疫治疗药物复合物在制备治疗乙型肝炎药物中的用途。对比文件1公开了慢性乙型肝炎抗病毒治疗的“三结合”方案，是指免疫疗法与抗病毒药物相结合；特异性免疫治疗与非特异性免疫治疗相结合；促进DC与T细胞功能的药物相结合；并公开了免疫疗法与抗病毒药物联合应用的建议方式，先进行免疫疗法（治疗性乙肝疫苗 免疫调节剂，如胸腺肽静脉点滴、IL-2 肌注）3-6 个月，当患者细胞免疫功能恢复到正常应答状态后，再进行抗病毒药物治疗（参见第103页第2.3和2.5节）。可见，对比文件1公开了由治疗性乙肝疫苗、免疫调节剂与抗病毒药物联合使用治疗慢性乙型肝炎的技术方案，并且在治疗中三种药物分开使用，即隐含了所述三种药物配制成彼此独立的剂次形式，因而对比文件1公开了由三种药物组分所组成的药物复合物在制备治疗乙型肝炎药物中的用途。因此，权利要求1与对比文件1的区别在于：1）权利要求1限定了疫苗为基因工程乙肝疫苗，抗病毒药物为聚乙二醇IFN-α2a，免疫调节剂为重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF；2）限定了乙肝疫苗与GM-CSF两者的质量配比，并限定相对于一个剂次的乙肝疫苗包含三个剂次的GM-CSF。
根据本申请说明书的记载，本发明的目的在于提供一种新的乙肝病毒免疫治疗药物复合物，所述复合物利用α-IFN等抗病毒药物降低机体内的病毒载量，再为机体给予GM-CSF为佐剂的乙肝疫苗，使机体产生强力的抗体保护和细胞免疫，防止病毒复发，甚至达到清除病毒的目的，以及预防HBV再次感染（参见说明书第19-21、47-51段）。实施例4和５对INF-α、GM-CSF、乙肝疫苗三者联合治疗乙肝病毒的效果进行了验证，其中实施例４结果显示，不同时间注射干扰素对GM-CSF联合重组乙肝疫苗免疫具有不同的影响，在疫苗注射前一天注射干扰素或者与疫苗混合注射干扰素会影响疫苗诱导的体液免疫水平，但对细胞免疫反应影响不显著；实施例5对乙肝病人临床治疗效果的评估显示，进行所述药物复合物干预7个月后，患者HBsAg转阴，HBsAb水平升高。
因此，基于所述区别技术特征以及所述技术效果，本发明实际解决的技术问题是，提供一种符合现有技术治疗策略的具体的抗乙型肝炎的药物复合物的制药用途。
对于区别特征１），对比文件1还公开了治疗性乙肝疫苗可包括HBV DNA疫苗、多肽疫苗、HBs复合物疫苗和HBsAg蛋白疫苗（前S2基因和S基因蛋白疫苗）（参见第103页第2.4节），其中前S2基因和S基因蛋白疫苗即为通过基因工程方法生产的乙肝表面抗原的亚单位蛋白疫苗；还公开了目前国内外公认的抗HBV药物是IFN-α和拉米夫定（参见第102页第 1.1节），而聚乙二醇IFN-α2a也是本领域公知的抗乙型肝炎病毒常用药物，在对比文件1公开的上述内容的教导下，本领域技术人员在制备药物复合物时有动机选择所述基因工程乙肝疫苗和聚乙二醇IFN-α2a。另外，对比文件2公开了同时或先后给予GM-CSF和基因工程乙型肝炎疫苗，可用于预防或治疗乙型肝炎、特别是慢性乙型肝炎，实验证实与单纯给予基因工程乙肝疫苗相比，同时给予两者可促进体液免疫、增加抗体产生，提高免疫接种效果，从而达到预防乙肝的目的；提前3-7天连续给予GM-CSF后再给予乙肝疫苗可增强细胞免疫，增加细胞毒T细胞功能，从而达到治疗乙肝的目的（参见权利要求1、2，说明书第3页）。可见对比文件2教导了GM-CSF具有对基因工程乙肝疫苗显著的免疫增强效果，在对比文件1公开的治疗策略和方案的基础上，为获得符合现有技术治疗策略的具有较好抗病毒治疗效果的药物组合，本领域技术人员有动机根据对比文件2给出的教导选择GM-CSF作为具体的免疫调节剂与基因工程乙肝疫苗和干扰素相组合从而得到权利要求1中所述三组分的复合物。
对于所述区别特征2），对比文件2中公开了基因工程乙型肝炎疫苗与GM-CSF的质量配比为1∶0.8-60（参见权利要求7），并在实施例2 公开了给予基因工程乙肝疫苗（2μg/只）前三天，连续三天给予GM-CSF 20μg/只/天（即两者质量比为1:30，参见说明书第8页），实施例3公开了连续三天给予GM-CSF 10μg/只/天后，给予CHO细胞表达乙型肝炎疫苗2μg/只（即两者的质量比为1:15，参见说明书第16页），实施例4公开了皮下给予CHO细胞表达乙型肝炎疫苗1μg/只，同时给予10μg/只 GM-CSF（即两者的质量比为1:10，参见说明书第19页）。可见，上述区别特征中疫苗与GM-CSF 1:30已被对比文件2公开，1:11.25的比例虽未被公开，但该比例与对比文件2中公开的1:10、1:15等比例较为接近，在对比文件2给出的质量配比范围以及具体配比的教导下，本领域技术人员通过常规实验手段和有限试验即可确定合适的质量配比，并且本申请说明书中并未证实所述特定配比能够使得发明产生任何预料不到的技术效果。而对于“相对于一个剂次的乙肝疫苗包含三个剂次的GM-CSF”，在对比文件2已经公开在给予乙肝疫苗前连续三天给予GM-CSF的情况下，本领域技术人员为便于药物的实际使用有动机将疫苗做成一个剂次、将GM-CSF做成三个剂次的，所述形式的采用也并未给发明带来预料不到的技术效果。
因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的公知常识得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2进一步限定了所述乙型肝炎为慢性乙型肝炎。如前所述，对比文件1和2均公开了可用于治疗慢性乙型肝炎，因此在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人陈述的意见，合议组认为：
（1）关于重组乙肝疫苗和治疗性乙肝疫苗，本领域公知，两者只是因分类方式不同而导致的名称差异，一个是基于疫苗的制备工艺、来源进行的分类，一个是基于功能进行的分类，并不能通过请求人所述的分别实现体液免疫和细胞免疫的不同效果而将两者完全区别开来，重组乙肝疫苗也可以刺激细胞免疫。例如，对比文件1公开了小剂量的乙肝表面抗原蛋白疫苗可诱导体液免疫、产生保护性抗体，可用于预防乙肝，而较大剂量的该疫苗可诱导细胞免疫应答，有助于机体清除病毒（参见第103页第2.4节）；对比文件2也公开了基因工程乙肝疫苗既可诱导体液免疫、也可诱导细胞免疫（参见实施例1-5）；并且本申请自身的实验结果也表明其采用的基因工程乙肝疫苗能够诱导小鼠产生体液免疫及细胞免疫反应（参见实施例1-4）。而对于请求人所主张的对比文件2和本申请中基因工程乙肝疫苗诱导细胞免疫反应的效果是由于GM-CSF的刺激而产生、并非基因工程疫苗自身具备这一功能，对比文件2和本申请实施例的试验数据均显示，基因工程乙肝疫苗即使在单独施用时也能够诱导细胞免疫，GM-CSF的组合施用只是进一步增强细胞免疫的效果（参见对比文件2实施例1、表3-4；本申请实施例1、3，图1-C、4-B），因此请求人这一主张不成立。
（2）如前所述，对比文件2给出了疫苗与GM-CSF质量配比范围以及优选的具体配比，在此教导下本领域技术人员通过常规实验手段和有限试验即可确定合适的质量配比。对比文件1和2虽未公开临床实验数据，但在其公开的技术方案和动物实验结果的基础上，本领域技术人员能够合理预期所述配比的特定复合物能够实现良好的治疗乙型肝炎的效果，本申请说明书所进一步记载的临床效果并不属于预料不到的技术效果。
（3）对于请求人主张的给药顺序和给药间隔，首先权利要求1和2中并未体现所述技术特征，并且即使将所述特征限定至权利要求内，由于请求保护的是制备药物的用途，而给药顺序和给药间隔属于体现在药物使用过程中的步骤特征，对于制备药物的过程并无影响，因而无法对请求保护的制药用途权利要求构成限定作用，不属于与对比文件1的实质区别，因此该主张无法证明技术方案的创造性。
（4）对比文件1公开的是免疫疗法与抗病毒药物疗法相结合的治病机理，对比文件2公开的是疫苗和免疫调节剂联合使用的免疫疗法，尽管两者采用的联合给药的成分不完全相同，但治疗机理上并无相悖之处。对比文件1已经清楚地教导和推荐采用“三结合”方案进行治疗，在免疫疗法基础上进一步结合抗病毒治疗，从而发挥免疫疗法和抗病毒药物疗法各自的优点，实现在清除肝内HBV总目的上的高效、低复发（参见第103页第2.3节），在此基础上，本领域技术人员为进一步增强抗病毒作用，完全有动机将对比文件2中两种药物联用的免疫疗法进一步与抗病毒药物疗法相结合以达到对比文件1所述“三结合”策略的优异效果。
综上，复审请求人陈述的意见均不具备说服力。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年08月31日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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