发明创造名称：干细胞增强疗法
外观设计名称：
决定号：201385
决定日：2020-01-17
委内编号：1F243827
优先权日：
申请（专利）号：201380053708.7
申请日：2013-08-14
复审请求人：米纳瓦生物技术公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张丽颖
合议组组长：邢维玲
参审员：李娟娟
国际分类号：A61K39/395，C12N5/00，C12N5/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征的情况下，如果现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380053708.7，名称为“干细胞增强疗法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为米纳瓦生物技术公司。本申请的申请日为2013年08月14日，最早优先权日为2012年08月14日，公开日为2015年06月17日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月16日以权利要求1-5、8-9、12-21不具备专利法第22条第3款的规定为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为本申请于2015年04月14日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-22页（即第1-145段）、说明书附图第1-33页、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-25页，以及2017年06月19日提交的权利要求第1-21项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 特异性地结合于表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位的抗体在制备用于治疗患者的药物中的用途，所述患者将得益于所述患者的干细胞的刺激，其中，所述抗体特异性地结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11的肽的至少6个连续氨基酸。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述抗体并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8的肽。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述患者患有癌症。
4. 根据权利要求3所述的用途，其中，所述患者患有癌症并且正在接受化疗或放疗。
5. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述患者患有慢性肾脏疾病。
6. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述抗体具有以下互补决定区：RSSQTIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:70)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；KVSNRFS(SEQ ID NO:71)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；FQGSHVPFT(SEQ ID NO:72)轻链可变互补决定区3氨基酸序列；DYAMN重链可变互补决定区1氨基酸序列；VISTFSGNTNFNQKFKG重链可变互补决定区2氨基酸序列；和SDYYGPYFDY重链可变互补决定区3氨基酸序列。
7. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述抗体具有以下互补决定区：RASKSVSTSGYSYMH(SEQ ID NO:76)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；LVSNLES(SEQ ID NO:77)轻链可变互补决定区2氨基 酸序列；QHIRELTRSE(SEQ ID NO:78)轻链可变互补决定区3氨基酸序列；GYAMS(SEQ ID NO:79)重链可变互补决定区1氨基酸序列；TISSGGTYIYYPDSVKG(SEQ ID NO:80)重链可变互补决定区2氨基酸序列；和LGGDNYYEY(SEQ ID NO:81)重链可变互补决定区3氨基酸序列。
8. 特异性地结合于表达在癌细胞上但并不表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位的抗体在制备用于治疗患有癌症或具有发展癌症的风险的患者的药物中的用途。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中，所述抗体特异性地结合于SEQ ID NO:3的肽并且并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:4的肽。
10. 根据权利要求8所述的用途，其中，所述抗体具有以下互补决定区：RASKSVSTSGYSYMH(SEQ ID NO:30)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；LASNLES(SEQ ID NO:34)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；QHSRELPFT(SEQ ID NO:38)轻链可变互补决定区3氨基酸序列；GYAMS(SEQ ID NO:43)重链可变互补决定区1氨基酸序列；TISSGGTYIYYPDSVKG(SEQ ID NO:49)重链可变互补决定区2氨基酸序列；和LGGDNYYEY(SEQ ID NO:55)描述了重链可变互补决定区3氨基酸序列。
11. 根据权利要求8所述的用途，其中，所述抗体具有以下互补决定区：SATSSVSYIH(SEQ ID NO:31)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；STSNLAS(SEQ ID NO:35)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；QQRSSSPFT(SEQ ID NO:39)轻链可变互补决定区3氨基酸序列；RYGMS(SEQ ID NO:44)重链可变互补决定区1氨基酸序列；TISGGGTYYYPDSVKG(SEQ ID NO:51)重链可变互补决定区2氨基酸序列；和DNYGRNYDYGMDY(SEQ ID NO:57)重链可变互补决定区3氨基酸序列。
12. 单价癌细胞特异性抗体在制备用于治疗被诊断为患有MUC1阳性癌症的患者的药物中的用途。
13. 根据权利要求12所述的用途，其中，所述癌细胞特异性抗体特异性地结合于SEQ ID NO:3的肽并且并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:4的肽。
14. 单价癌细胞特异性抗体和二价干细胞特异性抗体在制备用于治疗被诊断为患有MUC1阳性癌症的患者的药物中的用途。
15. 根据权利要求14所述的用途，其中，所述癌细胞特异性抗体特异性地结合于SEQ ID NO:3的肽并且并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:4的肽。
16. 根据权利要求14所述的用途，其中，所述干细胞特异性抗体特异性地结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11的肽的至少6个连续氨基酸，并且并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8的肽。
17. 一种用于体外增殖干细胞或祖细胞的方法，包括使所述细胞接触抗体，所述抗体特异性地结合于表达在人干细胞上的MUC1蛋白的表位，而没有引起癌细胞的增殖。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中，所述抗体特异性地结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11的肽的至少6个连续氨基酸。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中，所述抗体并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8的肽。
20. 一种获得特异性地结合于干细胞但并不结合于癌细胞的抗体的方法，包括以下步骤：
(i)生成混合的抗体的组，所述抗体识别肽，所述肽的序列是具有SEQ ID NO:1-11的序列的任何肽的序列；
(ii)选择结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、或SEQ ID NO:6的肽但并不结合于SEQ ID NO:3的肽的那些抗体；
(iii)选择当被吸附到表面上时促进干细胞的附着的那些抗体；以及
(iv)选择当处于二价形式时刺激干细胞的生长而当处于单价形式时抑制干细胞的生长，同时对癌细胞没有影响的那些抗体。
21. 一种获得特异性地结合于癌细胞但并不结合于干细胞的抗体的方法，包括以下步骤：
(i)生成混合的抗体的组，所述抗体识别肽，所述肽的序列是具有SEQ ID NO:1-11的序列的任何肽的序列；
(ii)选择结合于SEQ ID NO:3的肽但并不结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6的肽那些抗体；
(iii)选择当被吸附到表面上时促进癌细胞的附着的那些抗体，；以及
(iv)选择当处于二价形式刺激癌细胞的增殖而当处于单价形式时抑制癌细胞的生长，同时对干细胞的增殖没有影响的那些抗体。”
驳回决定认为：权利要求1与对比文件1（CN101652469A，公开日为2010年02月17日）的区别在于，权利要求1进一步限定其抗体为结合于表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位，并限定其表位结构，同时权利要求1将其抗体用于制备药物使用。对于其区别，对比文件1公开了促进MUC1裂解可刺激干细胞生长；未分化的干细胞可产生MMP-14、TACE，并裂解MUC1蛋白，而分化的干细胞则无法裂解MUC1蛋白；同时对比文件1还公开了靶向MUC1的抗体治疗剂针对MUC1中主要由PSMGFR或其部分、片段的区域，同时其PSMGFR可为N末端延伸6-12个氨基酸的区域，或是结合PSMGFR中至少6-9个相邻氨基酸的能力；同时对比文件1公开了PSMGFR的结构为SEQ ID NO：10（即与本申请限定的SEQ ID NO：4序列N端多出部分序列），且延长序列为SEQ ID NO：16（与本申请限定的SEQ ID NO：6序列N端多出部分氨基酸，且存在一个氨基酸的突变），且公开了其延长序列的结合区为SEQ ID NO：18（与本申请限定的SEQ ID NO：5序列C端多2个氨基酸）。由此可见，对比文件1给出了未分化的干细胞可通过MUC1蛋白刺激生长的启示，并公开了其抗体所针对的MUC1蛋白的结合区域。由此，本领域技术人员在对比文件1给出的启示下，为了提高其抗体的治疗效果，能够想到将其抗体设置为特异性地结合于表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位的抗体，并根据对比文件1中公开的抗体所针对的MUC1蛋白的结合区域，为了进一步扩展其抗体的结构，以本领域中最为常规的涉及抗体制备的方法，如针对其蛋白变体，得到本申请中抗体特异性结合的结构，其效果也是完全能够预期的。将其抗体制备为药物是本领域常规的技术知识、手段，本领域技术人员也是完全能够想到并做到的，其效果也是完全能够预期的。因此权利要求1的技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2进一步对抗体进行限定，对比文件2（CN102549146A，公开日为2012年07月04日）给出了不结合N-10PSMGFR，即SEQ ID NO：3时可提高抗体的特异性的启示。由此，本领域技术人员为了进一步提高其抗体的特异性进而减小治疗副作用，在对比文件2给出的启示下，能够想到将其抗体设计为不结合或显著较少结合与SEQ ID NO：3，或其截短片段，如SEQ ID NO：7、8，的抗体，其效果也是完全能够预期的。从属权利要求3-5的附加技术特征进一步被对比文件1公开，因此上述从属权利要求也不具备创造性。独立权利要求8与对比文件1的区别在于，权利要求8进一步限定其抗体特异性结合于表达在癌细胞上但并不表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位，同时限定将其抗体用于制备治疗患有癌症或具有发展癌症的风险的患者的药物。而对比文件1给出了MUC1在未分化的干细胞以及肿瘤细胞表面均有表达。而本领域中公知的，通过肿瘤细胞表面的表达受体进行治疗的抗体，对于其同样可表达相同受体的细胞，如干细胞，具有相同的抑制作用，其过程可产生不良反应。本领域技术人员在对比文件1公开的MUC1在未分化的干细胞以及肿瘤细胞表面均有表达的基础上，为了进一步提高其抗体的治疗效果，降低其抗体的副作用，是完全能够想到将其抗体设置为特异性结合于表达在癌细胞上但并不表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位的抗体，同时为了方便使用，将其制备为治疗患有癌症或具有发展癌症的风险的患者的药物使用，其效果是完全能够预期的，因此权利要求8不具备专利法第22条第3款规定的创造性。根据与权利要求2评述类似的理由，权利要求9也不具备创造性。同理，权利要求12-21也均不具备专利法第22条第3款规定的创造性。在其他说明部分，驳回决定还指出权利要求6修改超范围，权利要求7、10、11进一步限定抗体的结构，是本领域技术人员根据常规方法可以确定的，因此不具备创造性。
申请人米纳瓦生物技术公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年01月31日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改权利要求书。复审请求人认为：1）关于创造性：在本申请的申请日之前，认为癌细胞和干细胞共享相同的表位，无法知晓在MUC1上存在癌细胞特异性和干细胞特异性生长促进区两个单独分开的表位。本申请实验数据证明干细胞抗体（C3）识别干细胞，但并不识别癌细胞，二价干细胞抗体C3（2D6C3）和C8（2D6C8）比天然配体NM23更好地刺激干细胞生长，上述抗体引起的效果是无法预料的。2）关于超范围：请求人对于抗体序列进行了更正。虽然对于这些抗体的实验导致了本申请中所看到的结果，但是其错误地记录了CDR区的序列。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年09月30 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别特征在于：权利要求1进一步限定其抗体为结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11的肽的至少6个连续氨基酸并且请求保护所述抗体用于制备治疗患者的药物的用途，基于上述区别，本申请实际解决的技术问题是提供结合特定表位的MUC1抗体，以促进干细胞增殖。但对比文件1同时还给出了将PSMGFR的N末端或N末端延伸的区域作为抗体靶标用于刺激干细胞生长的启示，且对比文件1公开了PSMGFR的结构、延长序列、延长序列的结合区，在此基础上获得SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11并根据其至少6个连续氨基酸制备抗体，对于本领域技术人员来说是显而易见的。同时，在本领域中，为了方便使用，将其抗体制备为药物，也属于本领域的常规选择，因此权利要求1不具备创造性。从属权利要求2对抗体进行进一步限定，对比文件2给出了不结合N-10PSMGFR，即SEQ ID NO：3时可提高抗体的特异性的启示。由此，本领域技术人员为了进一步提高其抗体的特异性进而减小治疗副作用，在对比文件2给出的启示下，是完全能够想到将其抗体设计为不结合或显著较少结合与SEQ ID NO：3，或其截短片段，如SEQ ID NO：7、8的抗体，其效果也是完全能够预期的。因此从属权利要求2也不具备创造性。从属权利要求3-5进一步对患者类型进行限定，被对比文件1所公开或属于本领域常见的应用，因此上述权利要求也不具备创造性。权利要求7对于抗体轻重链互补决定区的序列进行了限定，是本领域技术人员在对比文件2的基础上结合常规测序手段容易获知的，因此权利要求7不具备创造性。独立权利要求8与对比文件1的区别在于，权利要求8进一步限定其抗体特异性结合于表达在癌细胞上但并不表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位，同时限定将其抗体用于制备治疗患有癌症或具有发展癌症的风险的患者的药物，对比文件1公开了MUC1在未分化的干细胞以及肿瘤细胞表面均有表达。而本领域中公知，通过肿瘤细胞表面的表达受体进行治疗的抗体，对于其同样可表达相同受体的细胞，如干细胞，具有相同的抑制作用，其过程可产生不良反应。本领域技术人员在对比文件1公开的MUC1在未分化的干细胞以及肿瘤细胞表面均有表达的基础上，为了进一步提高其抗体的治疗效果，降低其抗体的副作用，是完全能够想到将其抗体设置为特异性结合于表达在癌细胞上但并不表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位的抗体，同时为了方便使用，将其制备为治疗患有癌症或具有发展癌症的风险的患者的药物使用，其效果是完全能够预期的，因此权利要求8不具备创造性。从属权利要求9引用权利要求8，对比文件2给出了通过选择针对MUC1受体的结构，如N-10PSMGFR（SEQ ID NO：3）、C-10PSMGFR肽（SEQ ID NO：4），可改变MUC1抗体的所针对细胞的特异性的启示。由此，本领域技术人员在对比文件2给出的启示下，知晓特异性结合SEQ ID NO:4而不结合于SEQ ID NO:3的抗体对干细胞具有更强的特异性，反之，结合SEQ ID NO:3的肽并且不结合或显著较少结合于SEQ ID NO:4的抗体则会对癌细胞具有更强的特异性。为了进一步提高抑制癌症的MUC1抗体的特异性，使其MUC1抗体仅作用于癌症，是完全能够想到将其抗体制备为不能结合或显著较少结合于C-10PSMGFR肽（SEQ ID NO：4），而特异性地结合于N-10PSMGFR（SEQ ID NO：3），其效果也是完全能够预期的，因此权利要求9也不具备创造性。而根据已知表位制备抗体并通过简单筛选、测序获知其轻重链互补决定区的序列，对于本领域技术人员来说属于常规技术手段，因此权利要求10、11也不具备创造性。基于与前述评述类似的理由，权利要求12、14、17、20、21以及其从属权利要求13、15-16、18-19也均不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求6中新修改的重链可变区序列并没有记载在原始申请文件中，也不能由原始申请文件直接、毫无疑义地确定，因此其修改不符合专利法第33条的规定。
复审请求人于2019 年01 月15 日提交了意见陈述书以及权利要求书的修改替换页，其中删除原权利要求6、7、10、11，原独立权利要求1、8、12、14、17、20、21中补入抗体互补决定区的序列特征“所述抗体具有以下互补决定区：RSSQTIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:70)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；KVSNRFS(SEQ ID NO:71)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；FQGSHVPFT(SEQ ID NO:72)轻链可变互补决定区3氨基酸序列；GYAMS(SEQ ID NO:73)重链可变互补决定区1氨基酸序列；TISSGGTYIYYPDSVKG(SEQ ID NO:74)重链可变互补决定区2氨基酸序列；LGGDNYYEY(SEQ ID NO:75)重链可变互补决定区3氨基酸序列”，并调整了权利要求的编号和引用关系。复审请求人认为：本申请中证明干细胞抗体（C3）识别于干细胞，但并不识别癌细胞，二价干细胞抗体C3(2D6C3)和C8(2D6C8)比天然配体NM23更好地刺激干细胞生长，基于对比文件1公开的内容，对于本领域技术人员来说，无法预料到权利要求1所限定的抗体所引起的效果。
新修改的权利要求书如下：
“1. 特异性地结合于表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位的抗体在制备用于治疗患者的药物中的用途，所述患者将得益于所述患者的干细胞的刺激，其中，所述抗体特异性地结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11的肽的至少6个连续氨基酸，其中所述抗体具有以下互补决定区：RSSQTIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:70)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；KVSNRFS(SEQ ID NO:71)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；FQGSHVPFT(SEQ ID NO:72)轻链可变互补决定区3氨基酸序列；GYAMS(SEQ ID NO:73)重链可变互补决定区1氨基酸序列；TISSGGTYIYYPDSVKG(SEQ ID NO:74)重链可变互补决定区2氨基酸序列；LGGDNYYEY(SEQ ID NO:75)重链可变互补决定区3氨基酸序列。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述抗体并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8的肽。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述患者患有癌症。
4. 根据权利要求3所述的用途，其中，所述患者患有癌症并且正在接受化疗或放疗。
5. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述患者患有慢性肾脏疾病。
6. 特异性地结合于表达在癌细胞上但并不表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位的抗体在制备用于治疗患有癌症或具有发展癌症的风险的患者的药物中的用途，其中所述抗体具有以下互补决定区：RSSQTIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:70)轻链可变互补决定区1氨 基酸序列；KVSNRFS(SEQ ID NO:71)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；FQGSHVPFT(SEQ ID NO:72)轻链可变互补决定区3氨基酸序列；GYAMS(SEQ ID NO:73)重链可变互补决定区1氨基酸序列；TISSGGTYIYYPDSVKG(SEQ ID NO:74)重链可变互补决定区2氨基酸序列；LGGDNYYEY(SEQ ID NO:75)重链可变互补决定区3氨基酸序列。
7. 根据权利要求6所述的用途，其中，所述抗体特异性地结合于SEQ ID NO:3的肽并且并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:4的肽。
8. 单价癌细胞特异性抗体在制备用于治疗被诊断为患有MUC1阳性癌症的患者的药物中的用途，其中所述抗体具有以下互补决定区：RSSQTIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:70)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；KVSNRFS(SEQ ID NO:71)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；FQGSHVPFT(SEQ ID NO:72)轻链可变互补决定区3氨基酸序列；GYAMS(SEQ ID NO:73)重链可变互补决定区1氨基酸序列；TISSGGTYIYYPDSVKG(SEQ ID NO:74)重链可变互补决定区2氨基酸序列；LGGDNYYEY(SEQ ID NO:75)重链可变互补决定区3氨基酸序列。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中，所述癌细胞特异性抗体特异性地结合于SEQ ID NO:3的肽并且并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:4的肽。
10. 单价癌细胞特异性抗体和二价干细胞特异性抗体在制备用于治疗被诊断为患有MUC1阳性癌症的患者的药物中的用途，其中所述抗体具有以下互补决定区：RSSQTIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:70)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；KVSNRFS(SEQ ID NO:71)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；FQGSHVPFT(SEQ ID NO:72)轻链可变互补决定区3氨基酸序列；GYAMS(SEQ ID NO:73)重链可 变互补决定区1氨基酸序列；TISSGGTYIYYPDSVKG(SEQ ID NO:74)重链可变互补决定区2氨基酸序列；LGGDNYYEY(SEQ ID NO:75)重链可变互补决定区3氨基酸序列。
11. 根据权利要求10所述的用途，其中，所述癌细胞特异性抗体特异性地结合于SEQ ID NO:3的肽并且并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:4的肽。
12. 根据权利要求10所述的用途，其中，所述干细胞特异性抗体特异性地结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11的肽的至少6个连续氨基酸，并且并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8的肽。
13. 一种用于体外增殖干细胞或祖细胞的方法，包括使所述细胞接触抗体，所述抗体特异性地结合于表达在人干细胞上的MUC1蛋白的表位，而没有引起癌细胞的增殖，其中所述抗体具有以下互补决定区：RSSQTIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:70)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；KVSNRFS(SEQ ID NO:71)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；FQGSHVPFT(SEQ ID NO:72)轻链可变互补决定区3氨基酸序列；GYAMS(SEQ ID NO:73)重链可变互补决定区1氨基酸序列；TISSGGTYIYYPDSVKG(SEQ ID NO:74)重链可变互补决定区2氨基酸序列；LGGDNYYEY(SEQ ID NO:75)重链可变互补决定区3氨基酸序列。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中，所述抗体特异性地结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11的肽的至少6个连续氨基酸。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中，所述抗体并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8的肽。
16. 一种获得特异性地结合于干细胞但并不结合于癌细胞的抗体的方法，包括以下步骤：
(i)生成混合的抗体的组，所述抗体识别肽，所述肽的序列是具有SEQ ID NO:1-11的序列的任何肽的序列；
(ii)选择结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、或SEQ ID NO:6的肽但并不结合于SEQ ID NO:3的肽的那些抗体；
(iii)选择当被吸附到表面上时促进干细胞的附着的那些抗体；
以及
(iv)选择当处于二价形式时刺激干细胞的生长而当处于单价形式时抑制干细胞的生长，同时对癌细胞没有影响的那些抗体，
其中所述抗体具有以下互补决定区：RSSQTIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:70)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；KVSNRFS(SEQ ID NO:71)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；FQGSHVPFT(SEQ ID NO:72)轻链可变互补决定区3氨基酸序列；GYAMS(SEQ ID NO:73)重链可变互补决定区1氨基酸序列；TISSGGTYIYYPDSVKG(SEQ ID NO:74)重链可变互补决定区2氨基酸序列；LGGDNYYEY(SEQ ID NO:75)重链可变互补决定区3氨基酸序列。
17. 一种获得特异性地结合于癌细胞但并不结合于干细胞的抗体的方法，包括以下步骤：
(i)生成混合的抗体的组，所述抗体识别肽，所述肽的序列是具有SEQ ID NO:1-11的序列的任何肽的序列；
(ii)选择结合于SEQ ID NO:3的肽但并不结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6的肽那些抗体；
(iii)选择当被吸附到表面上时促进癌细胞的附着的那些抗体，；以及
(iv)选择当处于二价形式刺激癌细胞的增殖而当处于单价形式时抑制癌细胞的生长，同时对干细胞的增殖没有影响的那些抗体，
其中所述抗体具有以下互补决定区：RSSQTIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:70)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；KVSNRFS(SEQ ID NO:71)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；FQGSHVPFT(SEQ ID NO:72)轻链可变互补决定区3氨基酸序列；GYAMS(SEQ ID NO:73)重链可变互补决定区1氨基酸序列；TISSGGTYIYYPDSVKG(SEQ ID NO:74)重链可变互补决定区2氨基酸序列；LGGDNYYEY(SEQ ID NO:75)重链可变互补决定区3氨基酸序列。”
合议组继续审查，并于2019年05月31日发出了第二次复审通知书，通知书中指出，复审请求人在答复复审通知书时，在原权利要求8“特异性地结合于表达在癌细胞上但并不表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位的抗体在制备用于治疗患有癌症或具有发展癌症的风险的患者的药物中的用途”中，进一步限定了“抗体具有以下互补决定区：RSSQTIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:70)轻链可变互补决定区1氨 基酸序列；KVSNRFS(SEQ ID NO:71)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；FQGSHVPFT(SEQ ID NO:72)轻链可变互补决定区3氨基酸序列；GYAMS(SEQ ID NO:73)重链可变互补决定区1氨基酸序列；TISSGGTYIYYPDSVKG(SEQ ID NO:74)重链可变互补决定区2氨基酸序列；LGGDNYYEY(SEQ ID NO:75)重链可变互补决定区3氨基酸序列”，从而形成的新的权利要求6，然而上述具有上述互补决定区的抗体对应于单克隆抗体2D6C3，其可结合于C端缺少10个氨基酸残基的PSMGFR（即SEQ ID NO:4），但不能结合N端缺少10个氨基酸残基的PSMGFR（即SEQ ID NO:3），属于干细胞特异性抗体，并不能结合于癌细胞（参见本申请说明书第36、50-51段，图14）。而修改后的权利要求6限定所述抗体结合于特异性表达于癌细胞上的表位，该技术方案并没有记载在原始申请文件中，也不能由原始申请文件直接、毫无疑义地确定，因此上述修改不符合专利法第33条的规定，同理，权利要求7-12、17的修改也均不符合专利法第33条的规定。进一步，通知书指出，权利要求1-5、13-16不具备专利法第22条第3款规定的创造性；对于权利要求6-12、17，假设请求人将补入的序列相关特征删除，即修改为前次复审通知书所针对的技术方案，上述权利要求仍不具备创造性。具体理由与前次通知书类似。
复审请求人于2019年09月16日提交了意见陈述书以及权利要求书的修改替换页（共2页9项）。其中删除了权利要求1、13、16中重链互补决定区序列，删除权利要求6-12、17，并相应调整权利要求的编号和引用关系。复审请求人认为，对比文件1和对比文件2没有公开或暗示修改后的权利要求1所限定的特定抗体的轻链可变互补决定区的氨基酸序列，本领域技术人员即使知晓与抗体互补的氨基酸序列组成，也难以确定特定抗体的?链可变区。本申请证明干细胞抗体（C3）识别干细胞，但并不识别癌细胞，二价干细胞抗体C3和C8比天然配体NM23更好地刺激干细胞生长。
新修改的权利要求书如下：
“1. 特异性地结合于表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位的抗体在制备用于治疗患者的药物中的用途，所述患者将得益于所述患者的干细胞的刺激，其中，所述抗体特异性地结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11的肽的至少6个连续氨基酸，其中所述抗体具有以下互补决定区：RSSQTIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:70)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；KVSNRFS(SEQ ID NO:71)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；FQGSHVPFT(SEQ ID NO:72)轻链可变互补决定区3氨基酸序列。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述抗体并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8的肽。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述患者患有癌症。
4. 根据权利要求3所述的用途，其中，所述患者患有癌症并且正在接受化疗或放疗。
5. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述患者患有慢性肾脏疾病。
6. 一种用于体外增殖干细胞或祖细胞的方法，包括使所述细胞接触抗体，所述抗体特异性地结合于表达在人干细胞上的MUC1蛋白的表位，而没有引起癌细胞的增殖，其中所述抗体具有以下互补决定区：RSSQTIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:70)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；KVSNRFS(SEQ ID NO:71)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；FQGSHVPFT(SEQ ID NO:72)轻链可变互补决定区3氨基酸序列。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中，所述抗体特异性地结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11的肽的至少6个连续氨基酸。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中，所述抗体并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8的肽。
9. 一种获得特异性地结合于干细胞但并不结合于癌细胞的抗体的方法，包括以下步骤：
(i)生成混合的抗体的组，所述抗体识别肽，所述肽的序列是具有SEQ ID NO:1-11的序列的任何肽的序列；
(ii)选择结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、或SEQ ID NO:6的肽但并不结合于SEQ ID NO:3的肽的那些抗体；
(iii)选择当被吸附到表面上时促进干细胞的附着的那些抗体；以及
(iv)选择当处于二价形式时刺激干细胞的生长而当处于单价形式时抑制干细胞的生长，同时对癌细胞没有影响的那些抗体，其中所述抗体具有以下互补决定区：RSSQTIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:70)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；KVSNRFS(SEQ ID NO:71)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；FQGSHVPFT(SEQ ID NO:72)轻链可变互补决定区3氨基酸序列。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019 年09月16日提交了权利要求书的全文修改替换页（共2页9项）。经审查，所作修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。本复审请求审查决定所针对的文本为：本申请于2015年04月14日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-22页（即第1-145段）、说明书附图第1-33页、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-25页，以及2019年09月16日提交的权利要求第1-9项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征的情况下，如果现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护“特异性地结合于表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位的抗体在制备用于治疗患者的药物中的用途，所述患者将得益于所述患者的干细胞的刺激，其中，所述抗体特异性地结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11的肽的至少6个连续氨基酸，其中所述抗体具有以下互补决定区：RSSQTIVHSNGNTYLE(SEQ ID NO:70)轻链可变互补决定区1氨基酸序列；KVSNRFS(SEQ ID NO:71)轻链可变互补决定区2氨基酸序列；FQGSHVPFT(SEQ ID NO:72)轻链可变互补决定区3氨基酸序列。”
对比文件1公开了一种通过特异性结合MGFR（即MUC1*）、PSMGFR、天然PSMGFR抗体，进而有效扩增患者体内干细胞的量治疗患者的方法（参见对比文件1说明书第43页第2段），同时对比文件1公开了其MGFR、PSMGFR、天然PSMGFR为MUC1生长因子受体（即蛋白表位）,MUC1*在人类未分化多能胚胎干细胞表面上表达（参见对比文件1说明书第8页第5段、第17页第2段）。由此可见，对比文件1公开了一种通过特异性地结合于表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位的抗体治疗得益于干细胞刺激的患者的方法。权利要求1与对比文件1的区别特征在于：权利要求1进一步限定其抗体为结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11的肽的至少6个连续氨基酸并且请求保护所述抗体用于制备治疗患者的药物的用途，同时限定了抗体轻链互补决定区序列。
根据本申请说明书的记载，SEQ ID NO:4是PSMGFR的N末端序列，SEQ ID NO:5是N端延伸肽，SEQ ID NO:6是N段延伸肽延伸至SEQ ID NO:4的肽，SEQ ID NO:9是SEQ ID NO:6基础上C端进一步截短10个氨基酸残基的肽，SEQ ID NO:10是SEQ ID NO:4基础上C端进一步截短10个氨基酸残基的肽，SEQ ID NO:11是SEQ ID NO:4基础上C端进一步截短20个氨基酸残基的肽（参见本申请说明书第62段、66-67段），也就是说权利要求1限定的上述表位属于PSMGFR的N末端序列不同长度的肽序列，且根据本申请说明书的记载可知，权利要求1限定的具有SEQ ID NO:70-72轻链可变互补决定区的抗体对应于单克隆抗体2D6C3（参见本申请说明书第50-51段）。基于上述区别特征，本申请实际解决的技术问题是提供结合特定表位的MUC1抗体，以促进干细胞增殖。对于上述区别特征，对比文件1公开了靶向MUC1的抗体治疗剂针对MUC1中主要由PSMGFR序列组成的区域，该PSMGFR可为N末端延伸的，在一个实施方式中，该MUC1靶标区域可为PSMGFR的一种移码体使得靶标序列在N末端一侧延伸6-12个氨基酸，并有C末端一侧类似数目的氨基酸所截短（参见对比文件1说明书第58页第1段），可见对比文件1给出了将PSMGFR的N末端或N末端延伸的区域作为抗体靶标用于刺激干细胞生长的启示。同时对比文件1公开了PSMGFR的结构为SEQ ID NO：10，且延长序列为SEQ ID NO：16，且公开了其延长序列的结合区为SEQ ID NO：18（参见对比文件1第32页第1、3段，说明书第88页倒数第1段-90页倒数第2段）。在此基础上获得SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11并根据其至少6个连续氨基酸制备抗体，并且通过常规测序手段获得抗体的轻链互补决定区的序列，对于本领域技术人员来说是显而易见的。同时，在本领域中，为了方便使用，将其抗体制备为药物也属于本领域的常规选择。因此，权利要求1请求保护的技术方案相对于对比文件1及本领域的常规技术手段而言，不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2引用权利要求1，进一步限定所述抗体并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8的肽。根据本申请说明书的记载，SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8的肽是PSMGFR序列C末端不同长度的肽（参见本申请说明书第61、65段）。对比文件2公开了结合MUC1的抗体，并公开了其抗体以C-10PSMGFR生成的抗体在促进干细胞粘附时比通过全PSMGFR肽或最远端的10个氨基酸缺失的N-10PSMGFR生成的抗体更有效；且公开了与C-10PSMGFR肽而不与N-10PSMGFR肽结合的单克隆抗体可促进干细胞粘附，而与N-10PSMGFR肽不与C-10PSMGFR肽结合的单克隆抗体几乎不能使干细胞粘附；同时对比文件2公开了N-10PSMGFR肽结构为SEQ ID NO：3（与本申请SEQ ID NO：3序列完全相同），C-10PSMGFR肽结构为SEQ ID NO：4（与本申请SEQ ID NO：4序列完全相同）；进一步地，对比文件2公开了单克隆抗体2D6C3，其可结合于C端缺少10个氨基酸残基的PSMGFR（即SEQ ID NO:4），但不能结合N端缺少10个氨基酸残基的PSMGFR（即SEQ ID NO:3）（参见对比文件2说明书第7页第56-57段，第10页第76-78段、图14）。由此可见，对比文件2给出了不结合N-10PSMGFR，即SEQ ID NO：3时可提高抗体的特异性的启示。由此，本领域技术人员为了进一步提高其抗体的特异性进而减小治疗副作用，在对比文件2给出的启示下，是完全能够想到将其抗体设计为不结合或显著较少结合与SEQ ID NO：3，或其截短片段，如SEQ ID NO：7、8的抗体，其效果也是完全能够预期的。由此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2请求保护的技术方案同样也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求3-5进一步对患者类型进行了限定，对比文件1公开了抗体可用于增加接受可诱发中性粒细胞减少症疗法的患者体内白细胞数量，或是给予正接受MUC1阴性癌治疗的患者，或是恢复经历放射或其他可破坏骨髓，如白血病治疗，得患者的免疫系统和血象；同时对比文件1还公开了其可用于治疗萎缩、疾病、手术造成的器官组织损伤和丧失（参见对比文件1说明书第44页第1-2段）。由此可见，对比文件1给出了其抗体可用于治疗正接受化疗/放疗治疗的癌症患者。同时本领域技术人员为了进一步扩展其抗体的制药用途，根据对比文件1中公开的其抗体可用于治疗治疗萎缩、疾病、手术造成的器官组织损伤和丧失的内容，是完全能够想到将其用于常见的组织损伤或丧失，如肾脏组织损伤或丧失的慢性肾脏疾病，其效果也是完全能预期的。由此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求3-5请求保护的技术方案同样也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求6请求保护一种用于体外增殖干细胞或祖细胞的方法。对比文件1公开了一种扩增干细胞或祖细胞种群的方法，其包括使所述细胞与结合截短型MUC1受体的二价配体接触（参见对比文件1权利要求16）；同时对比文件1公开了MUC1*（即截短型MUC1受体）在人为分化多能胚胎干细胞表面上表达（即人干细胞上的MUC1蛋白表位，参见对比文件1说明书第8页第5段））。即对比文件1公开了一种通过结合于人干细胞上的MUC1蛋白表位的抗体与其干细胞/祖细胞进行接触进而增殖其干细胞/祖细胞的方法。权利要求6与对比文件1的区别在于：权利要求6进一步限定其抗体没有引起癌细胞增殖，并且限定了抗体轻链的互补决定区序列。对于其区别，对比文件1公开了MUC1受体中PSMGFR是介导MUC1阳性癌细胞生长的主要生长因子受体（参见对比文件1说明书第6页第1段）。即所述的MUC1蛋白表位也与癌细胞生长相关。为了避免其抗体引起癌细胞增殖造成严重的不良反应，本领域技术人员容易想到将其抗体设置为特异性结合人干细胞上的MUC1蛋白表位而不能作用于癌细胞的抗体，其效果也是能够预期的。根据已知表位制备抗体，并通过简单筛选、测序获知其轻链互补决定区的序列，对于本领域技术人员来说也属于常规技术手段。因此，权利要求6请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求7引用权利要求6，进一步限定所述抗体特异性地结合于SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:11的肽的至少6个连续氨基酸。从属权利要求8引用权利要求7，进一步限定所述抗体并不结合于或显著较少结合于SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8的肽。基于对权利要求1、2评述相同的理由，权利要求7、8在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，也均不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求9请求保护一种获得特异性地结合于干细胞但并不结合于癌细胞的抗体的方法。对比文件1公开了一种通过特异性结合MGFR、PSMGFR、天然PSMGFR的抗体，其可有效扩增患者体内干细胞的量，进而治疗患者（参见对比文件1说明书第43页第2段）；同时对比文件1公开了其MGFR、PSMGFR、天然PSMGFR为MUC1生长因子受体（即蛋白表位）（参见对比文件1说明书第17页第2段）；此外，对比文件1还公开了MUC1*（即MUC1生长因子受体）可在未分化多能胚胎干细胞表面上表达，其在干细胞上可作为生长因子受体起作用（参见对比文件1说明书第8页第5段）；进一步的对比文件1公开了PSMGFR的结构为SEQ ID NO：10（与本申请限定的SEQ ID NO：1完全相同，参见对比文件1说明书第88页倒数第1段）。由此可见，对比文件1公开了一种可识别SEQ ID NO：1序列的结合于干细胞的抗体。权利要求9与对比文件1的区别在于：1）权利要求9请求保护的是一种获得抗体的方法，对比文件1公开的为一种抗体，同时权利要求9限定其通过生成混合的抗体组挑选抗体；2）权利要求9进一步限定其抗体特异性地结合于干细胞但并不结合于癌细胞，同时限定选择抗体的种类，以及抗体的轻链互补决定区序列。由此确定本申请实际所要解决的技术问题是提供一种获得具有特异性针对干细胞的抗体的方法。
对于其区别1），对比文件1还公开了靶向MUC1的抗体针对MUC1中主要由PSMGFR或其部分、片段的区域，同时其PSMGFR可为N末端延伸6-12个氨基酸的区域，或是结合PSMGFR中至少6-9个相邻氨基酸的能力（参见对比文件1说明书第58页第1段）；同时对比文件1公开了PSMGFR的结构为SEQ ID NO：10（与本申请限定的SEQ ID NO：1完全相同，同时与与本申请限定的SEQ ID NO：4序列N端多出部分序列），且延长序列为SEQ ID NO：16（与本申请限定的SEQ ID NO：6序列N端多出部分氨基酸，且存在一个氨基酸的突变），且公开了其链间结合区为SEQ ID NO：17，其截短型链间结合区为SEQ ID NO：18（与本申请限定的SEQ ID NO：5序列相比仅C、N端共多3个氨基酸残基）（参见对比文件1说明书第88页倒数第1段-90页倒数第2段）。由此可见，对比文件1公开了其抗体所针对的MUC1蛋白的结合区域。在本领域中为了获得其目的抗体，通过抗体所识别的受体生成目的抗体筛选组，其是本领域中最为常规的技术知识、手段，本领域技术人员根据对比文件1公开的其抗体所针对的MUC1蛋白的结合区域，为了进一步获得其目的抗体，是完全能够想到将对比文件1公开的抗体所针对的MUC1蛋白的结合区域，如结构为SEQ ID NO：10的PSMGFR（即本申请SEQ ID NO：1）以及其结构为SEQ ID NO：17的延长区域PSIBR，进行适当截短，如具有本申请中SEQ ID NO：2-11所示序列，作为识别受体序列，以生成混合的抗体组进而挑选抗体，其效果是完全能够预期的。
对于其区别2），对比文件1公开了MUC1受体中PSMGFR是介导MUC1阳性癌细胞生长的主要生长因子受体（参见对比文件1说明书第6页第1段）；MUC1*在人类未分化多能胚胎干细胞表明上表达，同时其在干细胞和癌细胞上均可作为生长因子受体起作用（参见对比文件1说明书第8页倒数第2段）；且对比文件1还公开了结合于PSMGFR肽序列中至少6个相邻氨基酸的单价抗体可用于杀死或抑制癌细胞和癌症干细胞生长（参见对比文件1说明书第58页第2段）；进一步的，对比文件1还公开了通过使用包含抗-PSMGFR和抗-PSMGFR-天然的二价抗体可大大促进干细胞生长（参见对比文件1说明书第16页第1段）。同时，对比文件2公开了结合MUC1的抗体以C-10PSMGFR生成的抗体在促进干细胞粘附时比通过全PSMGFR肽或最远端的10个氨基酸缺失的N-10PSMGFR生成的抗体更有效；且公开了与C-10PSMGFR肽而不与N-10PSMGFR肽结合的单克隆抗体可促进干细胞粘附，而与N-10PSMGFR肽不与C-10PSMGFR肽结合的单克隆抗体几乎不能使干细胞粘附，且两种单克隆抗体均能够刺激细胞生长；同时对比文件2公开了N-10PSMGFR肽结构为SEQ ID NO：3（与本申请SEQ ID NO：3序列完全相同），C-10PSMGFR肽结构为SEQ ID NO：4（与本申请SEQ ID NO：4序列完全相同）（参见对比文件2说明书第7页第56-57段，第10页第76-78段），进一步地，对比文件2具体公开了单克隆抗体2D6C3，其可结合于C端缺少10个氨基酸残基的PSMGFR（即SEQ ID NO:4），但不能结合N端缺少10个氨基酸残基的PSMGFR（即SEQ ID NO:3）。综上可见，对比文件1给出了MUC1在未分化的干细胞以及肿瘤细胞表面均有表达，且处于二价形式的抗体可刺激细胞生长，而处于单价形式的抗体则可抑制细胞生长。同时对比文件2给出了通过选择针对MUC1受体的结构，如N-10PSMGFR（SEQ ID NO：3）、C-10PSMGFR肽（SEQ ID NO：4），时可改变MUC1抗体的所针对细胞的特异性的启示。因此，本领域技术人员根据对比文件1中公开的其抗体与干细胞的关系，为了避免其抗体引起癌细胞增殖造成严重的不良反应，容易想到筛选特异性地结合于SEQ ID NOs：4-6但不结合于SEQ ID NO：3的抗体作为干细胞特异性抗体使用，同时为了进一步筛选具有特异性的抗体，也容易想到将其抗体再通过其对于干细胞的附着以及在二价、单价情况下选择当被吸附到表面时促进干细胞附着以及处于二价形式时刺激干细胞生长而当处于单价形式时抑制干细胞生长同时对癌细胞没有影响的那些抗体，其效果是完全能够预期的，对于所获得的抗体，经常规的测序步骤获知其轻链互补决定区序列，对于本领域技术人员而言也是显而易见的。因此，权利要求9请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人陈述意见的答复
对于复审请求人的意见，合议组认为，如前所述，获得特异性地结合于表达在人未分化干细胞上的MUC1蛋白的表位的抗体对于本领域技术人员而言是显而易见的，而进一步通过基因工程的常规手段获知抗体序列，分析获知轻链互补决定区序列，对于本领域技术人员而言也不具有技术难度。对于本申请中所证明的所述抗体的效果，对比文件2公开了与结合于邻近细胞表面区域的抗体相比，结合于细胞表面远端的MUC1*胞外域部分的抗体可更好地促进干细胞粘附。对比文件2图14公开2D6C3及2D6C8（即本申请中的干细胞抗体C3和C8）其能够结合于表位的N端（即C△10）但并不结合于表位的C端，而一部分单克隆抗体则仅能结合于表位的C端但并不能结合于表位的N端。也就是说对比文件2给出了MUC1上存在促进干细胞生长的特异性表位的启示。同时对比文件1公开MUC1可刺激干细胞的生长（参见对比文件1说明书第9页第1段）。在此基础上，干细胞抗体（C3）识别干细胞，但并不识别癌细胞，二价干细胞抗体C3（2D6C3）和C8（2D6C8）比天然配体NM23更好地刺激干细胞生长均属于本领域技术人员可以预期的效果。因此，复审请求人的意见不具有说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于 2017年10 月16 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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