发明创造名称：用于预测从巴雷特食管到高度发育异常食管腺癌的进展的方法
外观设计名称：
决定号：201903
决定日：2020-01-16
委内编号：1F236318
优先权日：2012-05-17
申请（专利）号：201380038453.7
申请日：2013-05-16
复审请求人：英国研究与创新署
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：安玉苹
合议组组长：刘红霞
参审员：张丽颖
国际分类号：C12Q1/68，G01N33/574
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以获得该发明技术方案的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380038453.7，名称为“用于预测从巴雷特食管到高度发育异常食管腺癌的进展的方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为医药研究委员会。本申请的申请日为2013年05月16日，优先权日为2012年05月17日，公开日为2015年04月01日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年07月17日以权利要求1-23不符合专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：本申请于2015年01月19日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文说明书第1-42页、说明书摘要、说明书附图第1-2页，以及2017年03月07日提交的权利要求第1-23项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种辅助预测受试者中从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的可能性的装置或系统，其：
(a)被配置以提供来自所述受试者的食管样品并分析所述食管样品，其中所述分析包括：
(b)测定所述样品是否与米曲霉凝集素着色异常；
(c)测定在所述样品中是否存在DNA含量异常；和
(d)测定在所述样品中是否存在低度发育异常；
所述装置或系统包括一个输出模块，
其中，分析(b)包括通过等级着色强度和在所述强度的着色区域的百分比并产生所述着色的H分数来确定所述样品中米曲霉凝集素的着色水平，并且其中如果(b)是异常的且(c)是异常的，并且存在低度发育异常，则所述输出模块指示了所述受试者从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的增加的可能性。
2. 如权利要求1所述的装置或系统，其中所述分析进一步包括：
(e)测定所述样品是否对CA19-9着色异常；
其中，如果(b)是异常的且(c)是异常的，并且存在低度发育异常，以及如果(e)是异常的，则指示进展有进一步增加的可能性。
3. 如权利要求1或2所述的装置或系统，其中所述分析进一步包括：
(f)测定所述样品是否对细胞周期蛋白A着色异常；
其中，如果(b)是异常的且(c)是异常的，并且存在低度发育异常，以及如果(f)是异常的，则指示进展有进一步增加的可能性。
4. 如权利要求1至3任一项所述的装置或系统，其中所述分析进一步包括：
(g)测定所述样品是否对p53着色异常；
其中，如果(b)是异常的且(c)是异常的，并且存在低度发育异常，以及如果(g)是异常的，则指示进展有进一步增加的可能性。
5. 如权利要求1至4任一项所述的装置或系统，其中所述分析进一步包括：
(h)测定所述样品是否对小麦胚芽凝集素凝集素着色异常；
其中，如果(b)是异常的且(c)是异常的，并且存在低度发育异常，以及如果(h)是异常的，则指示进展有进一步增加的可能性。
6. 如权利要求1所述的装置或系统，其中所述分析进一步包括：
(f)测定所述样品是否对细胞周期蛋白A着色异常；
(g)测定所述样品是否对p53着色异常；
(h)测定所述样品是否对小麦胚芽凝集素凝集素着色异常；
其中，如果(b)是异常的且(c)是异常的，并且存在低度发育异常，以及如果(f)是异常的且(g)是异常的且(h)是异常的，则指示进展有进一步增加的可能性。
7. 如权利要求2所述的装置或系统，其中所述分析进一步包括：
(f)测定所述样品是否对细胞周期蛋白A着色异常；
(g)测定所述样品是否对p53着色异常；
(h)测定所述样品是否对小麦胚芽凝集素凝集素着色异常；
其中，如果(b)是异常的且(c)是异常的，并且存在低度发育异常，以及如果(e)是异常的且(f)是异常的且(g)是异常的且(h)是异常的，则指示进展有进一步增加的可能性。
8. 一种选择治疗方案的装置或系统，其：
(a)被配置以提供来自所述受试者的食管样品并分析所述食管样品，其中所述分析包括：
(b)测定所述样品是否与米曲霉凝集素着色异常；
(c)测定在所述样品中是否存在DNA含量异常；和
(d)测定在所述样品中是否存在低度发育异常；
所述装置或系统包括一个输出模块，
其中，如果(b)是异常的且(c)是异常的，并且存在低度发育异常，则所述输出模块指示选择加强的监测的治疗方案。
9. 一种装置或系统，其：
(a)被配置以分析来自受试者的食管样品，其中所述分析包括：
(b)测定所述样品是否与米曲霉凝集素着色异常；
(c)测定在所述样品中是否存在DNA含量异常；和
(d)测定在所述样品中是否存在低度发育异常；
所述装置或系统包括一个输出模块，
其中，如果(b)是异常的且(c)是异常的，并且存在低度发育异常，则所述输出模块指示了所述受试者进展至EAC的增加的可能性。
10. 如前述权利要求任一项所述的装置或系统，其中所述样品包含福尔马林固定的石蜡包埋的材料。
11. 如前述权利要求任一项所述的装置或系统，其中分析(c)包括通过图像细胞计数DNA分析来测定DNA含量，并从所述测定推断所述DNA含量是否异常。
12. 如前述权利要求任一项所述的装置或系统，其中分析(d)包括样品的组织学检查，和使用Vienna标准对低度发育异常的存在或缺失进行评分。
13. 如前述权利要求任一项所述的装置或系统，其中分析(e)包括样品的CA19-9的免疫组织化学着色、着色强度分级和在所述强度的着色面积的百分比，并产生所述着色的H分数。
14. 如前述权利要求任一项所述的装置或系统，其中分析(f)包括样品的细胞周期蛋白A的免疫组织化学着色、测定细胞周期蛋白A阳性的上皮表面细胞与细胞周期蛋白A阴性的上皮表面细胞的百分比，其中1％或更多的细胞周期蛋白A阳性的上皮表面细胞的百分比是着色异常。
15. 如前述权利要求任一项所述的装置或系统，其中分析(g)包括样品的p53的免疫组织化学着色，和对正常的或异常的着色进行评分，其中相比于背景着色的强的、暗的着色或相比于背景着色的着色缺失是异常着色。
16. 如前述权利要求任一项所述的装置或系统，其中分析(h)包括通过着色强度的分级和在所述强度的着色面积的百分比来确定所述样品中小麦胚芽凝集素凝集素的着色水平，并产生所述着色的H分数。
17. 一种材料在制备用于涉及高度发育异常或食管腺癌的预后或风险预测应用的试剂中的用途，所述材料识别、结合选自p53、细胞周期蛋白A或CA19-9或其片段、其变体或其突变体的多肽或对此多肽具有亲和性。
18. 材料组合的如权利要求17所述的用途，其中各个材料分别识别、结合所述多肽或其片段、其变体或其突变体中的一种或多种，或者对其具有亲和性。
19. 米曲霉凝集素或小麦胚芽凝集素凝集素在制备用于涉及高度发育异常或食管腺癌的预后或风险预测应用的试剂中的用途。
20. 图像细胞计数DNA分析在制备用于涉及高度发育异常或食管腺癌的预后或风险预测应用的装置中的用途。
21. 一种包括材料的分析装置，所述材料结合选自p53、细胞周期蛋白A或CA19-9的多肽或对所述多肽具有亲和性并进一步包括米曲霉凝集素和/或小麦胚芽凝集素凝集素。
22. 如权利要求19所述的用途或如权利要求21所述的装置，其中所述凝集素包括可检测的标记。
23. 如权利要求17或18所述的用途或如权利要求21所述的装置，其中所述材料包括抗体或其片段。”
驳回决定认为：对比文件1（Elizabeth L Bird-Lieberman等,“Molecular imaging using fluorescent lectins permits rapid endoscopic identification of dysplasia in Barrett’s esophagus”，Nature Medicine，第18卷，第2期，第315-322页，公开日：2012年01月15日）公开了一种利用带荧光标记的植物凝集素与食管组织结合、检测从巴雷特食管向食道腺癌或高度发育异常可能性的方法，权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：（1）除米曲霉凝集素之外，还选用DNA含量异常和低度发育异常作为预测标记；（2）一种装置或系统，并包括一个输出模块；（3）具体限定了米曲霉凝集素着色水平的判定方式。由此确定，本申请所要解决的技术问题是提供一种可靠性、敏感度更高的预测受试者中从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的可能性的装置或系统。对于区别技术特征（1），对比文件2（Agnieszka M. Rygiel 等，“Gains and Amplifications of c-myc, EGFR, and 20.q13 Loci in the No Dysplasia–Dysplasia–Adenocarcinoma Sequence of Barrett’s Esophagus”，Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 第17卷，第6期，第1380-1385页，公开日：2008年06月30日）公开了多种预测受试者中从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的可能性的标记物，包括DNA倍体改变、p53基因的突变和等位基因缺失。并且巴雷特食管进展到腺癌包括非发育异常-低度发育异常-高度发育异常-食管腺癌。选择多个诊断标记同时进行检测可以增加检测的可靠度或准确性是本领域的常规选择。本申请选择的三种检测标记（即米曲霉凝集素、DNA含量异常和低度发育异常）也没有带来任何预料不到的技术效果。对于区别技术特征（2），将测定上述标记物的分析步骤配置为检测装置或系统，并根据异常状况设定输出模块也是本领域的常规技术。对于区别技术特征（3），利用着色强度、区域百分比等参数来判定待检测物表达水平是本领域常规技术。因此，权利要求1不具有创造性。权利要求2-3进一步限定检测标记，其中CA19-9是已知的肿瘤标记物并在临床上已有应用。细胞周期蛋白A也是已知的食道腺癌标记物（参见CN101291630A，2008年10月22日）。因此，选择更多的已知肿瘤标记物以增加检测的准确性也是本领域常规选择，权利要求2、3也不具备创造性。权利要求8要求保护一种选择治疗方案的装置或系统，基于上述对比文件1和对比文件2公开的内容，本领域技术人员能够常规选择多个诊断标记同时进行检测以增加可靠度或准确性，将测定上述标记物的分析步骤配置为检测装置或系统，根据异常状况设定输出模块也是本领域的常规技术。而针对存在高度风险的受试者选择加强的监测治疗方案也是本领域常规选择,因此，权利要求8不具有创造性。权利要求9要求保护一种装置或系统，将测定标记物的分析步骤配置为检测装置或系统，并根据异常状况设定输出模块也是本领域的常规技术，权利要求9也不具有创造性。权利要求17要求保护用途，将标记物的亲和材料制备为检测装置是本领域技术人员容易想到的，权利要求17也不具备创造性。权利要求21要求保护一种包括材料的分析装置，如前所述，在对比文件1公开内容的基础上，将上述已知筛选标记物的亲和材料制备为检测装置是本领域技术人员容易想到的，权利要求21不具备创造性。相应地，权利要求4-7、10-16、18-23也不具备创造性。
申请人医药研究委员会（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年11月01日向国家知识产权局提出了复审请求，没有提交修改文件。复审请求人提交了如下附件：
附件1：统计数据（英文复印件，共4页）；
附件2：欧洲专利局的审查意见（英文复印件，共5页）。
复审请求人认为：（1）对比文件1仅观察到了已进展至EAC（食道腺癌）/HGD（高度发育异常）的组织中聚糖模式的某些改变，未教导任何可信地预测所述疾病进展的可能性的方法或用途，而本申请首次提供了预测进展风险的可信工具，在发展至疾病阶段前就可以被检测，进展到疾病状态的风险可以被评估。检测高度发育异常或食管腺癌的存在与预测进展具有显著差别，对比文件1和2仅用于处理在某个时刻的即时检测，而不能关注预测未来的风险，而本申请是关于风险的预测。对比文件1涉及患者中发育不良伤口的即时成像，聚焦于在内镜检查术期间使用荧光凝集素来筛查发育不良的存在，并未教导预测或评估未来事件的风险。对比文件1第316页左栏第1段、第319页右栏第2段涉及检测，不涉及未来风险的预测。其中对AOL尚未评估并仅是检测。对比文件2不涉及风险和预测。研究的目标实施检测，表面聚糖在从BE进展至AC中改变并导致改变的凝集素结合，WGA使得能够成功地内窥可视化高度发育不良，其检测的是已经存在的发育不良或食管腺癌。（2）本申请还确认了技术效果，该组生物标记物已经使用人类受试者和临床数据进行了广泛的测试和确认，实施例的表格显示了权利要求中具体限定的标记物的有利的统计学确认。说明书第33页表3、第36页表4提供了扩展组中测试的7种生物标记物和3种标记物的组。3种标记物的组显示更好的技术效果和统计确定性。即使两组的评估效果不存在显著性的差异，在减少标记物组合中的标记物数量而同时能保证相同或相似的评估效果本身即证实了本申请的创造性，标记物种类的减少意味着相关费用的降低，有利于工业化应用，本申请取得了预料不到的技术效果。附件1表明，权利要求1中限定的最优组合是非显而易见的，本申请采用反向选择程序选择出了更小的模型，AOL并不能显而易见地作为风险标记物。（3）对比文件1中存在“原位”和AOL是有毒的事实，将有毒的物质施用到活人受试者是不能接受的，因而不能将对比文件1和对比文件2结合起来评价本申请的创造性。欧洲专利局已不再质疑本申请的创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2017年11月17日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月24日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：（1）权利要求1中除米曲霉凝集素之外，还选用DNA含量异常和低度发育异常作为预测标记；（2）权利要求1要求保护的主题是一种装置或系统，并包括一个输出模块；（3）权利要求1具体限定了米曲霉凝集素着色水平的判定方式。由此确定，本申请所要解决的技术问题是提供一种预测受试者中从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的可能性的装置或系统。然而，对于区别技术特征（1），对比文件2公开了多种预测受试者中从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的可能性的标记物，包括p16和p53基因的突变和等位基因缺失，DNA倍体改变，并且巴雷特食管进展到腺癌包括非发育异常-低度发育异常-高度发育异常-食管腺癌的发展阶段。选择多个相关的诊断标记同时检测可以增加检测的可靠度或准确性，这是本领域的常规选择。因此，选择三种检测标记（即米曲霉凝集素、DNA含量异常和低度发育异常）作为检测目标来判断从巴雷特食管到食管腺癌的发展可能性是显而易见的，并且，这种发展的可能性判断即为辅助预测受试者从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的过程。对于区别技术特征（2）-（3），将测定上述标记物的分析步骤配置为检测装置或系统，并根据异常状况设定输出模块、以及利用着色强度、区域百分比和着色的H分数等参数来判定待检测物表达水平均为本领域常规技术。因此，权利要求1不具有创造性。权利要求2-3直接或间接引用权利要求1，CA19-9是已知的肿瘤标记物且在临床上已有应用，权利要求3中的细胞周期蛋白A也是已知的食道腺癌标记物（参见CN101291630A，公开日：2008年10月22日），选择更多的已知肿瘤标记物以增加检测的准确性也是本领域的常规选择；因此，权利要求2-3也不具备创造性。同理，权利要求4-7也不具有创造性。权利要求8要求保护一种选择治疗方案的装置或系统，基于前述对比文件1和对比文件2公开的内容，本领域技术人员能够常规选择多个诊断标记同时进行检测以增加检测的可靠度或准确性，并将测定上述标记物的分析步骤配置为检测装置或系统，根据异常状况设定输出模块也是本领域的常规技术；而针对存在高度风险的受试者选择加强的监测治疗方案也是本领域常规选择；因此，权利要求8不具有创造性。相应地，权利要求9要求保护的装置或系统、权利要求17、19、20要求保护的用途、权利要求21要求保护的分析装置以及从属权利要求10-16、18、22-23进一步限定的附加技术特征或者已经被对比文件1或对比文件2公开，或者是本领域的常规技术手段，因而权利要求9-23也不具有创造性。
复审请求人于2019年08月09日提交了意见陈述书、权利要求书替换页（共4页23项）和附件3-5。相对于复审通知书针对的文本，所作修改在于，在原权利要求1、8、9中的步骤（a）中增加限定“不包括测定中所述样品中是否存在CD-15异常并由下述测定组成”并删除原有的“包括”；在原权利要求17、18、21中增加特征以进一步限定所述材料“不识别、结合CD-15或对CD-15具有亲和性”。
附件3（证据1）：C Shimamoto 等，“Glycoconjugate expression in normal, metaplastic, and neoplastic human upper gastrointestinal mucosa.”， The Journal of Clinical Investigation. 第80卷，第6期，公开日：1987年12月31日，第1670-1678页（英文复印件，共9页）；
附件4：（证据2）：M.R.Timmer等，“Predictive biomarkers for Barrett’s esophagus：so near and yet so far”， Diseases of the Esohpagus， 2013年，第26卷，第574-581页（英文复印件，共8页）；
附件5（证据3）：SIBU Varghese等，“Identification and Clinical Implementation of Biomarkers for Barrett’s Esophagus”，Gastroenterology，2012年03月，第142卷，第435-441页（英文复印件，共7页）。
修改后的权利要求1、8、9、17、18、21如下：
“1. 一种辅助预测受试者中从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的可能性的装置或系统，其：(a)被配置以提供来自所述受试者的食管样品并分析所述食管样品，其中所述分析不包括测定在所述样品中是否存在CD-15异常并由下述测定组成：(b)测定所述样品是否与米曲霉凝集素着色异常；(c)测定在所述样品中是否存在DNA含量异常；和 (d)测定在所述样品中是否存在低度发育异常；所述装置或系统包括一个输出模块，其中，分析(b)包括通过等级着色强度和在所述强度的着色区域的百分比并产生所述着色的H分数来确定所述样品中米曲霉凝集素的着色水平，并且其中如果(b)是异常的且(c)是异常的，并且存在低度发育异常，则所述输出模块指示了所述受试者从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的增加的可能性。”
“8. 一种选择治疗方案的装置或系统，其：(a)被配置以提供来自所述受试者的食管样品并分析所述食管样品，其中所述分析不包括测定在所述样品中是否存在CD-15异常并由下述测定组成：(b)测定所述样品是否与米曲霉凝集素着色异常；(c)测定在所述样品中是否存在DNA含量异常；和 (d)测定在所述样品中是否存在低度发育异常；所述装置或系统包括一个输出模块，其中，如果(b)是异常的且(c)是异常的，并且存在低度发育异常，则所述输出模块指示选择加强的监测的治疗方案。
9. 一种装置或系统，其：(a)被配置以分析来自受试者的食管样品，其中所述分析不包括测定在 所述样品中是否存在CD-15异常并由下述测定组成：(b)测定所述样品是否与米曲霉凝集素着色异常；(c)测定在所述样品中是否存在DNA含量异常；和 (d)测定在所述样品中是否存在低度发育异常；所述装置或系统包括一个输出模块，其中，如果(b)是异常的且(c)是异常的，并且存在低度发育异常，则所述输出模块指示了所述受试者进展至EAC的增加的可能性。”
“17. 一种材料在制备用于涉及高度发育异常或食管腺癌的预后或风险预测应用的试剂中的用途，所述材料识别、结合选自p53、细胞周期蛋白A或CA19-9或其片段、其变体或其突变体的多肽或对此多肽具有亲和性并且所述 材料不识别、结合CD-15或对CD-15具有亲和性。
18. 材料组合的如权利要求17所述的用途，其中各个材料分别识别、结合所述多肽或其片段、其变体或其突变体中的一种或多种，或者对其具有亲和性并且各个材料不识别、结合CD-15或对CD-15具有亲和性。”
“21. 一种包括材料的分析装置，所述材料结合选自p53、细胞周期蛋白A或CA19-9的多肽或对所述多肽具有亲和性并且所述材料不结合CD-15或对CD-15具有亲和性并进一步包括米曲霉凝集素和/或小麦胚芽凝集素凝集素。”
复审请求人在意见陈述书中认为：
（1）对比文件1未公开凝集素是否可以用于预测从BE进展至HGD或EAC的风险。一种标记物在从BE进展至HGD或EAC过程中发生异常并不必然意味着该标记物可以用于预测该进展的风险。例如，附件3公开了在HGD时CD15显示了明显的改变，CD-15的表达仅存在于HGD中，在更早期的阶段如EB/LGD（低度发育异常）CD-15表达并无异常。然而，本申请实施例表2显示CD-15异常对于预测BE进展至HGD或EAC的风险没有任何预测的价值。另外，如附件4所述，包括染色体改变、删除、点突变、甲基化异常和杂合性丢失在内的基因组不稳定性存在于从BE进展至EAC时，但是，这些标记物都是BE的差的预后标记物。本领域公知，在疾病进展中发生改变的生物标记物根据其作用可以主要分为诊断或筛选生物标记物、进展或监督生物标记物、预测生物标记物、预后生物标记物（参见附件5），本申请的生物标记物属于进展或监督生物标记物，而对比文件1中公开的仅属于诊断或筛选生物标记物，因此，基于对比文件1认定凝集素可以预测BE进展的风险并无事实和/或理论上的依据。
（2）本申请的目的是提供一种可信的精确的风险预测工具，可以在受试者发展至疾病阶段前就可以被检测，风险可以被评估。即使认为对比文件1公开了凝集素可以用于预测BE进展至HGD或EAC的风险，单独的凝集素如AOL或WGA也根本不能实现本申请的技术目的。本申请说明书的表2显示了AOL的风险预测表现，单独的AOL根本不能作为单独的标记物用于预测BE进展风险。表3显示了本申请的小组/优选组的标记物是极其可信赖的风险预测物。
（3）本申请权利要求1中限定的三种生物标记物的组合就可以实现对BE进展至HGD或EAC的风险的预测，对比文件1并未公开凝集素如WGA或AOL是一种可以用于预测BE进展至HGD或EAC的风险的生物标记物，也根本不涉及预测该进展风险的技术目的；对比文件2没有公开本申请请求保护的DNA含量异常和低度发育异常（LGD）这两种风险预测生物标记物；本领域公知，本领域存在大量的已知可以用于预测BE进展至HGD或EAC的风险的生物标记物，例如，本申请中公开的7种生物标记物、对比文件2中公开的生物标记物，附件4-5中公开了可能用于预测BE进展的大量生物标记物，从中选择三种会产生大量的组合方式，无法“显而易见地”获得权利要求1请求保护的三种具体生物标记物的组合并确定该组合的技术目的。此外，本申请的技术方案具有普适性。本申请权利要求1中3种生物标记物的组就可以实现7种生物标记物组的有效性，更重要的是需要考虑从更大的组中去除哪些生物标记物，权利要求1的生物标记物缩小组中并不包括常规推荐的p53是令人预想不到的发现。因此，本申请取得了预料不到的技术效果。
综上所述，修改后的权利要求具有创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在2019年08月09日提交了权利要求书修改替换页（共4页23项），经审查，所作修改符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定。因此本复审请求审查决定针对的文本为：本申请于2015年01月19日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文说明书第1-42页、说明书摘要、说明书附图第1-2页，以及2019年08月09日提交的权利要求第1-23项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以获得该发明技术方案的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
权利要求1要求保护一种辅助预测受试者中从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的可能性的装置或系统，其：(a)被配置以提供来自所述受试者的食管样品并分析所述食管样品，其中所述分析不包括测定在所述样品中是否存在CD-15异常并由下述测定组成：(b)测定所述样品是否与米曲霉凝集素着色异常；(c)测定在所述样品中是否存在DNA含量异常；和 (d)测定在所述样品中是否存在低度发育异常；所述装置或系统包括一个输出模块，其中，分析(b)包括通过等级着色强度和在所述强度的着色区域的百分比并产生所述着色的H分数来确定所述样品中米曲霉凝集素的着色水平，并且其中如果(b)是异常的且(c)是异常的，并且存在低度发育异常，则所述输出模块指示了所述受试者从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的增加的可能性。
对比文件1中公开了一种利用带荧光标记的植物凝集素与食管组织内皮细胞表面多聚糖结合，使用内窥镜检测的分子成像方法，检测细胞中多聚糖的表达改变，所述改变伴随着巴雷特食管向食道腺癌或高度发育异常的转化。所述植物凝集素可以是米曲霉凝集素（AOL）或小麦胚芽凝集素（WGA）。其中检测的是人食管样品（参见对比文件1第316页左栏第1段-右栏第1段）。对比文件1还公开了，WGA特异性地结合细胞表面的唾液酸，而唾液酸在发展为EAC的过程中表达降低，同时细胞表面AOL在组织转化-发育不良-癌次序中显示了结合的显著降低（参见对比文件1第319页右栏第2段）。由此可见，对比文件1已经给出了将WGA、AOL作为组织转化-发育不良-癌次序进程的检测标记物。此外，对比文件1中也没有分析样品中是否存在CD-15异常。
本申请权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：（1）权利要求1中除米曲霉凝集素之外，还选用DNA含量异常和低度发育异常作为预测标记；（2）权利要求1要求保护的主题是一种装置或系统，并包括一个输出模块；（3）权利要求1具体限定了米曲霉凝集素着色水平的判定方式。由此可以确定，本申请所要解决的技术问题是提供一种预测受试者中从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的可能性的装置或系统。
然而，对于区别技术特征（1），对比文件2公开了多种预测受试者中从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的可能性的标记物，包括p16和p53基因的突变和等位基因缺失，DNA倍体改变（参见对比文件2第1380页右栏第1段），并且巴雷特食管进展到腺癌包括非发育异常-低度发育异常-高度发育异常-食管腺癌的发展阶段（参见对比文件2第1381页左栏第3段）。选择多个相关的诊断标记同时进行检测可以增加检测的可靠度或准确性，这是本领域技术人员的常规技术选择。因此，在对比文件1的基础上，结合对比文件2给出的教导，本领域技术人员组合已知的从巴雷特食管进展到食管腺癌的遗传物质的改变，从而选择三种检测标记（即米曲霉凝集素、DNA含量异常和低度发育异常）作为检测目标来判断从巴雷特食管到食管腺癌的发展可能性是显而易见的，并且，这种发展的可能性判断即为辅助预测受试者从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的过程。
对于区别技术特征（2），将测定上述标记物的分析步骤配置为检测装置或系统，并根据异常状况设定输出模块也是本领域的常规技术。
对于区别技术特征（3），利用着色强度、区域百分比和着色的H分数等参数来判定待检测物表达水平，是本领域常规技术。
因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域常规技术，获得权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-3直接或间接引用权利要求1，权利要求2中进一步限定了检测标记还包括样品对CA19-9着色异常和低度发育异常，然而CA19-9是已知的肿瘤标记物，并且在临床上已有应用。权利要求3进一步限定检测标记还包括细胞周期蛋白A着色异常及其低度发育异常，然而细胞周期蛋白A也是已知的食道腺癌标记物（参见CN101291630A，公开日：2008年10月22日）。因此，选择更多的已知肿瘤标记物以增加检测的准确性也是本领域技术人员的常规技术选择。因此，权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于相同的理由，权利要求4-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8要求保护一种选择治疗方案的装置或系统。如前所述，对比文件1公开了一种利用带荧光标记的植物凝集素与食管组织内皮细胞表面多聚糖结合，使用内窥镜检测的分子成像方法，检测细胞中多聚糖的表达改变，所述改变伴随着巴雷特食管向食道腺癌或高度发育异常的转化。所述植物凝集素可以是米曲霉凝集素（AOL）或小麦胚芽凝集素（WGA）。其中检测的是来自人食管样品（参见对比文件1第316页左栏第1段-右栏第1段）。对比文件1还公开了，WGA特异性地结合细胞表面的唾液酸，而唾液酸在发展为EAC的过程中表达降低，同时细胞表面AOL在组织转化-发育不良-癌次序中显示了结合的显著降低（参见对比文件1第319页右栏第2段），此外，对比文件1中也没有分析样品中是否存在CD-15异常。对比文件2公开了多种预测受试者中从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的可能性的标记物，包括DNA倍体改变、p53基因的突变和等位基因缺失（参见对比文件2第1380页右栏第1段），并且巴雷特食管进展到腺癌包括非发育异常-低度发育异常-高度发育异常-食管腺癌（参见对比文件2第1381页左栏第3段）。由此本领域技术人员能够常规选择多个诊断标记同时进行检测可以增加检测的可靠度或准确性，并将测定上述标记物的分析步骤配置为检测装置或系统，并根据异常状况设定输出模块也是本领域的常规技术。而针对存在高度风险的受试者选择加强的监测治疗方案也是本领域的常规选择。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域常规技术，获得权利要求8的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求8不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求9要求保护一种装置或系统，如前所述，在对比文件1、2的基础上结合本领域常规技术，本领域技术人员容易想到利用米曲霉凝集素、DNA含量异常和低度发育异常作为受试者从巴雷特食管进展到高度发育异常或食道腺癌的检测标记物。进一步将测定上述标记物的分析步骤配置为检测装置或系统，并根据异常状况设定输出模块也是本领域的常规技术。因此，权利要求9要求保护的装置或系统也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求10-16进一步限定了样品材料的处理方法或检测步骤的具体检测方法，然而，将样品用福尔马林固定的石蜡包埋是本领域常规的处理样品的方式，样品的组织学检查、以及评分方式、着色参数等的设定都是本领域的常规技术和本领域技术人员的常规选择。因此，在其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求10-16也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求17要求保护一种材料用于制备涉及高度发育异常或食管腺癌的预后或风险预测应用的装置的用途，所述材料识别、结合选自p53、细胞周期蛋白A或CA19-9或其片段、其变体或其突变体的多肽或对此多肽具有亲和性。然而，如前所述，对比文件2公开了多种预测受试者中从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的可能性的标记物，包括p53基因的突变（参见对比文件2第1380页右栏第1段）。细胞周期蛋白A和CA19-9都是本领域已知的巴雷特食管筛选标记物，将上述标记物的亲和材料制备为检测试剂是本领域技术人员容易想到的；此外，对比文件1和对比文件2中也没有分析样品中是否存在CD-15异常，因而所述材料不识别、结合CD-15或对CD-15具有亲和性也是显而易见的。因此，权利要求17不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求18、23进一步限定了材料的类型，然而所述的多肽或抗体及其变体、片段等均为本领域技术人员的常规选择，因此权利要求18、23（引用权利要求17或18的技术方案）也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求19要求保护米曲霉凝集素或小麦胚芽凝集素在制备用于涉及高度发育异常或食管腺癌的预后或风险预测应用的试剂中的用途。权利要求20要求保护图像细胞计数DNA分析在制备用于涉及高度发育异常或食管腺癌的预后或风险预测应用的装置中的用途。基于上述对权利要求1的评述理由，本领域技术人员获得权利要求19、20的技术方案也是显而易见的，权利要求19-20不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。同理，权利要求22（引用权利要求19时的技术方案）也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求21要求保护一种包括材料的分析装置，参见针对权利要求1的评述中对比文件1公开的内容，同时，p53、细胞周期A和CA19-9都是本领域已知的筛选标记物，将米曲霉凝集素（AOL）或小麦胚芽凝集素（WGA）以及上述已知筛选标记物的亲和材料制备为检测装置是本领域技术人员容易想到的；此外，对比文件1和对比文件2中也没有分析样品中是否存在CD-15异常，因而所述材料不识别、结合CD-15或对CD-15具有亲和性也是显而易见的。因此，权利要求21不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于相同的理由，权利要求22（引用权利要求21的技术方案）、23（引用权利要求21的技术方案）也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
如上对权利要求1的评述，对比文件1已经公开了利用带荧光标记的米曲霉凝集素（AOL）或小麦胚芽凝集素（WGA）检测巴雷特食管细胞中多聚糖的表达改变，所述改变伴随着向食道腺癌或高度发育异常的转化。公开了WGA特异性地结合细胞表面的唾液酸，而唾液酸在发展为EAC的过程中表达降低，同时细胞表面AOL在组织转化-发育不良-癌次序中显示了结合的显著降低。可见，这种在不同阶段的细胞表面多聚糖的表达的改变正是从巴雷特食管向食管高度发育异常或食管腺癌转变的过程，通过检测结果的改变，本领域技术人员可以预期样品来源的受试者具有从巴雷特食管转变到高度发育异常或食管腺癌的风险，这种风险的升高判断即可作出转变的预判，因此，在对比文件1的教导下，本领域技术人员可以将米曲霉凝集素作为检测标志物检测巴雷特食管的结果作为辅助预测受试者疾病转变的依据，此外，对比文件1中也没有分析样品中是否存在CD-15异常，本领域技术人员不会有动机去分析样品中CD-15的异常情况，并且，附件3中CD-15与对比文件1中的AOL是不同的物质，在巴雷特食管细胞的组织转化-发育不良-癌次序中的表达和结合情况也不同，因此，附件3并不影响本领域技术人员对对比文件1中公开的AOL的判断。同样的，对比文件2中公开了多种预测受试者中从巴雷特食管进展至高度发育异常或食道腺癌的可能性的标记物，包括DNA倍体改变、p53基因的突变和等位基因缺失，并且巴雷特食管进展到腺癌包括非发育异常-低度发育异常-高度发育异常-食管腺癌，可见对比文件2中的转变过程即为风险增加的过程，其中DNA倍体改变即为一种DNA含量异常的表现，低度发育异常是进展到高度发育异常的前期阶段，这些都是可以通过对比文件2给出的教导可以选定的标记性状况，本领域技术人员可以根据检测结果做出预测。检测的结果为疾病发展提供了客观的判断依据，本领域技术人员根据检测依据做出判断并不需要付出创造性劳动。请求人陈述的关于对比文件1和对比文件2中的部分公开内容并不影响本领域技术人员对疾病进展进行预测。
（2）对比文件1中公开了AOL在组织转化-发育不良-癌次序中显示了结合的显著降低，这个过程即为一种风险增加的过程，对AOL进行检测从而用于评估潜在的风险是本领域技术人员所容易想到和做到的。对比文件2中公开的DNA倍体改变、p53基因的突变和等位基因缺失均为确定的DNA含量异常的具体表现，对DNA含量异常进行检测作为风险判断也是显而易见的；低度发育异常是高度发育异常的前期阶段，也是一种重要的转化表现，因此，使用重要的转化指标组合评估以增加预测的准确性是本领域技术人员容易想到和做到的。
（3）根据对比文件1的教导，本领域技术人员结合对比文件2获得权利要求1所述的技术方案是显而易见的，多种检测标记物的检测结果可以提高准确性和可靠度，附件4-5中虽然记载了多种生物标记物，但出于简化和节约的理由，本领域技术人员可以选择对于判断疾病状态更加准确和灵敏的检测方式，只要可以做出恰当准确的判断并结合常规的检测技术即可，因而在检测的过程中可以省去不必要的检测方式，本领域技术人员根据常规技术手段可以容易地做出取舍判断。因此，本申请并非取得了预料不到的技术效果。
综上所述，复审请求人陈述的理由不具有说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年07月17日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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