发明创造名称：一种肿瘤标志物
外观设计名称：
决定号：201212
决定日：2020-01-15
委内编号：1F276308
优先权日：2013-06-27，2013-11-15
申请（专利）号：201410302717.1
申请日：2014-06-27
复审请求人：清华大学 烟台普罗吉生物科技发展有限公司 北京普罗吉生物科技发展有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：淡美俊
合议组组长：张礅
参审员：徐恩波
国际分类号：G01N33/574
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果一项权利要求与最接近的现有技术相比存在区别特征，部分区别特征被其他对比文件公开且作用相同，其余部分区别特征属于本领域的公知常识，则该项权利要求不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410302717.1、名称为“一种肿瘤标志物”的发明专利申请（下称本申请），其申请日为2014年06月27日，优先权日为2013年06月27日和2013年11月15日，公开日为2014年12月31日，申请人为清华大学、烟台普罗吉生物科技发展有限公司、北京普罗吉生物科技发展有限公司。
经实质审查，国家知识产权局专利实质审查部门以本申请权利要求1-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由，于2018年11月28日驳回了本申请。驳回决定中引用了如下对比文件：
对比文件1：“分泌型热休克蛋白90α在肿瘤发生和转移中的作用机理”，宋晓敏，《中国博士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》，第8期，第22-65页，公开日为2001年08月15日；
对比文件2：CN 201631679U，公告日为2010年11月17日。
驳回决定所针对的文本为：申请日2014年06月27日提交的说明书摘要、说明书第1-35页、摘要附图、说明书附图第1-8页；2018年05月21日提交的权利要求第1-6项。
驳回决定所针对的权利要求如下：
“1. 健康人血浆样本中Hsp90α浓度的阈值在制造用于确定受试者是否患有癌症或者具有罹患癌症风险的试剂盒中的应用，其中所述试剂盒中包括说明书，所述说明书中标明了健康人血浆样本中Hsp90α浓度的阈值，如果受试者的血浆样本中Hsp90α的浓度达到或超过该阈值，则判定该受试者患有癌症或者具有罹患癌症的风险，其中所述阈值选自50ng/ml到120ng/ml的范围内，所述Hsp90α的浓度采用EDTA-K2作为抗凝剂进行检测； 其中所述癌症选自由结直肠癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤、食管癌、黑色素瘤、肾癌、子宫癌、鼻咽癌、骨肉瘤、膀胱癌和前列腺癌构成的组。
2. 权利要求1的应用，其中所述阈值为56、62、63、64、67、72或82ng/ml。
3. 权利要求1或2的应用，其中所述阈值为82ng/ml。
4. 用于确定受试者是否患有癌症或者具有罹患癌症风险的试剂盒，包括：任选的人分泌型Hsp90α、人分泌型Hsp90α单克隆抗体、检测试剂以及说明书，其中所述说明书中标明了健康人血浆样本中Hsp90α浓度的阈值，如果受试者的血浆样本中Hsp90α的浓度达到或超过所述阈值，则判定该受试者患有癌症或者具有罹患癌症的风险，其中所述阈值选自50ng/ml到120ng/ml的范围；其中所述试剂盒与采集血浆样本的容器配套使用，所述采集血浆样本的容器为以EDTA-K2为抗凝剂的采血管；
其中所述癌症选自由结直肠癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤、食管癌、黑色素瘤、肾癌、子宫癌、鼻咽癌、骨肉瘤、膀胱癌和前列腺癌构成的组。
5. 权利要求4的试剂盒，其中所述阈值为56、62、63、64、67、72或82ng/ml。
6. 权利要求4或5的试剂盒，其中所述阈值为82ng/ml。”
驳回决定的具体理由是：1、独立权利要求1请求保护一种健康人血液样本中Hsp90α浓度的阈值在制造用于确定受试者是否患有癌症或者具有癌症风险的试剂盒中的应用，其与对比文件1的区别技术特征在于：（1）权利要求1将Hsp90α的阈值限定范围并标示在说明书上，应用于制备试剂盒以及限定了试剂盒用于确定的癌症种类；（2）权利要求1与对比文件1中抗凝剂不同。区别技术特征（1）是本领域的常规技术手段，区别技术特征（2）是本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常用技术手段就能得到的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2、从属权利要求2-3的附加技术特征是本领域的公知常识，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2-3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。3、权利要求4请求保护一种用于确定受试者是否患有癌症或者具有罹患癌症风险的试剂盒，其与对比文件1的区别技术特征在于：（1）权利要求4将Hsp90α的阈值限定范围并标示在说明书上，与其他组分一起制成试剂盒以及限定了试剂盒用于确定的癌症种类；（2）权利要求4与对比文件1中抗凝剂不同。区别技术特征（1）是本领域的常规技术手段，区别技术特征（2）是本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常用技术手段就能得到的。因此，权利要求4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。4、从属权利要求5-6的附加技术特征是本领域的公知常识，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求5-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年03月13日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文修改替换页，具体修改涉及：将权利要求1和权利要求4中的“其中所述癌症选自由结直肠癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤、食管癌、黑色素瘤、肾癌、子宫癌、鼻咽癌、骨肉瘤、膀肌癌和前列腺癌构成的组”修改为“其中所述癌症是结直肠癌”。复审请求人认为：修改后的独立权利要求1和4中，限定所针对的癌症是结直肠癌，对比文件1在提及肿瘤或恶性肿瘤时，实际上是指乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌这几种特定的肿瘤，并不涉及结直肠癌，对比文件1没有研究结直肠癌病人血浆中的Hsp90α含量，也没有给出阈值。而本申请发现结直肠癌病人血浆中的Hsp90α含量显著升高并通过实验予以证明，这一效果是根据对比文件1无法预期的。因此，权利要求具备创造性。
修改后的权利要求书如下：
“1. 健康人血浆样本中Hsp90α浓度的阈值在制造用于确定受试者是否患有癌症或者具有罹患癌症风险的试剂盒中的应用，其中所述试剂盒中包括说明书，所述说明书中标明了健康人血浆样本中Hsp90α浓度的阈值，如果受试者的血浆样本中Hsp90α的浓度达到或超过该阈值，则判定该受试者患有癌症或者具有罹患癌症的风险，其中所述阈值选自50ng/ml到120ng/ml的范围内，所述Hsp90α的浓度采用EDTA-K2作为抗凝剂进行检测； 其中所述癌症是结直肠癌。
2. 权利要求1的应用，其中所述阈值为56、62、63、64、67、72或82ng/ml。
3. 权利要求1或2的应用，其中所述阈值为82ng/ml。
4. 用于确定受试者是否患有癌症或者具有罹患癌症风险的试剂盒，包括：任选的人分泌型Hsp90α、人分泌型Hsp90α单克隆抗体、检测试剂以及说明书，其中所述说明书中标明了健康人血浆样本中Hsp90α浓度的阈值，如果受试者的血浆样本中Hsp90α的浓度达到或超过所述阈值，则判定该受试者患有癌症或者具有罹患癌症的风险，其中所述阈值选自50ng/ml到120ng/ml的范围；其中所述试剂盒与采集血浆样本的容器配套使用，所述采集血浆样本的容器为以EDTA-K2为抗凝剂的采血管；
其中所述癌症是结直肠癌。
5. 权利要求4的试剂盒，其中所述阈值为56、62、63、64、67、72或82ng/ml。
6. 权利要求4或5的试剂盒，其中所述阈值为82ng/ml。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年03月18日依法受理了该复审请求，并将其转送至原专利实质审查部门进行前置审查。
原专利实质审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年11月11日向复审请求人发出复审通知书，指出：独立权利要求1请求保护一种健康人血液样本中Hsp90α浓度的阈值在制造用于确定受试者是否患有癌症或者具有癌症风险的试剂盒中的应用，其与对比文件1的区别技术特征在于：（1）健康人血浆样本中Hsp90α浓度的阈值用于在制造用于确定受试者是否患有癌症或者具有罹患癌症风险的试剂盒，试剂盒包括说明书，说明书上标明了该阈值，如果受试者的血浆样本中Hsp90α的浓度达到或超过该阈值，则判定该受试者患癌或者具有罹患癌症的风险，其中阈值选自50ng/ml到120ng/ml的范围内，癌症是结直肠癌；（2）采用EDTA-K2作为抗凝剂进行检测。区别技术特征（1）是本领域的常规技术手段，区别技术特征（2）是本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常用技术手段就能得到的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2、从属权利要求2-3的附加技术特征是本领域的公知常识，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2-3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。3、权利要求4请求保护一种用于确定受试者是否患有癌症或者具有罹患癌症风险的试剂盒，其与对比文件1的区别技术特征在于：（1）是一种用于确定受试者是否患有结直肠癌或者具有结直肠癌风险的试剂盒，试剂盒与采集血浆样本的容器配套使用；说明书中标明了健康人血浆样本中Hsp90α浓度的阈值，如果受试者的血浆样本中Hsp90α的浓度达到或超过阈值，则判定该受试者患癌或者具有患癌的风险，阈值选自50ng/ml到120ng/ml的范围；（2）采用EDTA-K2作为抗凝剂进行检测。区别技术特征（1）是本领域的常规技术手段，区别技术特征（2）是本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常用技术手段就能得到的。因此，权利要求4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。4、从属权利要求5-6的附加技术特征是本领域的公知常识，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求5-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。5、合议组针对复审请求人陈述的权利要求具备创造性的理由进行了回应。
复审请求人于2019年12月26日提交了意见陈述书，没有修改申请文件。复审请求人陈述了权利要求具备创造性的理由。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）、审查文本的认定
复审请求人于2019年03月13日提出复审请求时提交了权利要求书的全文修改替换页，经查修改符合专利法第33条的规定，因此本复审请求审查决定所针对的文本为：申请日2014年06月27日提交的说明书摘要、说明书第1-35页、摘要附图、说明书附图第1-8页；2019年03月13日提交的权利要求第1-6项。
（二）、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果一项权利要求与最接近的现有技术相比存在区别特征，部分区别特征被其他对比文件公开且作用相同，其余部分区别特征属于本领域的公知常识，则该项权利要求不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
具体到本案：
1、权利要求1要求保护一种健康人血液样本中Hsp90α浓度的阈值在制造用于确定受试者是否患有癌症或者具有罹患癌症风险的试剂盒中的应用，对比文件1为最接近的现有技术，其中（参见正文第35-40、45页）公开了采集肿瘤病人和正常人的血浆样品，检测时使用含抗凝剂（如EDTA钾，肝素等）的血液标本收集管采血，并记录包括病人的年龄、性别、病理诊断结果、分期、肿瘤是否转移及转移部位、是否发生腹水、白细胞水平以及是否患有其他疾病、肿瘤标志物检测结果在内的病历信息，使用ELISA方法检测人血浆样品中的Hsp90α，检测结果发现50ng/ml是正常人检测结果中的最高值，78%乳腺癌病人血浆Hsp90α的含量在50ng/ml以上，其均值与良性肿瘤病人相比有大于10倍的升高；64%肺癌病人、100%胰腺癌病人、69%肝癌病人同样血浆Hsp90α的含量在50ng/ml以上，均值与良性肿瘤病人相比有大于10倍的升高。实验证明Hsp90α的含量与肿瘤恶性程度相关，恶性肿瘤患者血浆中Hsp90α的含量较正常人和良性肿瘤患者都显著升高。
权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：（1）健康人血浆样本中Hsp90α浓度的阈值用于在制造用于确定受试者是否患有癌症或者具有罹患癌症风险的试剂盒，试剂盒包括说明书，说明书上标明了该阈值，如果受试者的血浆样本中Hsp90α的浓度达到或超过该阈值，则判定该受试者患癌或者具有罹患癌症的风险，其中阈值选自50ng/ml到120ng/ml的范围内，癌症是结直肠癌；（2）采用EDTA-K2作为抗凝剂进行检测。因此，权利要求1实际解决的技术问题为：（1）如何更加便利的诊断癌症；（2）合理选择抗凝剂。对于区别技术特征（1），在肿瘤标志物的诊断中设定阈值是本领域的常规技术手段，对比文件1已经公开了人血液样本中Hsp90α与癌症相关，且正常人血浆Hsp90α含量最高为50ng/ml，在此基础上，本领域技术人员容易想到在一定量的人群样本中通过有限的实验和常规的统计分析得出区分病患和健康人的浓度区间，人为规定适当的阈值范围(如50ng/ml到120ng/ml的范围)，标明在说明书上，达到或超过该阈值，则判定该受试者患癌或者具有患癌的风险，与检测试剂等共同打包制备成试剂盒以提供癌症诊断的便利性。对比文件1第36-37页第3.3.1节记载了：比较接种了HT-29（人结直肠癌细胞系）的荷瘤小鼠和正常小鼠血浆中Hsp90α的水平，发现在正常小鼠血浆中没有检测到Hsp90α，而在HT-29小鼠血浆中检测到Hsp90α的存在。又对比文件1第45页第3.4节记载了：血浆中Hsp90α的水平在恶性肿瘤中特异性的升高，虽然在各瘤种中升高的水平和比例有所不同，但总的来说，血浆中Hsp90α作为恶性肿瘤的指征，在瘤种间呈现出一定的通用性，结果提示血浆Hsp90α有可能成为一个新的肿瘤标志物用于肿瘤诊断和预后。即，对比文件1又给出了人血浆中Hsp90α的含量可以作为各种瘤种的肿瘤标志物的技术启示，在此基础上，本领域技术人员有动机将对比文件1的方法用于人体结直肠癌的诊断。
对于区别技术特征（2），对比文件2中公开了一种带双留样管一次性使用采血袋，留样管中一个为EDTA-K2抗凝管（参见说明书第3-11段）。其中EDTA-K2同样作为抗凝剂用于采血，与在本申请中作用相同。即对比文件2给出了以EDTA-K2作为抗凝剂应用于血液样本采集中的启示，因此，在对比文件2的启示下，本领域技术人员容易想到将EDTA-K2应用在对比文件1的血液样本收集中。
由此可知，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域公知常识而得到权利要求1要求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
2、权利要求2是权利要求1的从属权利要求，权利要求3是权利要求1或2的从属权利要求，具体的阈值选择是本领域技术人员可以根据实验情况分析总结得到的，并不需要付出创造性劳动。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、权利要求4要求保护一种用于确定受试者是否患有癌症或者具有罹患癌症风险的试剂盒，对比文件1为最接近的现有技术，其中公开了血浆Hsp90α的ELISA检测方法，其中使用了重组人分泌型Hsp90α蛋白， Hsp90α小鼠单抗以及相应的检测试剂包括各缓冲液、稀释液、酶标抗体与显色底物等。在检测时使用含抗凝剂（如EDTA钾，肝素等）的血液标本收集管采血，分别采集肿瘤病人和正常人的血浆样品，并记录包括病人的年龄、性别、病理诊断结果、分期、肿瘤是否转移及转移部位、是否发生腹水、白细胞水平以及是否患有其他疾病、肿瘤标志物检测结果在内的病历信息，使用ELISA方法检测人血浆样品中的Hsp90α，检测结果发现50ng/ml是正常人检测结果中的最高值，78%乳腺癌病人血浆Hsp90α的含量在50ng/ml以上，其均值与良性肿瘤病人相比有大于10倍的升高；64%肺癌病人、100%胰腺癌病人、69%肝癌病人同样血浆Hsp90α的含量在50ng/ml以上，均值与良性肿瘤病人相比有大于10倍的升高。实验证明Hsp90α的含量与肿瘤恶性程度相关，恶性肿瘤患者血浆中Hsp90α的含量较正常人和良性肿瘤患者都显著升高（参见正文第35-40页）。
权利要求4与对比文件1的区别技术特征在于：（1）是一种用于确定受试者是否患有结直肠癌或者具有结直肠癌风险的试剂盒，试剂盒与采集血浆样本的容器配套使用；说明书中标明了健康人血浆样本中Hsp90α浓度的阈值，如果受试者的血浆样本中Hsp90α的浓度达到或超过阈值，则判定该受试者患癌或者具有患癌的风险，阈值选自50ng/ml到120ng/ml的范围；（2）采用EDTA-K2作为抗凝剂进行检测。因此，权利要求4实际解决的技术问题为：（1）如何更加便利的诊断癌症（2）如何合理选择抗凝剂。
对于区别技术特征（1），在肿瘤标志物的诊断中设定阈值是本领域的常规技术手段，对比文件1已经公开了人血液样本中Hsp90α与癌症相关，且正常人血浆Hsp90α含量最高为50ng/ml，在此基础上，本领域技术人员容易想到在一定量的人群样本中通过有限的实验和常规的统计分析得出区分病患和健康人的浓度区间，人为规定适当的阈值范围，标示在说明书上，达到或超过该阈值，则判定该受试者患癌或者具有患癌的风险，与检测所用到的蛋白、抗体、试剂等打包制成试剂盒以提供检测的便利性。试剂盒与采集血浆样本的容器配套使用属于常规手段。对比文件1第36-37页第3.3.1节记载了：比较接种了HT-29（人结直肠癌细胞系）的荷瘤小鼠和正常小鼠血浆中Hsp90α的水平，发现在正常小鼠血浆中没有检测到Hsp90α，而在HT-29小鼠血浆中检测到Hsp90α的存在。又对比文件1第45页第3.4节记载了：血浆中Hsp90α的水平在恶性肿瘤中特异性的升高，虽然在各瘤种中升高的水平和比例有所不同，但总的来说，血浆中Hsp90α作为恶性肿瘤的指征，在瘤种间呈现出一定的通用性，结果提示血浆Hsp90α有可能成为一个新的肿瘤标志物用于肿瘤诊断和预后。即，对比文件1又给出了人血浆中Hsp90α的含量可以作为各种瘤种的肿瘤标志物的技术启示，在此基础上，本领域技术人员有动机将对比文件1的方法用于人体结直肠癌的诊断。
对于区别技术特征（2），对比文件2中公开了一种带双留样管一次性使用采血袋，留样管中一个为EDTA-K2抗凝管（参见说明书第3-11段）。其中EDTA-K2同样作为抗凝剂用于采血，与在本申请中作用相同。即对比文件2给出了以EDTA-K2作为抗凝剂应用于血液样本采集中的启示，因此，在对比文件2的启示下，本领域技术人员容易想到将EDTA-K2应用在对比文件1的血液样本收集中。
由此可知，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的公知常识而得到权利要求4所要求保护的技术方案，对本领域技术人员是显而易见的，因此，权利要求4不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
5、权利要求5是权利要求4的从属权利要求，权利要求6是权利要求4或5的从属权利要求，具体的阈值是本领域技术人员可以根据实验情况分析总结得到的，并不需要付出创造性劳动。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求5-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（三）、针对复审请求人提出的陈述意见的答复：
复审请求人认为：对比文件1第36-37页第3．3．1节仅记载了在荷瘤小鼠的血浆中能够检测到Hsp90α，并没有研究结直肠癌病人血浆中的Hsp90α的含量，也没有表明荷瘤小鼠的血浆中Hsp90α具有可供诊断的值。不能从对比文件1中得到用血浆中Hsp90α作为人结直肠癌的肿瘤标志物的技术启示，更无法得到存在可供诊断的阈值的技术启示。而本申请发现结直肠癌病人血浆中的Hsp90α含量显著升高并通过实验予以证明（参见本申请说明书实施例6），其中Hsp90α含量的升高有可用于诊断的阈值，由此确定血浆Hsp90α含量可作为结直肠癌的肿瘤标志物，这一效果是根据对比文件1无法预期的。
合议组经查认为：老鼠的基因序列和人类的基因序列相似度很高，很多人类难以治愈的疾病可以在老鼠身上找到相似性状，因此老鼠动物试验对人体试验具有指导和启示作用，在对比文件1第36-37页第3．3．1节公开了小鼠血浆中Hsp90α的水平与人结直肠癌具有相关的基础上，本领域人员有动机研究人血浆中的Hsp90α的含量是否与人结肠癌具有相关性。更为重要的是，对比文件1第45页第3.4节记载了：血浆中Hsp90α的水平在恶性肿瘤中特异性的升高，虽然在各瘤种中升高的水平和比例有所不同，但总的来说，血浆中Hsp90α作为恶性肿瘤的指征，在瘤种间呈现出一定的通用性，结果提示血浆Hsp90α有可能成为一个新的肿瘤标志物用于肿瘤诊断和预后。即，对比文件1又给出了人血浆中Hsp90α的含量可以作为各种瘤种的肿瘤标志物的技术启示，在此基础上，本领域技术人员有动机将对比文件1的方法用于人体结直肠癌的诊断。对比文件1已经公开了人血液样本中Hsp90α与癌症相关，且正常人血浆Hsp90α含量最高为50ng/ml，在此基础上，本领域技术人员容易想到在一定量的人群样本中通过有限的实验和常规的统计分析得出区分病患和健康人的浓度区间，人为规定适当的阈值范围，不需要付出创造性的劳动。综上所述，对于复审请求人提出的上述关于本申请具备创造性的理由，合议组不予支持。
基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年11月28日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
