发明创造名称：一种二盐酸组胺注射液及其制备方法
外观设计名称：
决定号：200893
决定日：2020-01-15
委内编号：1F271268
优先权日：
申请（专利）号：201610152751.4
申请日：2016-03-17
复审请求人：鲁南贝特制药有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：楼杜鹃
合议组组长：盛倩
参审员：姚张欢
国际分类号：A61K31/417,A61K9/08,A61K47/02,A61P35/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：根据该款规定，在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将该权利要求所述的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行特征比对分析，确定两者之间的区别技术特征，然后根据该区别技术特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。如果现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案相对于现有技术而言不具备突出的实质性特点，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为2016101527514，名称为“一种二盐酸组胺注射液及其制备方法”的发明专利申请。申请人为鲁南贝特制药有限公司。本申请的申请日为2016年03月17日，公开日为2016年06月15日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年11月08日以本申请权利要求1-3不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所针对的审查文本为：申请人于2016年03月17日提交的说明书摘要、说明书第1-62段（即第1-6页），2017年12月19日提交的权利要求第1-3项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1 .一种二盐酸组胺注射液，其特征在于，它由活性成分二盐酸组胺、等渗调节剂、硫代硫酸钠、pH调节剂和注射用水组成；所述的等渗调节剂为氯化钠；所述硫代硫酸钠的用量为0.5mg/ml～1.5mg/ml；所述的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠，调节pH值至3.0。
2 .根据权利要求1所述二盐酸组胺注射液，其特征在于，所述硫代硫酸钠的用量为1.0mg/ml。
3 .根据权利要求1所述二盐酸组胺注射液，其特征在于，它由如下方法制备：称取处方量的二盐酸组胺、等渗调节剂、硫代硫酸钠，加入预冷至室温的注射用水，搅拌溶解，用稀盐酸或者稀氢氧化钠溶液调节pH值至3.0，定容至总量，搅拌至无色澄明液体；过滤，灌装，121℃热压灭菌15分钟，目检，包装即得成品。”
驳回决定认为：1）对比文件1（CN104337760A 公开日2015年02月11日）公开了一种二盐酸组胺注射液（参见说明书第0007-0008、0018段）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：权利要求1中包含硫代硫酸钠，用量为0.5mg/ml～1.5mg/ml，调节pH值至3.0，对比文件1中为丙二醇，pH为3.5～6.5。权利要求1实际解决的技术问题是进一步筛选注射剂中的稳定剂成分以提高制剂的稳定性。然而，对比文件1公开了二盐酸组胺注射液常用的稳定剂有乙醇、丙二醇、PEG-400、亚硫酸氢钠等（参见说明书第0010-0011段）。对比文件2（论抗氧剂在注射液中延缓主药氧化变质的作用，巫庆珍，《井冈山医专学报》，第12卷第4期，第69-70页，公开日2005年07月31日）公开了不同抗氧剂的抗氧作用：11％亚硫酸氢钠＜硫脲＜22％亚硫酸氢钠＜硫代硫酸钠＜焦亚硫酸钠（参见摘要）。依据注射液的处方组成筛选合适的pH值范围属于常规选择。因此在对比文件1公开的技术内容的基础上结合对比文件2获得权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性；2）权利要求2-3的附加技术特征已被对比文件1公开或为本领域的公知常识，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人鲁南贝特制药有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年01月15日向国家知识产权局提出了复审请求，但未修改权利要求书，并于2019年07月17日提交了补充意见。复审请求人认为：对比文件1使用了大量有机溶剂丙二醇，其丙二醇质量是本申请硫代硫酸钠的33-100倍，而本申请显著降低稳定剂用量反而提高稳定性，此外本申请还限定了pH值为3，构成了意料不到的技术效果，具体可参见本申请说明书实施例的对比数据。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月23日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为复审请求书的意见陈述书并未提供针对本申请驳回决定的意见陈述。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月25日向复审请求人发出复审通知书，指出：本申请权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1相比，区别在于：权利要求1稳定剂及其用量不同，注射液的pH值不同。权利要求1实际解决的技术问题是进一步调整注射剂中的稳定剂成分和pH值以提高制剂的稳定性。然而，对比文件1公开了使用亚硫酸氢钠和丙二醇都可用于提高二盐酸组胺注射液的稳定性，即亚硫酸氢钠和丙二醇可相互替代，而对比文件2公开了硫代硫酸钠在注射液中的抗氧作用比亚硫酸氢钠强，那么选择硫代硫酸钠替代丙二醇用于二盐酸组胺注射液对于本领域技术人员而言是显而易见的；将注射液的pH值根据处方组成以及具体需求进行调整是本领域技术人员的常规选择，通过常规实验手段即可实现。由此可知，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；在权利要求1不具有创造性的基础上，权利要求2-3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。针对复审请求人陈述的意见，合议组指出：首先，对比文件1公开了使用丙二醇、亚硫酸氢钠均可提升二盐酸组胺注射液的稳定性，然而通过对比文件1中表1给出的实验数据可发现，丙二醇和亚硫酸氢钠的稳定作用均不是太理想，分别存在“析晶”和“药液变黄”的问题，而对比文件2公开了在注射液中硫代硫酸钠的抗氧化作用要强于亚硫酸氢钠，因此，使用硫代硫酸钠替代对比文件1中的丙二醇是显而易见的选择，该选择带来的更好的稳定作用也是可以合理预期的；其次，注射液中的组分发生了变化，这势必导致该注射液的最佳保存pH值发生变化，该变化可以通过实验进行选择，是本领域技术人员易于实现的。
复审请求人于2019年08月23日提交了意见陈述书，但未修改权利要求书。
复审请求人认为：1）对比文件1由于笔误或者其他原因将试验结果记录错误，并非丙二醇和亚硫酸氢钠的稳定作用均不太理想，而是优选了丙二醇；2）在对比文件1丙二醇显著优于亚硫酸氢钠的基础上，本申请硫代硫酸钠是否优于丙二醇是不可预期的，是否极少用量就能优于丙二醇更是不可预期的；3）维生素C和二盐酸组胺并非属于同一类药物，结构上存在显著差异，化学性质更是不同，不同活性成分的处方并不能为本发明带来启示。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人在提出复审请求以及答复复审通知书的时候均未修改权利要求书。因此，本复审决定所依据的文本与驳回决定所针对的文本相同，即申请日2016年03月17日提交的说明书摘要、说明书第1-62段（第1-6页），2017年12月19日提交的权利要求第1-3项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将该权利要求所述的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行特征比对分析，确定两者之间的区别技术特征，然后根据该区别技术特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。如果现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案相对于现有技术而言不具备突出的实质性特点，不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护的是一种二盐酸组胺注射液。对比文件1公开了一种二盐酸组胺注射液，含有二盐酸组胺1g～3g、氯化钠9g、丙二醇10g～100g、注射用水加至1000ml，pH调节剂调节注射液的pH为3.5～6.5，pH调节剂为盐酸或氢氧化钠（参见说明书第0007-0008、0018段）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：权利要求1中包含硫代硫酸钠，用量为0.5mg/ml～1.5mg/ml，调节pH值至3.0，而对比文件1中使用的是丙二醇，pH为3.5～6.5。权利要求1实际解决的技术问题是进一步调整注射剂中的稳定剂成分和pH值以提高制剂的稳定性。对比文件1还公开了由于二盐酸组胺在水中的稳定性差，遇热易降解，要制备成为小容量的注射液就必须添加使其在溶液中稳定并耐受高压灭菌的物质，常用的此类辅料有乙醇、丙二醇、PEG-400、亚硫酸氢钠等，发明人通过一系列的试验摸索此类辅料的种类和用量（参见说明书第0010-0011段）。并且，对比文件2公开了不同抗氧剂的抗氧作用，亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠等均为注射液中通常采用的抗氧剂成分，经试验发现它们的抗氧作用如下：11％亚硫酸氢钠＜硫脲＜22％亚硫酸氢钠＜硫代硫酸钠＜焦亚硫酸钠（参见摘要）。既然对比文件1公开了使用亚硫酸氢钠和丙二醇都可用于提高二盐酸组胺注射液的稳定性，即亚硫酸氢钠和丙二醇可相互替代，而对比文件2公开了硫代硫酸钠在注射液中的抗氧作用比亚硫酸氢钠强，那么选择硫代硫酸钠替代丙二醇用于二盐酸组胺注射液对于本领域技术人员而言是显而易见的；将注射液的pH值根据处方组成以及具体需求进行调整是本领域技术人员的常规选择，通过常规实验手段即可实现。因此在对比文件1公开的技术内容的基础上结合对比文件2以及本领域的公知常识获得权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，且未产生任何意料不到的技术效果，因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2是对硫代硫酸钠用量的限定，硫代硫酸钠的选择相对于对比文件1和2是显而易见的，它的用量是本领域技术人员根据实际需求通过实验可以确定的。因此当其引用的权利要求不具备创造性时，从属权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求3是对制备方法的限定，对比文件1公开了相应的制备方法，量取900ml注射用水，加入1.405g二盐酸组胺，9.0g氯化钠，搅拌溶解后，加入100ml丙二醇，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH到3.5，加入0.1%（w/v）的针用活性炭，搅拌后使用0.22μm的滤膜过滤，补加注射用水至1000ml，每支分装0.5ml药液，封口后121℃高温蒸汽灭菌15分钟，灯检包装即得（参见实施例1）。从属权利要求3与对比文件1的区别在于：从属权利要求3中步骤为溶解、调节pH值、定容、过滤、灌装、灭菌、目检后包装，对比文件1中为溶解、调节pH值、活性炭脱色、定容、分装、灭菌、灯检后包装，且从属权利要求3中采用预冷至室温的注射用水。然而对于本领域技术人员而言从属权利要求3、对比文件1中的制备步骤均为通常采用的制备过程，可以根据实际需要对注射用水的温度、活性炭脱色和检测手段等进行选择。在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，从属权利要求3没有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于复审请求人陈述的意见，合议组认为：1）从对比文件1目前公开的内容可知丙二醇和亚硫酸氢钠的稳定作用均不太理想，即使如复审请求人所述，由于笔误或者其他原因将试验结果记录错误，并非上述两者均不理想，而是优选了丙二醇，然而，在已知丙二醇稳定作用优于亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠优于亚硫酸氢钠的前提下，将硫代硫酸钠用于二盐酸组胺注射液以观察其稳定作用是本领域技术人员容易想到并通过常规实验来验证效果的；2）本领域技术人员已有动机将硫代硫酸钠应用于二盐酸组胺注射液，因此，其稳定效果以及稳定剂的用量均是通过常规实验和技术手段可以确定的，不属于不可预期的情况；3）虽然维生素C和二盐酸组胺属于不同的活性成分，但它们所需要的稳定剂均是基于它们的抗氧作用，因此，即使结构和化学性质不同也能给出相应的启示，而在具体的活性成分发生变化以后，最适宜的pH值自然要进行相应的调整，这也是通过常规实验可以确定的。综上所述，复审请求人陈述的意见不能克服本申请不具备创造性的缺陷。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年11月08日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内可以向北京知识产权法院起诉。
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