发明创造名称：含有无定形CDDO-ME的延迟释放口服组合物
外观设计名称：
决定号：201251
决定日：2020-01-14
委内编号：1F269687
优先权日：2009-02-13
申请（专利）号：201510540397.8
申请日：2010-02-12
复审请求人：瑞阿特制药公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：潘珂
合议组组长：王亦然
参审员：陈龙飞
国际分类号：A61K9/16，A61K47/38
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510540397.8，名称为“含有无定形CDDO-ME的延迟释放口服组合物”的发明专利申请。申请人为瑞阿特制药公司。本申请为申请号为201080007105.X的发明专利申请的分案申请，申请日为2010年02月12日，优先权日为2009年02月13日，分案申请提交日为2015年08月27日，公开日为2016年01月13日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年09月18日以本申请权利要求1-6不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定为由发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1和对比文件1（WO2008111497A1，公开日为2008年09月18日）中公开的片剂相比不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。进而，权利要求2-6也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。驳回决定所依据的文本为：分案申请递交日提交的说明书第1-68段、说明书附图、说明书摘要、摘要附图；2018年01月24日提交的权利要求第1-6项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种固体剂型，所述固体剂型包括：
(A)在玻璃状基质中由无定形bardoxolone甲基的固体分散体构成的颗粒，和
(B)与所述颗粒(A)混合的由基于所述剂型的总重量的4％至10％(w/w)的羟丙基甲基纤维素构成的颗粒，
其中，所述颗粒(A)构成治疗有效量的bardoxolone甲基。
2. 如权利要求1所述的固体剂型，其中，所述颗粒(A)是下述方法的产物，所述方法包括喷雾干燥bardoxolone甲基和甲基丙烯酸共聚物的混合物。
3. 如权利要求2所述的固体剂型，其中，所述方法包括喷雾干燥bardoxolone甲基和甲基丙烯酸共聚物的4:6的混合物。
4. 如权利要求1所述的固体剂型，其中，所述亲水性粘合剂的比例为总制剂的5％至7.5％(w/w)。
5. 如权利要求4所述的固体剂型，其中，所述亲水性粘合剂的比例为总制剂的7％至7.5％(w/w)。
6. 如权利要求4所述的固体剂型，其中，所述亲水性粘合剂的比例为总制剂的7％(w/w)。”
申请人瑞阿特制药公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年12月25日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，其中所作修改在于将权利要求4-6中的“亲水性粘合剂”修改为“羟丙基甲基纤维素”。复审请求人认为：（1）本发明取得了预料不到的技术效果：①比结晶形式制剂的口服生物利用度高几倍的口服生物利用度；以及②在口服给药后，表现出比现有技术中的无定形制剂低的Cmax，具体出处可参见本申请说明书第5页最后一段、本申请说明书第9页第1段和第2段记载的、第12页最后一段。（2）对比文件1中虽然提到了 HPMC和CDDO-Me，但其实施例片剂中并非CDDO-Me，不包含HPMC以及无定形CDDO-Me的固体分散体，更未具体公开HPMC的特定量为4-10%，无从得到本发明的启示，而如上所述，特定量HPMC和无定形CDDO-Me的固体分散体结合形成的片剂可实现上述意想不到的技术效果。因此，本申请权利要求1-6具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求时新修改的权利要求4-6如下：
“ 4. 如权利要求1所述的固体剂型，其中，所述羟丙基甲基纤维素的比例为总制剂的5％至7.5％(w/w)。
5. 如权利要求4所述的固体剂型，其中，所述羟丙基甲基纤维素的比例为总制剂的7％至7.5％(w/w)。
6. 如权利要求4所述的固体剂型，其中，所述羟丙基甲基纤维素的比例为总制剂的7％(w/w)。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月02日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月30日向复审请求人发出复审通知书，指出在对比文件1的基础上，本申请权利要求1-6不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求人于2019年12月12日提交了意见陈述书以及附件1-2，但未修改申请文件。复审请求人认为：附件1显示在25mg、75mg和150mg剂量下，微粉化的CDDO-Me制剂会引起剂量依赖性肌肉痉挛，使一些患者停止治疗；证明了剂量依赖性低镁症副作用的发生。附件2的研究发现了和附件1临床研究相同的结果，更加频繁地报告了肌肉痉挛副作用的发生；并具体证实了相对于安慰剂，随机给药CDDO-Me患者具有明显降低的血清镁浓度。为了降低上述副作用发生率，最小化CDDO-Me的Cmax尤为重要，由于本发明的固体剂型包含无定形bardoxolone甲基的固体分散体以及特定量的作为亲水性粘合剂的羟丙基甲基纤维素，从而使制剂相对于结晶形式的CDDO-Me制剂，或不含亲水性粘合剂的纯CDDO-Me制剂表现出具有较低的Cmax。对比文件1仅提及CDDO-Me而并未公开任何性质，且本领域技术人员也无从知晓上述两种剂量依赖性副作用，为了得到既具有较高的口服生物利用度，又具有较低的Cmax，从而降低副作用，本领域技术人员并无动机来得到本发明，上述技术效果属于预料不到的技术效果。
附件1：Bardoxolone Methyl and Kidney Function in CKD with Type 2 Diabetes，Pablo E.Pergola等，The New England Journal of Medicine，第1-10页，2011年，打印件；
附件2：Effects of Bardoxolone Methyl on Magnesium in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease，Dnan V. Rizk等，Cardiorenal Medicine，2019年06月06日，第316-325页，打印件。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
关于审查文本
复审程序中，复审请求人仅在提出复审请求时提交了修改的权利要求书全文替换页（共1页6项），经审查，该修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，本复审决定所针对的审查文本为：2018年12月25日提交的权利要求第1-6项，分案申请提交日2015年08月27日提交的说明书第1-68段、说明书附图、说明书摘要和摘要附图。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护一种固体剂型，并限定所述固体剂型包括：(A)在玻璃状基质中由无定形bardoxolone甲基的固体分散体构成的颗粒，和(B)与所述颗粒(A)混合的由基于所述剂型的总重量的4％至10％(w/w)的羟丙基甲基纤维素构成的颗粒，其中，所述颗粒(A)构成治疗有效量的bardoxolone甲基。
对比文件1公开了一种包含三萜系化合物作为有效成分的与氧化应激有关的眼科疾病的预防或治疗剂，并具体公开了一种片剂：100mg片剂中CDDO-Im为1mg，乳糖为66.4mg，玉米淀粉为20mg，羧甲基纤维素钙为6mg，羟丙基纤维素为6mg，硬脂酸镁为0.6mg；将CDDO-Im、乳糖于混合机中混合，添加羧甲基纤维素钙和羟丙基纤维素进行造粒，将得到的颗粒干燥后，整粒颗粒与硬脂酸镁混合，于压片机中压片（参见说明书第[0082]段实施例3）。
对比文件1实施例3的片剂同样属于固体剂型，且根据常识可确认所述剂量为治疗有效剂量，权利要求1与对比文件1实施例3上述技术方案相比，其区别技术特征在于：（1）权利要求1的活性成分为bardoxolone甲基（即CDDO-Me），且限定了其为无定形形式，而对比文件1中为CDDO-Im，未公开为无定形形式；（2）权利要求1限定了无定形的CDDO-Me以固体分散体形式存在于固体剂型中；（3）权利要求1中限定了固体剂型中还包含和固体分散体活性颗粒混合的4-10%的羟丙基甲基纤维素。基于上述区别特征所能达到的技术效果，可以确定权利要求1的技术方案实际解决的技术问题是：提供一种吸收良好且可控制吸收速率的bardoxolone甲基药物组合物。
对于区别技术特征（1），CDDO-Me是五环三萜类化合物中临床研究相对较深入、生物活性较强的物质，其治疗用途是已知的；且对比文件除实施例3之外的其他部分还公开了优选为CDDO-Me、CDDO-Im的通式结构的五环三萜类化合物及其治疗用途：本发明提供了一种通式I的三萜系化合物，以药理上有效量用于治疗包括糖尿病视网膜症等（参见说明书第0001-0002段、第0010-0015段、第0042-0044段）；所述三萜系化合物优选2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸（Ⅱ）（CDDO）、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸甲酯（Ⅲ）（CDDO-Me，即权利要求1中的bardoxolone甲基）或2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-咪唑（Ⅳ）（CDDO-Im）（参见说明书第0042段）；由此可见CDDO-Me和CDDO-Im均属于三萜系化合物中的优选化合物，具备类似的治疗活性。因此，本领域技术人员有动机选择CDDO-Me来代替对比文件1实施例3的CDDO-Im化合物。而对于无定形形式，首先，关于无定形形式的选择，同质多晶现象是药物研发中常见情况，本领域技术人员会有动机对不同形态的药物进行研究，并尝试寻找合适的药物形式，五环三萜类化合物大多疏水性较强，因而溶解吸收较差，而药物的无定形形态往往具有较高的溶解度，故吸收较好（参见《药剂学》，上海第一医学院主编，1976年，第353页第3段），因而本领域技术人员有动机选择无定形CDDO-Me来代替B型结晶；其次，对于本申请选择无定形的CDDO-Me，如前所述，本发明并未给出如何得到所述无定形形态的方法，而是直接利用现有的无定形形态的CDDO-Me来制备具体制剂，这也进一步佐证选择已知的CDDO-Me的具体形态例如无定形形式是本领域的一种常规选择，其可能具有更好的溶解和吸收性能也是可以合理预期的。
对于区别技术特征（2），对于固体分散体形式的选择，本领域技术人员公知，固体分散体是一种常见制剂技术，是指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在一种载体物质中所形成的固体分散体系，固体分散体可进一步加工成胶囊剂、片剂等剂型，其主要应用于难溶性药物增加溶出、提高生物利用度，也可用于制备缓释制剂；因而，本领域技术人员为了提高生物利用度或控制释放速率，有动机将CDDO-Me制备成固体分散体进而制备成固体剂型。
对于区别技术特征（3），羟丙基甲基纤维素（HMPC）是固体剂型中常用的亲水性赋形剂，尤其是，羟丙基甲基纤维素在缓控释剂型中是常见的亲水性骨架材料，能够通过将药物包藏于亲水性高分子材料中而起到缓控释效果，从而使药物缓慢释放，达到减少给药次数、剂量、避免首过效应，发挥药物最佳治疗效果等目的。在此基础上，为了在提供有效的治疗效果的基础上，更好地控制药物活性组分的释放，选择羟丙基甲基纤维素加入固体剂型中并使其和活性成分充分混合来作为亲水性凝胶骨架材料来控制药物的释放也是一种常规选择，具体用量是本领域技术人员结合羟丙基甲基纤维素作为亲水性凝胶骨架材料时的常规用量范围通过本领域常规实验方法进行优化即可确定的。
对于本申请说明书中记载的实验数据，考察本申请说明书可知，本发明将CDDO-Me的无定形态组合物通过喷雾干燥制备成固体分散体，而后和赋形剂一起制备成胶囊，并考察和比较了不同配方之间的吸收情况，结果显示0-72h的AUC最高者为#1、#2（不含羟丙基甲基纤维素的CDDO-Me无定形固体分散体胶囊），最低者为NA即微粉化结晶胶囊，在CDDO-Me无定形固体分散体胶囊中，增加羟丙基甲基纤维素的量，同时改变微晶纤维素、乳糖的量，对0-72h的AUC有较大负面影响，对Cmax、Tmax等指标也有较大影响，降低了Tmax值。表4-6及图2显示给予食蟹猴100mg剂量的微粉化的结晶CDDO-Me胶囊、30或10mg剂量的不同赋形剂组成的无定形CDDO-Me固体分散体的胶囊的血液暴露曲线。表6中显示了对于患者进行的临床药代动力学研究及相关结果。合议组认为，针对食蟹猴的所述实验结果证实了现有技术中已知B晶型的结晶微粉化的CDDO-Me吸收较慢、血药浓度较低，生物利用度较低，整体吸收较差（NA组AUC0-72h为258，Cmax为10.2ng/ml，Tmax为12hr），而无定形的CDDO-Me对照胶囊则吸收较快、血药浓度较高、生物利用度较高，整体吸收较好（#1组至#5组，其中1#组的AUC0-72h为433，Cmax为10.2ng/ml，Tmax为12hr）；但首先，对于无定形的CDDO-Me而言，各组之间在制剂类型和工艺基本相同的情况下，对微晶纤维素、乳糖一水合物、共聚维酮XL和羟丙基甲基纤维素四种辅料含量进行改变，结果显示共聚维酮和乳糖含量越低、而微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素含量越高，则整体吸收越慢、生物利用度整体越低（AUC0-72h和Cmax均越来越低，Tmax越来越高）；由于该对比实验中变量较多，而微晶纤维素、共聚维酮等辅料通常均被认为可能会对药物尤其是难溶性药物的吸收具有较大影响，因而尚不能认为降低吸收和释放的效果是由羟丙基甲基纤维素的引入所带来的，即从说明书来看上述效果是通过多种辅料配伍来实现的，尚不能认为是所述含量的羟丙基甲基纤维素的引入而带来的，无法确认权利要求1的技术方案具有降低的Cmax；其次，即使考虑是由羟丙基甲基纤维素的引入导致吸收速率和生物利用度的降低，由于羟丙基甲基纤维素本身除了作为粘合剂外，还常用于缓控释制剂中作为亲水性凝胶骨架材料，通过将药物包藏于亲水性高分子材料中而起到缓控释效果，从而使药物缓慢释放，避免首过效应等，由此本领域技术人员为缓控释目的容易想到使用羟丙基甲基纤维素作为骨架材料，骨架组分的含量越高，则缓控释效果越强，药物溶出速率越低，也是可以预期的。对于患者的临床试验研究结果，则由于结晶和无定形的药物给药剂量不同，二者不可直接相比；无定形的药物生物利用度似乎更高，但如前所述，这是根据本领域的常识可以合理预期的。因此，本申请说明书中并未证实所述活性成分形态、固体分散体以及所述含量的羟丙基甲基纤维素的选择取得了预料不到的技术效果。
对于附件1-2和复审请求人的意见，合议组认为：如前所述，本申请说明书中并未证实所述无定形制剂较A晶型制剂的生物利用度达到请求人所述几倍的提高；且采用无定形形式，有可能提高生物利用度，这是根据本领域的公知常识在一定程度上可以合理预期的；固体分散体这种剂型本身的优点即包括可提高难溶药物或胃不稳定药物的生物利用度、控制释放速度；羟丙基甲基纤维素本身是缓控释制剂中常见的通过将药物包藏于亲水性高分子材料中来实现缓控释效果的材料，在加入羟丙基甲基纤维素作为骨架材料后，Cmax得到合理控制则可以避免给药后血药浓度迅速达到峰值，从而可以避免相应的不利影响是可以预期的；因此，即使生物利用度得到提高，且释放速度得到有效控制，也并非预料不到的技术效果。
因此，在对比文件1的基础上得到权利要求1请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
从属权利要求2进一步限定了权利要求1中所述颗粒（A）的制备方法，所述喷雾干燥法是固体分散体制备的常规技术，而甲基丙烯酸共聚物同样是固体分散体制备时的常规载体材料，且说明书并未证实这种选择取得了预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
从属权利要求3在权利要求2的基础上进一步限定所述喷雾干燥法制备固体分散体时活性物质和载体二者的比例，而二者比例是通过常规实验选择即可得出的，且说明书并未证实这种选择取得了预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求3也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求4-6的附加技术特征进一步限定了所述固体剂型中羟丙基甲基纤维素的比例，结合对权利要求1的评述可知，在对比文件1的基础上，本领域技术人员根据活性成分的溶出等需要调整亲水性粘合剂的用量是常规手段，通过实验方法进行优化即可确定的。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求4-6也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
基于以上理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年09月18日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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