发明创造名称：细菌感染性疾病的治疗
外观设计名称：
决定号：200903
决定日：2020-01-14
委内编号：1F265348
优先权日：2010-09-13
申请（专利）号：201180043882.4
申请日：2011-09-12
复审请求人：苏黎世大学 瑞士苏黎世联邦理工学院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：楼杜鹃
合议组组长：豆波建
参审员：张婷
国际分类号：A61K31/70
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款规定
决定要点
：在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将该权利要求所述的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行特征比对分析，确定两者之间的区别技术特征，然后根据该区别技术特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。如果现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案相对于现有技术而言不具备突出的实质性特点，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为2011800438824，名称为“细菌感染性疾病的治疗”的发明专利申请。申请人为苏黎世大学和瑞士苏黎世联邦理工学院。本申请的申请日为2011年09月12日，公开日为2013年07月31日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月23日以本申请权利要求1、4不符合专利法第22条第2款的规定、权利要求1-13不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定依据的文本为2013年03月12日提交的说明书第1-109段、说明书附图、说明书摘要；2018年02月24日提交的权利要求第1-13项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 式(I)安普霉素、
(环III)
安普霉素衍生物或其酸加成盐在制备治疗人的细菌感染性疾病的药物中的用途，其中在式(I)安普霉素衍生物中或在其药学上可接受的酸加成盐中
-一个或多个氨基是环烷化的和/或烯化的，或被羟基替代，和/或
-一个或多个羟基是烷化的、烯化的、酰化的，和/或被氨基替代，和/或
-两个相邻的羟基经环化以形成缩醛或碳酸酯，和/或
-相邻的羟基和氨基经环化以形成氨基乙缩醛或氨基甲酸脂，和/或
-7'-NHCH3基团被氨基NH2、环烷化的和/或烯化的氨基、羟基、烷化的、环烷化的、烯化的或乙酰化的羟基替代，和/或
-3'碳原子被氨基NH2或烷化的、环烷化的、烯化的和/或酰化的氨基取代，或被羟基OH或烷化的、烯化的或酰化的羟基取代，和/或
-5和/或6羟基被单糖糖基化，和/或
-环I或环III被不同的单糖替代。
2. 依据权利要求1的用途，其中的酸加成盐是药学上可接受的酸加成盐。
3. 依据权利要求1的用途，其中在式(I)安普霉素衍生物或其药学上可接受的酸加成盐中
-一个或多个氨基被环烷化和/或烯化，和/或
-一个或多个羟基被烷化、烯化或酰化，和/或
-两个相邻的羟基经环化以形成缩醛或碳酸酯，和/或
-相邻的羟基和氨基经环化以形成氨基乙缩醛或氨基甲酸脂，和/或
-7'-NHCH3基团被氨基NH2或环烷化的和/或烯化的氨基替代，和/或
-3'碳原子被氨基NH2或烷化的、环烷化的、烯化的和/或酰化的氨基取代，或被羟基OH或 烷化的、烯化的或酰化的羟基取代。
4. 式(II)安普霉素衍生物或其酸加成盐，或其药学上可接受的酸加成盐在制备治疗人的细菌感染性疾病的药物中的用途，
其中
R1是氢、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C4-烯基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20个天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；
R2是氢、或C1-C4-烯基；
R3是氢、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C4-烯基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20个天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；
R4是氢、或C1-C4-烯基；
R5是氢、C1-C7-烷基、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C1-C4-烯基、C1-C7-酰基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20个天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；
R6是氢、C1-C7-烷基、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C1-C4-烯 基、C1-C7-酰基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20个天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；或
R1和R6一起代表C1-C7-烷基-CH、苯基-CH、(C1-C7-烷基)2C、环-(CH2)4C、环-(CH2)5C或C＝O；或
R5和R6一起代表C1-C7-烷基-CH、苯基-CH、(C1-C7-烷基)2C、环-(CH2)4C、环-(CH2)5C或C＝O；
R7是氢、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C4-烯基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20个天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；
R8是氢、或C1-C4-烯基；
R9是氢、C1-C7-烷基、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C1-C4-烯基、C1-C7-酰基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20个天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；
R10是氢、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C4-烯基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20个天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；或
R9和R10一起代表C1-C7-烷基-CH、苯基-CH、(C1-C7-烷基)2C、环-(CH2)4C、环-(CH2)5C或C＝O；
R11是氢、C1-C7-烷基、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C1-C4-烯基、C1-C7-酰基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20个天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；
R12是氢、C1-C7-烷基、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C1-C4-烯基、C1-C7-酰基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20个天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；或
R11和R12一起代表C1-C7-烷基-CH、苯基-CH、(C1-C7-烷基)2C、环-(CH2)4C、环-(CH2)5C或C＝O；
R13是氢、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C4-烯基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20个天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；或
R12和R13一起代表C1-C7-烷基-CH、苯基-CH、(C1-C7-烷基)2C、环-(CH2)4C、环-(CH2)5C或C＝O；
R14是氢、或C1-C4-烯基；或
R15是氢、C1-C7-烷基、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C1-C4-烯基、C1-C7-酰基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20个天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；或
R13和R15一起代表C1-C7-烷基-CH、苯基-CH、(C1-C7-烷基)2C、(CH2)4C、(CH2)5C或C＝O；
R16是氢、环丙基甲基、环丙基或C1-C4-烯基；或
N-R10和R16一起代表饱和的或部分未饱和的杂环；和
R17是氢；氨基、C1-C7-烷基氨基、环丙基甲基氨基、任选取代的苄基氨基、氨基-C1-C7-烷基氨基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基氨基、羟基-C1-C7-烷基氨基、氨基-羟基-C1-C7-烷基氨基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基氨基、C3-C7-环烷基氨基、C1-C4-烯基氨基、C1-C7-酰基氨基、氨基-C1-C7-酰基氨基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基氨基、羟基-C1-C7-酰基氨基、氨基-羟基-C1-C7-酰基氨基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基氨基、氨基乙酰基氨基，其中氨基乙酰基源于20个天然存在的必需α-氨基酸、芳酰基氨基、杂芳酰基氨基、NHSO2OH、NHPO(OH)2；羟 基、C1-C7-烷氧基、环丙基甲氧基、任选取代的苄基氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、乙酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、氨基-羟基-C1-C7-烷氧基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C4-烯基氧基、C1-C7-酰基氧基、氨基-C1-C7-酰基氧基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基氧基、羟基-C1-C7-酰基氧基、氨基-羟基-C1-C7-酰基氧基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基氧基、氨基乙酰氧基，其中氨基乙酰基源于20个天然存在的必需α-氨基酸、芳酰基氧基、杂芳酰基氧基、OSO2OH或OPO(OH)2。
5. 依据权利要求4的用途，其中R1或R7或R13是氨基-、乙酰基氨基-和/或羟基-C1-C7-酰基，R16是甲基，而所有其他的取代基都是氢。
6. 依据权利要求4的用途，其中R9R10是C＝O，R13是氨基-、乙酰基氨基-和/或羟基-C1-C7-酰基，R16是甲基，而所有其他的取代基都是氢。
7. 依据权利要求1-6中任一项的用途，其中的感染性疾病是结核病或由非结核分支杆菌引起的感染性疾病。
8. 依据权利要求1-6中任一项的用途，其中的感染性疾病是在囊性纤维化患者中由假单胞菌(Pseudomonas spp.)感染或由土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、立克次体(Rickettsia spp.)、布鲁氏菌(Brucella spp.)、肠杆菌(Enterobacteriaceae spp.)和假单胞菌(Pseudomonas spp.)播散性感染引起的肺炎。
9. 依据权利要求1-6中任一项的用途，其中的安普霉素、安普霉素衍生物或其酸加成盐经静脉或皮下给药。
10. 依据权利要求1-6中任一项的用途，其中的安普霉素、安普霉素衍生物或其酸加成盐以从1mg/kg至25mg/kg体重日剂量给药。
11. 依据权利要求1-6中任一项的用途，其中的安普霉素、安普霉素衍生物或其酸加成盐作为气雾剂给药。
12. 一种式(II)安普霉素衍生物，
其中R1是γ-氨基-α-羟基丁酰基和所有的其他取代基是氢；
其中R7是γ-氨基-α-羟基丁酰基和所有的其他取代基是氢；或
其中R9R10是C＝O，R13是γ-氨基-α-羟基丁酰基和所有的其他取代基是氢。
13. 式(II)的安普霉素衍生物，
其中R10是烯丙基，R16是甲基，而所有其他的取代基都是氢；
其中R16是环丙基甲基，而所有其他的取代基都是氢；
其中R16是环丙基，而所有其他的取代基都是氢；或
其中R16是烯丙基，而所有其他的取代基都是氢。”
驳回决定认为：1）对比文件3（US 4370475A，公开日期1983年01月25日）公开了安普霉素以及5,6-二去羟基安普霉素（即安普霉素衍生物）可用于治疗人细菌感染（参见说明书摘要，说明书第7栏表格，说明书第8栏第1-4段）。权利要求1与对比文件3的区别在于：权利要求1中限定为“人”。这种给药对象种属的差别不能使权利要求技术方案具备新颖性。因此权利要求1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。对于权利要求1中的其它化合物，本领域技术人员容易想到对安普霉素的羟基或氨基进行任意常用基团的取代或与药学上可接受的酸的加成盐，并且可以预期其也具有抑菌效果。因此，权利要求1中涉及其它衍生物的技术方案不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2）权利要求2-3对化合物做了进一步的限定，所述取代属于采用常用基团的取代，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。3）基于上述相同的理由，权利要求4不具备新颖性和创造性，不符合专利法第22条第2款和第3款的规定；权利要求5-6不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。4）对比文件3还公开了安普霉素及其衍生物具有广谱抗菌活性，如大肠杆菌、假单胞菌（参见第7栏表格），本领域技术人员容易想到将其用于其他常见细菌的感染，还公开了其可以通过口服、静脉注射、肌肉注射、吸入剂等给药（参见说明书第8栏第1-3段），而气雾剂是常用吸入剂型，给药剂量与制药过程无直接关系，因此权利要求7-11不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；5）对比文件4（US 4458065A，公开日1984年07月03日）公开了在安普霉素7’位氨基基团进行取代，其对多种革兰氏阳性和阴性细菌均具有抑制活性（参见摘要，说明书第7栏第5段）。权利要求12与对比文件4的区别在于权利要求12中安普霉素的氨基酰化。由此确定其实际要解决的技术问题是提供与安普霉素类似的化合物。由于对比文件4给出了氨基烷基化和羟基酰化的启示（参见权利要求1-4），因此权利要求12不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定；同理，权利要求13不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年11月07日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书修改替换页（共5页，11项权利要求）和说明书第0023、0029段以及第0041-0043段替换页。复审请求人认为：对比文件3没有公开安普霉素可对人使用，且现有技术中存在安普霉素适合用于人类治疗的相反教导；对比文件3没有提供任何可证明5,6-二去羟基安普霉素（或安普霉素本身）在活的有机体中的适合性的体内数据。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 式(I)安普霉素、
(环III)
安普霉素衍生物或其酸加成盐在制备治疗人的细菌感染性疾病的药物中的用途，其中在式(I)安普霉素衍生物中或在其药学上可接受的酸加成盐中
-一个或多个氨基是环烷化的和/或烯化的，或被羟基替代，和/或
-一个或多个羟基是烷化的、烯化的、酰化的，和/或被氨基替代，和/或
-两个相邻的羟基经环化以形成缩醛或碳酸酯，和/或
-相邻的羟基和氨基经环化以形成氨基乙缩醛或氨基甲酸脂，和/或
-7'-NHCH3基团被氨基NH2、环烷化的和/或烯化的氨基、羟基、烷化的、环烷化的、烯化的或乙酰化的羟基替代，和/或
-3'碳原子被氨基NH2或烷化的、环烷化的、烯化的和/或酰化的氨基取代，或被羟基OH或烷化的、烯化的或酰化的羟基取代，和/或
-5和/或6羟基被单糖糖基化。
2. 依据权利要求1的用途，其中所述酸加成盐是药学上可接受的酸加成盐。
3. 依据权利要求1的用途，其中在式(I)安普霉素衍生物或其药学上可接受的酸加成盐中
-一个或多个氨基被环烷化和/或烯化，和/或
-一个或多个羟基被烷化、烯化或酰化，和/或
-两个相邻的羟基经环化以形成缩醛或碳酸酯，和/或
-相邻的羟基和氨基经环化以形成氨基乙缩醛或氨基甲酸脂，和/或
-7'-NHCH3基团被氨基NH2或环烷化的和/或烯化的氨基替代，和/或
-3'碳原子被氨基NH2或烷化的、环烷化的、烯化的和/或酰化的氨基取代，或被羟基OH或烷化的、烯化的或酰化的羟基取代。
4. 式(II)安普霉素衍生物或其酸加成盐，或其药学上可接受的酸加成盐在制备治疗人的细菌感染性疾病的药物中的用途，
其中
R1是氢、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C4-烯基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20种天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；
R2是氢、或C1-C4-烯基；
R3是氢、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C4-烯基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20种天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；
R4是氢、或C1-C4-烯基；
R5是氢、C1-C7-烷基、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C1-C4-烯基、C1-C7-酰基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20种天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；
R6是氢、C1-C7-烷基、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C1-C4-烯基、C1-C7-酰基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基- C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20种天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；或
R1和R6一起代表C1-C7-烷基-CH、苯基-CH、(C1-C7-烷基)2C、环-(CH2)4C、环-(CH2)5C或C＝O；或
R5和R6一起代表C1-C7-烷基-CH、苯基-CH、(C1-C7-烷基)2C、环-(CH2)4C、环-(CH2)5C或C＝O；
R7是氢、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C4-烯基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20种天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；
R8是氢、或C1-C4-烯基；
R9是氢、C1-C7-烷基、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C1-C4-烯基、C1-C7-酰基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20种天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；
R10是氢、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C4-烯基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20种天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；或
R9和R10一起代表C1-C7-烷基-CH、苯基-CH、(C1-C7-烷基)2C、环-(CH2)4C、环-(CH2)5C或C＝O；
R11是氢、C1-C7-烷基、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C1-C4-烯基、C1-C7-酰基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20种天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；
R12是氢、C1-C7-烷基、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1- C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C1-C4-烯基、C1-C7-酰基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20种天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；或
R11和R12一起代表C1-C7-烷基-CH、苯基-CH、(C1-C7-烷基)2C、环-(CH2)4C、环-(CH2)5C或C＝O；
R13是氢、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C4-烯基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20种天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；或
R12和R13一起代表C1-C7-烷基-CH、苯基-CH、(C1-C7-烷基)2C、环-(CH2)4C、环-(CH2)5C或C＝O；
R14是氢、或C1-C4-烯基；或
R15是氢、C1-C7-烷基、环丙基甲基、任选取代的苄基、氨基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、氨基-羟基-C1-C7-烷基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基、C1-C4-烯基、C1-C7-酰基、氨基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基、羟基-C1-C7-酰基、氨基-羟基-C1-C7-酰基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基、源于20种天然存在的必需α-氨基酸的氨基乙酰基、芳酰基、杂芳酰基、SO2OH或PO(OH)2；或
R13和R15一起代表C1-C7-烷基-CH、苯基-CH、(C1-C7-烷基)2C、(CH2)4C、(CH2)5C或C＝O；
R16是氢、环丙基甲基、环丙基或C1-C4-烯基；或
N-R10和R16一起代表饱和的或部分未饱和的杂环；和
R17是氢；氨基、C1-C7-烷基氨基、环丙基甲基氨基、任选取代的苄基氨基、氨基-C1-C7-烷基氨基、乙酰基氨基-C1-C7-烷基氨基、羟基-C1-C7-烷基氨基、氨基-羟基-C1-C7-烷基氨基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷基氨基、C3-C7-环烷基氨基、C1-C4-烯基氨基、C1-C7-酰基氨基、氨基-C1-C7-酰基氨基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基氨基、羟基-C1-C7-酰基氨基、氨基-羟基-C1-C7-酰基氨基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基氨基、氨基乙酰基氨基，其中氨基乙酰基源于20种天然存在的必需α-氨基酸、芳酰基氨基、杂芳酰基氨基、NHSO2OH、NHPO(OH)2；羟基、C1-C7-烷氧基、环丙基甲氧基、任选取代的苄基氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、乙酰基氨基- C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、氨基-羟基-C1-C7-烷氧基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C4-烯基氧基、C1-C7-酰基氧基、氨基-C1-C7-酰基氧基、乙酰基氨基-C1-C7-酰基氧基、羟基-C1-C7-酰基氧基、氨基-羟基-C1-C7-酰基氧基、乙酰基氨基-羟基-C1-C7-酰基氧基、氨基乙酰氧基，其中氨基乙酰基源于20种天然存在的必需α-氨基酸、芳酰基氧基、杂芳酰基氧基、OSO2OH或OPO(OH)2；
其衍生物，其中一个或多个氨基处于被保护的形式。
5. 依据权利要求4的用途，其中R1或R7或R13是氨基-、乙酰基氨基-和/或羟基-C1-C7-酰基，R16是甲基，而所有其他的取代基都是氢。
6. 依据权利要求4的用途，其中R9R10是C＝O，R13是氨基-、乙酰基氨基-和/或羟基-C1-C7-酰基，R16是甲基，而所有其他的取代基都是氢。
7. 依据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述感染性疾病是结核病或由非结核性分支杆菌引起的感染性疾病。
8. 依据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述感染性疾病是在囊性纤维化患者中由于假单胞菌属(Pseudomonas spp.)感染的肺炎、或由于土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、立克次体属(Rickettsia spp.)、布鲁氏菌属(Brucella spp.)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae spp.)和假单胞菌属(Pseudomonas spp.)的播散性感染。
9. 依据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述安普霉素、安普霉素衍生物或其酸加成盐经静脉或皮下给药。
10. 依据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述安普霉素、安普霉素衍生物或其酸加成盐以从1mg/kg至25mg/kg体重日剂量给药。
11. 依据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述安普霉素、安普霉素衍生物或其酸加成盐作为气雾剂给药。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月19日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：安普霉素对于哺乳动物确实存在毒性，但其毒性与动物种属、使用剂量相关。本申请说明书中并没有验证权利要求中的安普霉素衍生物的任何的生物活性和安全试验，无法证明其取得了意料不到的技术效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月05日向复审请求人发出复审通知书，指出：对于权利要求1中化合物为安普霉素的技术方案，权利要求1与对比文件3的区别在于：权利要求1中具体限定为“人”的细菌感染。对比文件3已经公开了化合物I（5、6二去羟基安普霉素）可以给予人和其他动物。则将其母体化合物即安普霉素也用于“人”细菌感染的治疗是普通技术人员易于联想到的，且未产生任何意料不到的技术效果。对于权利要求1中其它化合物的技术方案，权利要求1与对比文件3的区别在于对化合物做了进一步的限定。本领域技术人员容易想到对安普霉素的羟基或氨基进行任意常用基团的取代或与药学上可接受的酸的加成盐，并且可以预期其对“人”的细菌感染也具有治疗效果。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。同理，权利要求2-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。针对复审请求人陈述的意见，合议组指出：首先，对比文件3明确公开了5,6-二去羟基安普霉素（即安普霉素衍生物）可以用于治疗多种革兰氏阳性和阴性细菌，可以给予人和其他动物使用；其次，安普霉素对于哺乳动物确实存在毒性，但其毒性与动物种属、使用剂量相关，现有技术不能证明该化合物不能用于人，不能证明其必然导致人体健康受到损害；最后，本申请说明书中并没有验证权利要求中的安普霉素衍生物的任何的生物活性和安全试验，无法证明其取得了意料不到的技术效果。
复审请求人于2019年08月15日提交了意见陈述书，并提交了如下参考文献，但未修改权利要求书。
参考文献：Supporting information Matt et al.PNAS,2012年07月03日，第109卷，第20期，第10984-10989页，复印件，共11页。
复审请求人认为：
（1）对比文件3关于5,6-二去羟基安普霉素可用于人的陈述是纯粹的、且无事实支持的、未经证实的推断；（2）从审查员引用的对比文件1和2以及普遍承认接受的维基百科条目均能得出以下结论：安普霉素毒性太大，不能用于人类使用；（3）实施例1-6证明了安普霉素的抗生素功效与其它人用氨基糖苷类相当或者甚至比后者更优异，实施例7证明了安普霉素具有与妥布霉素，庆大霉素和新霉素类似的对抗野生型细菌核糖体的活性，实施例8-10分别证明了与人用氨基糖苷类抗生素庆大霉素和新霉素相比，安普霉素缺乏耳蜗毒性，上述结论在参考文献中得到了支持。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2018年11月07日提出复审请求时提交了权利要求书全文替换页(共5页，11项权利要求)，经审查，该修改符合专利法第33条和第61条第1款的规定。因此，本复审决定所依据的文本为2013年03月12日本申请进入中国国家阶段时提交的原始文本中文译文的说明书第1-22、24-28、30-40、44-109段、说明书摘要、说明书附图，2018年11月07日提交的权利要求1-11项，说明书第23、29、41-43段。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在判断一项权利要求是否具备创造性时，首先要将该权利要求所述的技术方案与现有技术中最接近的技术方案进行特征比对分析，确定两者之间的区别技术特征，然后根据该区别技术特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。如果现有技术给出了将上述区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案相对于现有技术而言不具备突出的实质性特点，不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护式(I)安普霉素、安普霉素衍生物或其酸加成盐在制备治疗人的细菌感染性疾病的药物中的用途。对比文件3（US4370475A，公开日期1983年01月25日）公开了安普霉素的5、6位羟基去掉后，抗细菌活性增强，对比文件3具体公开了安普霉素以及5,6-二去羟基安普霉素（即安普霉素衍生物）对于多种细菌的抑制活性（参见说明书摘要，说明书第7栏表格）；5,6-二去羟基安普霉素可以用于治疗多种革兰氏阳性和阴性细菌，包括耐药细菌引起的感染，该化合物可以给予人和其他动物（参见说明书第8栏第1-4段）。由此可见，对比文件3已经公开了5,6-二去羟基安普霉素（即安普霉素衍生物）用于治疗人细菌感染。对于权利要求1中化合物为安普霉素的技术方案，对比文件3公开了安普霉素可以治疗细菌感染。权利要求1与对比文件3的区别在于：权利要求1中具体限定为“人”的细菌感染。对比文件3已经公开了化合物I（5、6二去羟基安普霉素）可以给予人和其他动物。则将其母体化合物即安普霉素也用于“人”细菌感染的治疗是普通技术人员易于想到的，且未产生任何意料不到的技术效果。
对于权利要求1中其它化合物的技术方案，权利要求1与对比文件3的区别还在于对化合物做了进一步的限定。对比文件3中还公开了安普霉素的衍生物或药学上可接受的酸的加成盐（参见权利要求1的通式化合物），其中的羟基和氨基上均可以发生取代，如烷基化和酰化等。由此本领域技术人员容易想到对安普霉素的羟基或氨基进行任意常用基团的取代或与药学上可接受的酸的加成盐，并且可以预期其对“人”的细菌感染也具有治疗效果。
因此，本领域技术人员在对比文件3基础上，结合本领域公知常识得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-3对化合物做了进一步的限定。对比文件3中还公开了安普霉素的衍生物或药学上可接受的酸的加成盐（参见权利要求1通式化合物），其中的羟基和氨基上均可以发生取代，如烷基化和酰化等。由此本领域技术人员容易想到对安普霉素的羟基或氨基进行任意常用基团的取代或与药学上可接受的酸的加成盐，并且可以预期其也具有抑菌效果。因此权利要求2-3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4请求保护式(II)安普霉素衍生物或其酸加成盐，或其药学上可接受的酸加成盐在制备治疗人的细菌感染性疾病的药物中的用途。权利要求4中的式II化合物包含了安普霉素、安普霉素上的OH和NH2发生取代的衍生物。基于评述权利要求1-2同样的理由，权利要求4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5-6进一步限定了取代基团。权利要求5-6中所限定的均为OH和NH2上常用的取代基，基于上述相同的理由，权利要求5-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7-8对感染性疾病的细菌做了具体限定。对比文件3公开了大肠杆菌、假单胞菌（参见第7栏表格）。由于对比文件3公开了安普霉素及其衍生物具有广谱抗菌活性，本领域技术人员容易想到将其应用于其它常见细菌的感染，如结核病或非结核分支杆菌引起的感染以及常见细菌引起的肺炎。因此权利要求7-8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求9-11限定了给药途径和给药剂量。对比文件3公开了其可以通过口服、静脉注射、肌肉注射、吸入剂等（参见说明书第8栏第1-3段）。气雾剂是常用的吸入剂型，给药剂量通常与医生对治疗方案的选择相关，与制药过程并无直接联系，因此权利要求9-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、对于复审请求人陈述的意见
合议组认为：（1）对比文件3发表于1983年，虽然距离现在时间不算短，但是，我们对于现有技术的定义并不包含时间上的限制，且对比文件3明确公开了5,6-二去羟基安普霉素（即安普霉素衍生物）可以用于治疗多种革兰氏阳性和阴性细菌，包括耐药细菌引起的感染，该化合物可以给予人和其他动物使用，虽然对比文件3中没有给出具体的体内实验数据，但是上述信息的公开会给予本领域技术人员将安普霉素及其衍生物用于人类细菌感染治疗的动机；（2）申请人在实审阶段提供的两篇参考文献仅是泛泛地指出安普霉素具有毒性，不能用于人类药物，并未明确指出安普霉素对人体有何种类型的毒性，由它们公开的内容可知，安普霉素并非在任何剂量下都会产生毒性，并且对于不同种属的哺乳动物的口服半数致死量存在显著差异，这就说明安普霉素的毒性不可一概而论，要视动物种属、使用剂量等因素区分对待。对比文件2未提供有关安普霉素使用剂量与毒性的相关数据。仅根据对比文件1和2公开的内容，不能确定安普霉素对人有什么类别的毒性，以及在多大剂量下有毒性；（3）复审请求人提供的参考文献公开于本申请的优先权日之后，因而其所记载的实验数据和结论不能予以考虑，再者，本申请记载的实施例和相应的数据恰恰证明复审请求人所述的“本领域技术人员不会出于无意义的好奇心而行动或对抗/违背在本申请的优先权日的有关现有技术中的明确推荐”的结论是错误的，本领域技术人员在面对如对比文件3记载的技术方案时是会产生通过实验验证安普霉素及其衍生物可否应用于人类治疗细菌感染性疾病的动机。综上所述，复审请求人陈述的意见和提交的证据都不具有说服力。
基于上述事实和理由，合议组依法作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月23日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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