发明创造名称：柚皮素和柚皮苷在肿瘤放射治疗中的应用
外观设计名称：
决定号：200671
决定日：2020-01-14
委内编号：1F265233
优先权日：
申请（专利）号：201510404716.2
申请日：2015-07-10
复审请求人：中国科学院生物物理研究所
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：豆波建
合议组组长：张恺佳
参审员：丁伟
国际分类号：A61K45/00,A61K31/352,A61P35/00,A61P11/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，但是根据实际解决的技术问题，现有技术整体上给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510404716.2，名称为“柚皮素和柚皮苷在肿瘤放射治疗中的应用”的发明专利申请。申请人为中国科学院生物物理研究所。本申请的申请日为2015年07月10日，公开日为2015年09月30日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月23日以本申请权利要求1-4不符合专利法第22条第3款为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为申请日2015年07月10日提交的说明书摘要，说明书第1-116段，说明书附图，2015年08月05日提交的摘要附图，以及2018年02月23日提交的权利要求第1-4项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 黄酮类小分子化合物在制备对肿瘤放射性治疗增敏/增效的同时降低放射性损伤药物的应用；
所述的黄酮类小分子化合物为：柚皮素或柚皮苷。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的对肿瘤放射性治疗为临床适用的放射性治疗方法，包括：
(1)体外放射性治疗或体内放射性治疗；
(2)立体定向放射治疗；
(3)直接电离粒子型放疗或间接电离粒子型放疗；
(4)X线治疗机放射疗法、医用加速器放射疗法、放射性核素放射疗法。
3. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肺癌，食管癌，乳腺癌和纵膈肿瘤。
4. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的放射性损伤为肿瘤放射治疗早期的放射性肺炎和治疗后期的放射性肺纤维化。”
驳回决定认为：权利要求1与对比文件1（CN102302483A，公开日2012年01月04日）相比，区别在于限定了黄酮类小分子柚皮素对肿瘤放射性治疗增敏/增效的同时降低放射性损伤。对比文件2（黄酮类放射增敏剂的研究进展，宋梦姣等，《中国医院药学杂志》，第33卷，第12期，第997-999、1002页，公开日2013年12月31日）公开了黄酮类化合物的放射增敏作用，对比文件3（柚皮素，《互动百科》，tj_apologuezz，公开日2013年02月01日）公开了柚皮素能调节机体T淋巴细胞水平，修复由于肿瘤或者放疗、化疗引起的继发性免疫缺陷，增强杀伤癌细胞的作用；本领域中放射治疗常用于肿瘤治疗。基于此，在对比文件1的基础上结合对比文件2、3和本领域的普通知识容易显而易见地得到权利要求1的技术方案，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-4对所述应用的进一步的限定是本领域技术人员基于对比文件1和常识容易想到的，也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人中国科学院生物物理研究所（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年11月06日向国家知识产权局提出了复审请求，但没有修改申请文本。复审请求人认为：1)对比文件1是申请人自己的在先工作，涉及柚皮素能够治疗（射线照射引起的）急性炎症，同时对于肿瘤有一定的治疗效果，没有提供柚皮素/苷与肿瘤放疗的联用；2)对比文件2对于放射增敏剂的定义与本申请不同，对比文件2没有给出任何柚皮素可以增敏治疗同时降低放射损伤的技术启示，其对于增敏的机制属于相反技术教导，根据该对比文件，不能得出柚皮素/苷在高剂量的射线照射下增敏抗肿瘤效果且降低射线毒性的结论；3)对比文件3是可修改的互动百科，作为现有技术是不合适的，并且对比文件3也仅仅给出了柚皮素能够修复放疗引起的免疫抑制和抑制肿瘤的技术启示，不能得出本申请能够降低射线照射对于正常肺组织的放射损伤。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月12日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：1）在对比文件1公开了柚皮素能降低放疗引起的肺损伤或肺纤维化的基础上，已然能够想到在肿瘤放疗时使用柚皮素。而本申请的用途实质也是在肿瘤放疗时使用柚皮素，对增敏/减毒作用及内在机理的进一步发现并没有改变柚皮素用于肿瘤放疗的实际用途。2）在对比文件2公开了黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类、黄烷醇类、査耳酮类等如此之多的黄酮类化合物都具有放射增敏作用的情况下，想到进一步尝试验证同样属于黄酮类化合物的柚皮素的放射增敏作用是有动机的。3）虽然对比文件3属于网页证据，其日期可能被更改，但审查员已对2013年当时的网页内容进行了证据留存，能够证明在2013年该网页被更新时的具体技术内容。其公开的修复放疗引起的免疫缺陷相当于对放疗的减毒作用，其公开的“增强杀伤癌细胞的作用”相当于对放疗的增敏作用，因此给出了相应的技术启示，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1相比，区别特征在于：记载了同时对肿瘤放射性治疗增敏/增效。本申请实际解决的技术问题是扩展柚皮素或柚皮苷的用途。对比文件2给出了黄酮类化合物具有肿瘤放射增敏作用的教导；对比文件3明确公开了柚皮素对于肿瘤治疗具有增效/增敏作用。本领域技术人员结合对比文件1与对比文件2和对比文件3和本领域的普通知识能够显而易见地得到权利要求1，因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。从属权利要求2-4的附加技术特征属于本领域常识或者被对比文件1所公开，因此，其也都不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：1)本领域已知肿瘤治疗通常可以多种治疗方式组合以达到增效的目的，则在对比文件1的教导下，采用放疗治疗肿瘤同时选择柚皮素降低放射性损伤是容易想到的，并且，对比文件1在实施例7的给药方式也体现了“照射 柚皮素”二者联合使用；2) 本申请使用高于对比文件2的照射剂量，只是为了获得更强的放疗效果而已，这与对比文件2中的定义或其效果的定义没有矛盾；在现有技术公开或教导了某种药物具有增效/增敏 功效下，对于具体药物产生增敏作用方式进行的进一步研究，属于科学发现；3) 对比文件3属于已公开的现有技术，其给出了柚皮素对于肿瘤治疗具有增效/增敏作用的教导。
复审请求人于2019年10月14日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共1页，3项权利要求）。复审请求人认为：1)权利要求1的方案包括三个特征针对肿瘤的放疗、对放疗的增敏/增效、有效降低放射损伤，且银行公开了第四个特征增敏并降低放射损伤后可使用高剂量放疗（在此剂量下，单纯放疗组与未治疗阳性组相比，没有统计学意义的治疗效果），由于本申请的柚皮素和柚皮苷具有最弱的抗氧化作用和增强的放疗效果，相比于对比文件1和对比文件2，本申请的柚皮素联用放疗具有预料不到的技术效果；2)对比文件1没有涉及荷瘤动物的放疗模型，其中涉及正常动物大鼠的放疗剂量，将其与荷瘤动物（本申请的小鼠）的放射治疗剂量进行对比不合理，本申请发现了柚皮素以非抗氧化的机理达到放疗增效/减毒作用，对比文件1没有教导；3)由于射线治疗对正常组织和肿瘤组织都产生相同的毒性，对比文件2的教导可得出不能在增敏的同时增加放疗剂量；对比文件3仅给出柚皮素能够修复放疗引起的免疫抑制和有朴素能够抑制肿瘤的技术启示，没有给出和放疗联用的技术启示；4）本申请的同族申请US10307393B2已经获得授权，请合议组参考审查过程；与本申请直接相关的YBS345片也已进行了国内临床工作，说明了在申请人之前柚皮素并未有相关的临床应用。
复审请求人答复复审通知书时新提交的权利要求书如下：
“1. 黄酮类小分子化合物在制备对肿瘤放射性治疗增敏/增效的同时降低放射性损伤药物的应用；
所述的黄酮类小分子化合物为二氢黄酮类化合物：柚皮素或柚皮苷；
所述的放射性损伤为肿瘤放射治疗早期的放射性肺炎和治疗后期的放射性肺纤维化。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的对肿瘤放射性治疗为临床适用的放射性治疗方法，包括：
(1)体外放射性治疗或体内放射性治疗；
(2)立体定向放射治疗；
(3)直接电离粒子型放疗或间接电离粒子型放疗；
(4)X线治疗机放射疗法、医用加速器放射疗法、放射性核素放射疗法。
3. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肺癌，食管癌，乳腺癌和纵膈肿瘤。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时，提交了权利要求书全文替换页（共1页，3项权利要求），经审查，该修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定针对的文本为申请日2015年07月10日提交的说明书摘要、说明书第1-116段、说明书附图；2015年08月05日提交的摘要附图；以及2019年10月14日提交的权利要求第1-3项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，发明的创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果发明相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，但是根据实际解决的技术问题，现有技术整体上给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护黄酮类小分子化合物在制备对肿瘤放射性治疗增敏/增效的同时降低放射性损伤药物的应用，对比文件1公开了通过对黄酮类小分子化合物在炎症反应中，对相关的细胞炎症因子的调控机制和细胞内分子水平调控机制的阐明，开发出一种黄酮类小分子药物(包括柚皮素、橙皮素、木犀草素、及芹菜素等)在制备抗炎和与炎症相关的疾病的药物中的全新的应用。所述的与炎症相关的疾病为：实体性高转移型肿瘤(包括肺癌、肝癌及乳腺癌，系统性器官纤维化(包括肺纤维化、肝纤维化)，放化疗引起的肺损伤及放化疗引起的肺纤维化等。本发明所述的黄酮类小分子化合物在炎症反应中对相关细胞炎症因子的调控机制是指，在黄酮类小分子化合物的作用下，炎症因子在细胞外及血清中的分泌量发生显著降低。本发明所述的细胞炎症因子包括：TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-2、IL-1、IL-5、IL-17A（参见摘要，权利要求1-5、7，说明书第2页第3-8段）；还具体通过实例证实了200mg/kg的柚皮素给药组明显减轻了照射（即，放射）引起的肺纤维化进程，400mg/kg组与模型组相比有一定的改善；200mg/kg的柚皮素给药组明显减少了小鼠乳腺癌4T1向肺部的转移（参见实施例7和8）。由此可见，对比文件1公开了：柚皮素能够降低放射性引起的损伤，比如化疗引起的肺纤维化；并且柚皮素能够治疗肿瘤如肺癌、乳腺癌、食管癌等。权利要求1与对比文件1相比，区别特征在于：限定了同时还对肿瘤放射性治疗增敏/增效，并且限定了放射性损伤为肿瘤照射治疗早期的放射性肺炎和治疗后期的放射性肺纤维化。基于此，本申请实际解决的技术问题是扩展柚皮素或柚皮苷的用途。
对比文件2公开了黄酮类化合物可显著增强肿瘤细胞的放射敏感性，体内外相关研究表明黄酮类化合物具有较强的放射增敏作用（参见摘要），其中具有增敏作用的有黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类、黄烷醇类、査耳酮类等（参见第997页左栏第2-4段）。可见，对比文件2给出了黄酮类化合物具有肿瘤放射增敏作用的教导。对比文件3公开了柚皮素具有调节机体免疫功能和抑制肿瘤生长的作用，小鼠经口服柚皮素后胸腺/体重比值增加，说明柚皮素能增强机体的免疫功能。柚皮素能调节机体T淋巴细胞水平，修复由于肿瘤或者放疗、化疗引起的继发性免疫缺陷，增强杀伤癌细胞的作用（参见第2页第2段）。可见，对比文件3明确公开了柚皮素对于肿瘤治疗具有增效/增敏作用，且常用于肿瘤治疗（增强杀伤癌细胞的作用）。在此基础上，本领域技术人员容易想到将对比文件1公开的黄酮类小分子柚皮素用于降低肿瘤放疗引起损伤，比如肺损伤如或放疗引起的常见肺炎症损伤如放射性肺炎及肿瘤放疗引起的肺纤维化（属于放射性损伤），同时对肿瘤放射性治疗产生增敏/增效作用；并且本领域技术人员具备根据治疗效果、通过一般试验方法确定针对的具体放疗治疗期间（如治疗早期或治疗后期）的放射性损伤类型的能力。此外，柚皮苷是柚皮素的苷，其在体内释放柚皮素发挥活性，因此，本领域技术人员容易想到将体内释放柚皮素发挥作用的柚皮苷也用于上述应用中。
因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2、3和本领域的普通知识得到权利要求1所要求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求2-3对所述应用作了进一步的限定，权利要求2所限定的放射性治疗方法为本领域通常使用的放射性治疗方法；肺癌，食管癌，乳腺癌，纵膈肿瘤为本领域常见的可放射治疗的肿瘤。因此，在对比文件1公开内容的基础上，本领域技术人员容易想到将具有上述功能的黄酮类小分子化合物柚皮素及其相应的苷（柚皮苷）用于可放射治疗肿瘤的放射性治疗增敏/增效和减少放射性损伤中去，并根据治疗效果、具体所需通过用一般的实验方法确定合适的放射治疗方法、肿瘤种类和放射性损伤类型的能力。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2-2也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人在答复复审通知书时所陈述的意见，合议组认为：
1)权利要求1请求保护的技术方案是药物的用途，其中记载了复审请求人解释的三个特征，但是权利要求1中并没有限定复审请求人提出的第四个特征“增敏并降低放射损伤后可使用高剂量放疗”，权利要求1中没有限定任何放疗的剂量。且“可使用高剂量放疗”的效果也是可以预期的。在对比文件1记载了柚皮素能够降低放射性引起的损伤，比如化疗引起的肺纤维化；且柚皮素能够治疗肿瘤如肺癌、乳腺癌、食管癌等的技术教导下，由于本领域已知肿瘤治疗通常可以多种治疗方式组合以达到增效的目的，而放疗是肿瘤治疗中最常采用的治疗方式，则本领域技术人员在采用放疗治疗肿瘤同时选择柚皮素来降低放射性损伤（即，将二者联用）是容易想到的。并且，对比文件1在实施例7中记载的“于照射之日前3天起灌胃给予柚皮素，剂量分别为200mg/kg(低剂量组)、 和400mg/kg(高剂量组)”这一给药方式与本申请实施例中“在小鼠肺部进行照射前3天进行灌胃给药不同剂量的50、100、200 mg/kg Nar”是基本相同的，也体现了“照射 柚皮素”二者联合使用。由此可见，本申请所述的柚皮素或柚皮苷(在体内释放柚皮素发挥活性)与放射性治疗这种联用组合本身及其制药用途，对于本领域技术人员而言是显而易见的，这种组合所获得的具体效果也是可以预期并通过实验验证的——本领域技术人员对比文件1教导下柚皮素可以降低放射性损伤的教导下，显然有动机提高放疗的剂量以获得复审请求人提出的高剂量放疗下治疗的效果。
2)对比文件1中涉及了柚皮素治疗肿瘤的动物模型（参见实施例8），虽然描述柚皮素对放疗引起肺损伤及肺纤维化的治疗效果的实施例7没有记载是荷瘤动物，但是从对比文件1的整体可以得出所述柚皮素适用于荷瘤动物的放疗，至于针对不同动物如大鼠和小鼠的放疗剂量，通常而言，对于要获得相同效果的情况下，与同等剂量的放疗相比，使用增敏剂时降低照射剂量是显然的，但是为了获得更强的放疗效果，在安全有效的范围内提高放疗剂量也是可行的，对比文件2明确教导了黄酮类化合物具有放疗增敏效果，而柚皮素/苷都属于黄酮类化合物，在对比文件1公开了柚皮素/苷能够降低比如12Gy或以上的放疗损伤（参见实施例7）的情况下，则将柚皮素/苷针对不同动物时以任何合适的剂量（本领域技术人员可以基于现有技术如对比文件1和的教导根据常规技术选择）与放疗同时用于肿瘤患者是容易想到的。关于复审请求人提出的柚皮素和柚皮苷具有最弱的抗氧化作用，以非抗氧化的机理达到放疗增效/减毒作用，合议组认为在现有技术公开或教导了某种药物具有增效/增敏功效下，即使本申请对于具体药物产生增敏作用机理进行的进一步研究发现其与某些现有技术中对于增敏机制的记载不一致，也不妨碍根据现有技术中使用柚皮素/苷作为放疗增敏剂，即不能以不同研究下其作用机制不同而否定现有技术公开了柚皮素/苷具有放疗增敏这一用途。
3)放疗时，射线对于正常组织和肿瘤组织产生毒性是本领域公知的，虽然对比文件2仅给出了柚皮素/苷能够增敏肿瘤细胞对于射线的响应的教导，对比文件3也仅公开了柚皮素对于肿瘤治疗具有增效/增敏作用，且常用于肿瘤治疗（增强杀伤癌细胞的作用），但是由于对比文件1同时给出了柚皮素/苷能够降低放射损伤的启示下，显然将这几篇对比文件结合可以得出柚皮素/苷可以在增敏、降低损伤的同时增加放疗剂量。合议组认为对于本申请的审查结论是在最接近现有技术的对比文件1的基础上，结合对比文件2-3得出的，由于其中某一篇对比文件没有公开本申请的技术方案、而不考虑这些对比文件提供的教导和技术结合启示就得出本申请的技术方案必然具有创造性是不合逻辑的；
4）各个国家的专利审查是独立进行的，中国专利审查是严格按照中国专利法进行的，其他国家的审查过程和审查结论不能作为评判本专利申请必然能够在中国授权的依据。本申请相关产品的国内临床工作也与专利审查不具备直接、必然的联系，即使该临床工作证实在请求人之前柚皮素并未有相关的临床应用，也仅能得出其在临床上没有被应用过，而不能得出现有技术对其没有进行研究过或其基于现有技术的研究而言具有创造性的结论。
由此可见，复审请求人的意见陈述均不具备说服力，不能证实本申请具有创造性。
基于上述事实和理由，合议组依法做出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月23日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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