发明创造名称：含有甾体或非甾体抗炎药的稳定的聚维酮-碘组合物
外观设计名称：
决定号：201488
决定日：2020-01-13
委内编号：1F262421
优先权日：2011-05-12
申请（专利）号：201280034191.2
申请日：2012-05-11
复审请求人：前瞻生物治疗公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈晏晏
合议组组长：刘洪尊
参审员：陈龙飞
国际分类号：A61K31/74
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280034191.2，名称为“含有甾体或非甾体抗炎药的稳定的聚维酮-碘组合物”的发明专利申请(下称本申请)。本申请的申请人为前瞻生物治疗公司，申请日为2012年05月11日，优先权日为2011年05月12日，公开日为2014年07月30日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月25日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：本申请权利要求1与对比文件2（WO 2009151619 A1，公开日2009年12月17日）相比，区别在于活性成分不同。本申请实际解决的技术问题是提供一种替代的眼用组合物。对比文件2还公开了该眼科制剂中抗炎化合物可选自溴芬酸。因此本领域技术人员容易想到使用溴芬酸来替换地塞米松来制备眼用组合物。此外，权利要求1还要求组合物是稳定的，但是从说明书的效果试验也不能得出该组合物在稳定性上具有何种预料不到的技术效果，因此权利要求1不具备创造性。独立权利要求3的制药用途在对比文件2中也已被公开，因此也不具备创造性。在独立权利要求1和3不具备创造性的基础上，从属权利要求2，4-13也不具备创造性。驳回决定所依据的文本为2014年01月09日提交的说明书第1-194段、说明书附图和说明书摘要，以及2017年07月31日提交的权利要求第1-13项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种适合于局部给予眼睛的稳定眼用组合物，其有效用于治疗微生物感染或者至少一种眼部组织的疾病，所述组合物包含：
a) 0.01%-10%之间的浓度的聚维酮-碘，和
b) 溴芬酸。
2. 权利要求1的眼用组合物，其包含：
0.3-1% (w/w)聚乙烯吡咯烷酮-碘复合物；
0.05-2% (w/w)溴芬酸；
0.005%-0.02% (w/w) EDTA；
0.01-0.5% (w/w)氯化钠；
0.02-0.1% (w/w)泰洛沙泊；
0.5-2% (w/w)硫酸钠；和
0.1-0.5% (w/w)羟乙基纤维素。
3. 权利要求1或2的眼用组合物在制备用于治疗眼睛疾病或者至少一种眼部组织的微生物感染的药物中的用途。
4. 权利要求3的用途，其中所述治疗是对角膜擦伤或眼睛手术后的感染的治疗。
5. 权利要求3的用途，其中所述眼睛疾病选自至少一种眼部组织的微生物感染、结膜炎、角膜擦伤、溃疡性传染性角膜炎、上皮角膜炎、基质性角膜炎和疱疹病毒相关性角膜炎。
6. 权利要求3的用途，其中所述微生物选自细菌、病毒、真菌和变形虫。
7. 权利要求6的用途，其中所述细菌为分枝杆菌。
8. 权利要求3的用途，其中所述聚维酮-碘和所述溴芬酸的总和在每剂量0.001 mg-5 mg之间。
9. 权利要求3的用途，其中所述眼用组合物以在10微升-200微升之间一剂或多剂使用。
10. 权利要求3的用途，其中所述眼用组合物以在50微升-80微升之间一剂或多剂使用。
11. 权利要求3的用途，其中所述药物以一天1-4次给予眼睛。
12. 权利要求3的用途，其中所述药物以一天24次给予眼睛。
13. 权利要求3的用途，其中所述组合物在给予之前储存至少1个月、至少3个月、至少6个月或至少1年。”
申请人前瞻生物治疗公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年10月10日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，其中所作的主要修改是，对权利要求1中的组合物的组分和含量作进一步的限定，删除权利要求2。复审请求人认为：本申请提供了聚维酮碘（以下简称PVP-I）/甾体组合的广泛的稳定性数据，通过修改将PVP-I和溴芬酸的量限定至效果实施例中测定的具体的量，而对比文件中没有公开具有权利要求限定的具体试剂和量的稳定的眼用组合物，因此修改后的权利要求具有创造性。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种适合于局部给予眼睛的稳定眼用组合物，其有效用于治疗微生物感染或者至少一种眼部组织的疾病，所述组合物包含：
0.6% (w/w)聚乙烯吡咯烷酮-碘复合物；
0.009% (w/w)溴芬酸；
0.005%-0.02% (w/w) EDTA；
0.01-0.5% (w/w)氯化钠；
0.02-0.1% (w/w)泰洛沙泊；
0.5-2% (w/w)硫酸钠；和
0.1-0.5% (w/w)羟乙基纤维素。
2. 权利要求1的眼用组合物在制备用于治疗眼睛疾病或者至少一种眼部组织的微生物感染的药物中的用途。
3. 权利要求2的用途，其中所述治疗是对角膜擦伤或眼睛手术后的感染的治疗。
4. 权利要求2的用途，其中所述眼睛疾病选自至少一种眼部组织的微生物感染、结膜炎、角膜擦伤、溃疡性传染性角膜炎、上皮角膜炎、基质性角膜炎和疱疹病毒相关性角膜炎。
5. 权利要求2的用途，其中所述微生物是细菌、病毒、真菌或变形虫。
6. 权利要求5的用途，其中所述细菌为分枝杆菌。
7. 权利要求2的用途，其中所述聚维酮-碘和所述溴芬酸的总和在每剂量0.001 mg-5 mg之间。
8. 权利要求2的用途，其中所述眼用组合物以在10微升-200微升之间一剂或多剂使用。
9. 权利要求2的用途，其中所述眼用组合物以在50微升-80微升之间一剂或多剂使用。
10. 权利要求2的用途，其中所述药物以一天1-4次给予眼睛。
11. 权利要求2的用途，其中所述药物以一天24次给予眼睛。
12. 权利要求2的用途，其中所述组合物在给予之前储存至少1个月、至少3个月、至少6个月或至少1年。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月22日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年06月12日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件2公开了一个制剂例：用PVP-I防腐的1.0%醋酸泼尼松龙混悬液，其中使用0.36、0.48%或0.6%PVP-I制备组合物，并与1.0%醋酸泼尼松龙、硼酸、依地酸二钠、羟丙甲纤维素、吐温80、亚硫酸氢钠、枸橼酸钠、氯化钠和纯净水混合（参见对比文件2说明书第1页第2-3段，第2页第2段，第8页实施例7）。由此可见，对比文件2实施例7已公开与本申请权利要求1类似的眼科用组合物。二者区别在于：1）活性成分及其含量不同，对比文件2实施例7中是1.0%醋酸泼尼松龙，本申请则是0.009%溴芬酸；2）本申请对于部分辅料的选择有所不同：本申请含有EDTA、羟乙基纤维素、泰洛沙泊和硫酸钠，相对应地，对比文件2中含有异地酸二钠、羟丙甲纤维素、吐温80、亚硫酸氢钠；本申请还进一步限定了各辅料的含量。本申请实际解决的技术问题是提供一种具有相似抗炎活性的眼用制剂。对比文件2中公开了可选择溴芬酸作为活性成分，并选择适当的辅料。本领域技术人员在对比文件2的基础上，得到权利要求1的技术方案是显而易见的。因此权利要求1不具备专利法第22 条第3款规定的创造性。在此基础上，权利要求2-12也不具备创造性。
复审请求人于2019年09月12日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：权利要求中记载的活性物质和试剂浓度的特定组合在对比文件2中没有公开，本申请溴芬酸的浓度为0.009%，而对比文件2实施例7的醋酸泼尼松龙浓度为1%，因此本领域技术人员在对比文件2的基础上无法显而易见获得本申请的技术方案，本申请具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提出复审请求时，对权利要求书进行了修改。经审查，所作的修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
因此，本复审决定针对的文本是2014年01月09日本申请进入中国国家阶段时提交的说明书第1-194段、说明书附图和说明书摘要，以及2018年10月10日提交的权利要求第1-12项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术存在这种启示，则该发明是显而易见的，不具备创造性。
权利要求1请求保护一种适合于局部给予眼睛的稳定眼用组合物，具体参见案由部分。
对比文件2公开了一种包含聚维酮碘（PVP-I）的眼科组合物，其目的之一是使用聚维酮碘来替代苯扎氯铵带来的副作用。所述眼科组合物中含有聚维酮碘和选自一种甾体类抗炎化合物、非甾体类抗炎化合物、抗菌化合物、抗过敏化合物等。其中所述非甾体类抗炎化合物可选自溴芬酸、双氯芬酸钠等。对比文件2还公开了一个具体的制剂例：用PVP-I防腐的1.0%醋酸泼尼松龙混悬液，其中使用0.36、0.48%或0.6%PVP-I制备组合物，并与1.0%醋酸泼尼松龙、硼酸、依地酸二钠、羟丙甲纤维素、吐温80、亚硫酸氢钠、枸橼酸钠、氯化钠和纯净水混合（参见对比文件2说明书第1页第2-3段，第2页第2段，第8页实施例7）。由此可见，对比文件2实施例7已公开与本申请权利要求1类似的眼科用组合物。二者区别在于：1）活性成分及其含量不同，对比文件2实施例7中是1.0%醋酸泼尼松龙，本申请则是0.009%溴芬酸；2）本申请对于部分辅料的选择有所不同：本申请含有EDTA、羟乙基纤维素、泰洛沙泊和硫酸钠，相对应地，对比文件2中含有异地酸二钠、羟丙甲纤维素、吐温80、亚硫酸氢钠；本申请还进一步限定了各辅料的含量。
根据本申请说明书的记载，本申请的发明目的是基于已知某些非甾体抗炎化合物与碘反应，本申请发现PVP-I和溴芬酸的溶液证实具有意想不到的稳定性（参见说明书第0076段和第0080段）。实施例2验证了特定浓度的PVP-I（0.6%）和溴芬酸（900ug/mL）的溶液具有稳定的效果。实施例1中记载了在PVP-I（0.4%）存在下，醋酸泼尼松龙等是稳定的。而对比文件2的实施例7中制备得到了包含PVP-I和醋酸泼尼松龙的眼科制剂，没有证据表明该制剂中醋酸泼尼松龙存在不稳定的问题。而本申请中实施例1的前述试验结果也佐证了PVP-I和醋酸泼尼松龙配伍是稳定的。本申请认为PVP-I和溴芬酸的溶液具有意想不到的稳定性，然而也没有证据证明这两者配伍的稳定性高于PVP-I和醋酸泼尼松龙的制剂的稳定性。因此本申请并未证明权利要求的技术方案相对于对比文件2的实施例7产生了预料不到的效果。因此，根据区别特征所能达到的效果，本申请实际解决的技术问题是提供一种具有相似抗炎活性的眼用制剂。
对于区别特征1），如前所述，对比文件2中涉及的所述眼科组合物中可含有PVP-I和选自一种甾体类抗炎化合物、非甾体类抗炎化合物、抗菌化合物、抗过敏化合物等，还公开了其中抗炎化合物可选自溴芬酸，其用量以重量计通常占组合物总重量的0.01%至2.0%（参见说明书第4页第2段）。由此可见，对比文件2已给出了将PVP-I与醋酸泼尼松龙之外的其他活性成分如溴芬酸配伍制成眼科组合物的启示，本领域技术人员有动机将实施例7中的活性成分替换成溴芬酸，并且在对比文件2中给出的上述含量范围的基础上，根据实际需要对溴芬酸的浓度进行常规调整。对于区别特征2），对比文件2发明内容部分公开了组合物中可含有抗菌性防腐剂选自EDTA等，其用量为本领域常规用量；组合物非必需地可包含一种助溶剂或表面活性剂，助溶剂可选自聚山梨酯-80（即吐温-80）、泰洛沙泊等，助溶剂的用量以重量计为0.01-2%；组合物非必需地可包含一种任选的粘度增加剂或粘度降低剂，增粘剂包括但不限于羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等，这些助溶剂的用量以重量计通常为0.01-2%（参见对比文件2说明书第5页第3、5和6段，第6页第1段）。此外，亚硫酸氢钠和硫酸钠均是液体制剂中常用的辅料。可见对比文件2已给出其所公开的眼用组合物中可以选用的常用辅料的种类、物质的选择以及含量的范围。本领域技术人员在对比文件2实施例7具体公开的组合物的基础上对辅料进行常规的替换和增减，并对含量进行常规调整，即可获得区别特征2）。本申请说明书中也并未证明采用权利要求1中特定的辅料会带来何种预料不到的效果。综上，本领域技术人员在对比文件2的基础上，得到权利要求1的技术方案是显而易见的。
复审请求人认为，权利要求中记载的活性物质和试剂浓度的特定组合在对比文件2中没有公开，本申请溴芬酸的浓度为0.009%，而对比文件2实施例7的醋酸泼尼松龙浓度为1%，因此本领域技术人员在对比文件2的基础上无法显而易见获得本申请的技术方案，本申请具备创造性。
对此，合议组认为，如前所述，对比文件2中已列举了包括溴芬酸在内的多种抗菌活性药物可以与PVP-I联用，本领域技术人员在对比文件2的基础上，选取溴芬酸与PVP-I联合使用是显而易见的。溴芬酸与醋酸泼尼松龙的是不同的药物，根据药理活性不同来调整其在药物组合物中的浓度是本领域常规的技术手段。从说明书中也并不能看出是采用特定的物质溴芬酸，及其特定的浓度才能获得本申请宣称的稳定的效果。因此复审请求人的意见不能成立，权利要求1的技术方案相对于对比文件2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-6涉及权利要求1中的眼用组合物的制药用途。如前述意见可知，本领域技术人员在对比文件2的基础上获得本申请权利要求1的组合物是显而易见的。而药物组合物的治疗用途由其组分的药理活性决定，本领域知道，PVP-I是本领域已知的抗微生物剂，溴芬酸也是常用的非甾体抗炎药，本领域技术人员能够预期所述组合物能够治疗微生物感染。对比文件2也公开了：“一方面，本发明提供一种广谱聚维酮碘眼科组合物，例如在由分枝杆菌、病毒、真菌和阿米巴引起的眼结膜或角膜感染时，使用含有防腐剂聚维酮碘的组合物。另一方面，本发明组合物伴随其他眼科措施可用于正从最近眼科手术后恢复病人的感染预防”（参见说明书第3页第7段）。由此可见，在对比文件2的公开内容的基础上，将所述药物组合物用于本领域常见的微生物感染，以及与手术、擦伤等相关的感染是显而易见的。权利要求2中还涉及所述治疗用途包括眼睛疾病，然而说明书并未验证所述组合物对微生物感染之外的其他眼睛疾病也具有治疗作用。基于前述意见，本领域技术人员能够预期其对与感染相关的眼睛疾病具有治疗作用。因此权利要求2-6不具备创造性。
权利要求7要求对每剂量中聚维酮-碘和溴芬酸的总量进行限定，权利要求8-11要求对组合物每次的用量、给药次数进行限定，权利要求12要求组合物在给药之前的储存时间。上述附加技术特征体现的是治疗行为以及制药之后的储存情况，并不能在制药过程中有所体现，因此基于其所引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求7-12也不具备创造性。
根据以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月25日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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