发明创造名称：一种石榴花多酚的抗炎用途
外观设计名称：
决定号：200432
决定日：2020-01-13
委内编号：1F264458
优先权日：
申请（专利）号：201510206851.6
申请日：2015-04-28
复审请求人：中国科学院新疆理化技术研究所
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李慧
合议组组长：沈丽鸰
参审员：王楠
国际分类号：A61K36/185,A23L1/29,A61P29/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较，以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是所属技术领域的技术人员可以预期的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510206851.6，名称为“一种石榴花多酚的抗炎用途”的发明专利申请。申请人为中国科学院新疆理化技术研究所。本申请的申请日为2015年04月28日，公开日为2015年08月12日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月24日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-2不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。驳回决定所依据的文本为申请日2015年04月28日提交的说明书摘要、说明书第1-17段、摘要附图、说明书附图图1-6；2018年01月06日提交的权利要求第1-2项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种石榴花多酚抗炎的用途，其特征在于，所述石榴花多酚作为原料或辅助剂在制备由巨噬细胞释放过量炎症细胞因子包括白介素6、白介素1β和肿瘤坏死因子α或炎症介质为巨噬细胞释放的一氧化碳而导致的炎症的药物中的用途。
2. 一种石榴花多酚抗炎的用途，其特征在于，所述石榴花多酚作为原料或辅助剂在制备保健品中的用途。”
驳回决定认为：对比文件1（杨筱静等，“石榴皮中多酚类物质的研究进展”，中国医药工业杂志，2013年第44卷第5期，第509-514页，公开日为2013年12月31日）公开了石榴皮多酚具有抗菌、抗病毒及消炎作用。慢性炎症可通过吸引机体周围基质中可溶性的亲炎症调节因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6和IL-8、转录活性因子(如NF-kB)及具有生物活性的脂类(如类二十烷酸)来引起与肿瘤发展相关的早期变化。Lansky等研究表明，石榴皮提取物能有效抑制PC-3型人前列腺癌细胞磷酸化酶（参见摘要、第511页右栏倒数第1段）。权利要求1与对比文件1的区别为：权利要求1限定为石榴花多酚，并对抗炎机理进行了具体限定。对比文件2（张立华等，“石榴不同部位提取物抗油脂氧化及抑菌活性的比较”，中国粮油学报，2010年第25卷第4期，第38-42页，公开日为2010年12月31日）公开了：除石榴籽外，石榴果皮、石榴叶、花瓣、花蕊和花托等部位中多酚和类黄酮的含量丰富，具有很强的清除DPPH自由基能力和抗油脂氧化的能力，还表现出较强的抑菌活性。其中石榴皮的抗氧化能力和抑菌活性最强，其次是花托、花蕊和花瓣，三者的差异不明显，石榴叶较差，石榴籽最差，多酚含量与各种活性之间具有显著的相关性，说明多酚是主要的活性物质。石榴果皮、石榴叶、花瓣、花蕊和花托可以作为开发天然抗氧化剂的良好原料，有望在食品、医药和化妆品等工业中应用，尤其石榴花（花瓣、花蕊和花托）具有很好的开发价值（参见第41页右栏“3结论”）。可见，对比文件2公开了石榴花多酚含量仅次于石榴皮，具有很好的开发价值。因此，在对比文件1的基础上，本领域技术人员能够想到石榴花多酚也具有抗炎作用，且有能力对其相关机理进行实验验证。因此，权利要求1不具备创造性。如上所述，本领域技术人员能够想到石榴花多酚也具有抗炎作用，将其制备成保健品是常规用途，因此，权利要求2也不具备创造性。
申请人中国科学院新疆理化技术研究所（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年10月24日向国家知识产权局提出了复审请求，未提交修改文件。复审请求人陈述了权利要求1-2具备创造性的理由为：1）药典（药典-维吾尔分册9页，维吾尔药志102页）中石榴花和石榴皮作为两种药材入药，用于治疗不同的疾病。石榴皮强筋骨、收敛止泻、杀虫止痒；石榴花止汗止血。石榴皮和石榴花来自同一植物不同部位，即使都含有多酚，含量和组成却不尽相同，这就决定它们呈现不同的生物活性。Kulkarni等发现石榴果实甲醇提取物比安石榴苷纯品表现出更强的自由基清除能力，与预期相反，这可能是由于甲醇提取物中安石榴苷与其它成分通过协同作用提高了提取物的作用活性（参见文献1）。对比文件2对比了石榴不同部位的生物活性，除石榴籽外，石榴果皮、石榴叶、石榴花等部位的提取物具有很强的抗氧化和抗菌活性，这四个部位都含有多酚，石榴籽却没有表现出任何活性。可见，含有多酚类成分的药材并不一定具有相同的功能。2）文献2选用大孔树脂D101纯化后的石榴花多酚中多酚含量高达68%，远高于对比文件2中石榴花瓣提取物的多酚含量（11%，见表1），差距如此大的多酚比例，势必带来不同的药理活性。3）不同植物的化学组成差异导致不同植物中多酚的最适提取溶剂不同（参见文献3）。现有研究证明提取溶剂及方法对石榴（文献4）、大麦和红薯叶等不同植物资源中多酚含量及药用活性有显著影响。对比文件1、2中的石榴皮和本申请石榴花多酚的提取方法不同，多酚含量不同，生物活性当然也有差异。4)多酚物质与其抗氧化、抗炎等活性之间的具体构效关系，需要对石榴多酚进行进一步的组分分离、结构鉴定等基础上进行分析。本课题组对主要活性物质进行了鉴定，发现石榴皮和石榴花多酚提取物中主要成分差异很大。石榴皮多酚的主要成分是安石榴苷、木犀草素、芦丁等，其中安石榴苷作为石榴皮中特异性的成分，它具有抗菌、抗氧化、抗病毒等多种药理学功效（参见文献5）；石榴花多酚主要成分是鞣花酸、没食子酸、槲皮黄酮等化合物，其中鞣花酸具有抗氧化功能、抗癌、抗突变等作用（参见文献6）。虽然石榴皮和石榴花都富含多酚，但其多酚主要成分和组成截然不同，生物活性势必有差异，不能简单地由石榴皮活性推理出石榴花活性。5）目前没有直接的研究表明具有抗菌活性就一定具有抗炎作用。本申请分别从细胞和分子水平更全面深入地探讨并确定石榴花多酚能显著抑制炎症介质NO的过量释放，降低炎症因子的过度分泌，具有良好的抗炎作用。
复审请求书中引证文献如下：
文献1：Kulkarni P et al.，Food Chem.2004，87(4)：551-557；
文献2：魏媛媛，石榴花多酚对糖尿病大鼠血糖血脂的影响及其作用机制的研究；
文献3：Perez JJ et al.，Journal of Agricultural and Food Chemistry.2011，59：12713-24；
文献4：Singh M et al.，Journal of Food Science and Technology，2014，51(9)：2070-2077；
文献5：Rahima Abdulla et al.，Phytochem.Anal.2017，28(5)：465-474；
文献6：Jianjun Xu et al，Pharmaceutical Biology，2017，55：1，2095-2101。
提交附件如下：
附件1：第一次审查意见通知书，中文复印件，共4页；
附件2：第一次意见陈述书，中文复印件，共3页；
附件3：第二次审查意见通知书，中文复印件，共4页；
附件4：第二次意见陈述书，中文复印件，共3页。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月09日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，复审请求人在复审请求书中陈述的本案具备创造性的主要理由与答复第二次审查意见通知书时基本一致，基于与驳回决定相同的理由，权利要求1-2仍不具备创造性。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求2违反了《中华人民共和国食品安全法》第七十八条中“保健食品的标签、说明书不得涉及疾病预防、治疗功能”的相关规定，属于专利法第5条规定的违反国家法律的情形。对于权利要求1所要求保护的用途，对比文件1公开了多酚具有抗炎等多种药理作用，并且进一步公开了石榴皮多酚提取物具有消炎等作用。权利要求1与对比文件1相比，区别在于：将石榴皮多酚替换为石榴花多酚，将炎症机理具体限定为由巨噬细胞释放过量炎症细胞因子包括白介素6、白介素1β和肿瘤坏死因子α或炎症介质为巨噬细胞释放的一氧化碳而导致的炎症。权利要求1实际解决的技术问题在于如何获得一种新的抗炎药物提取物的制药用途。对比文件2公开了除石榴籽外，石榴不同部位均具有较高的多酚含量，按多酚含量多少的排列顺序为果皮>花蕊>花托>花瓣>叶片。可见，石榴花与石榴皮药材基原相近，均具有抗炎作用、均含有多酚物质，在对比文件1公开了多酚、尤其是石榴皮多酚具有抗炎作用的基础上，为获得新的抗炎药物提取物，本领域技术人员有动机将基原相近、成分相似的石榴花多酚用于制备抗炎药物。此外，抗炎机理的具体限定并未改变所治疗的疾病本身。因此，权利要求1不具备创造性。
复审请求人于2019年9 月30 日提交了意见陈述书以及修改的权利要求书（共1页1项），删除了原权利要求2，未对权利要求1进行修改。
权利要求1如下：
1. 一种石榴花多酚抗炎的用途，其特征在于，所述石榴花多酚作为原料或辅助剂在制备由巨噬细胞释放过量炎症细胞因子包括白介素6、白介素1β和肿瘤坏死因子α或炎症介质为巨噬细胞释放的一氧化碳而导致的炎症的药物中的用途。
复审请求人在意见陈述书中陈述了权利要求1具备创造性的理由如下：
（1）《中药大辞典》和《药典-维吾尔分册》中石榴皮和石榴花作为两种药材入药，用于治疗不同疾病。石榴皮强筋骨，收敛止泻、杀虫止痒；石榴花止汗止血。两者多酚含量、组成不尽相同，这就决定了两者可能呈现不同生物活性。该论点在对比文件2中体现为，石榴的四个部位石榴皮、石榴叶、石榴花、石榴籽中均含有多酚，但石榴籽却没有表现出预期相同的生物活性。而且，复审请求人陈述了不认同合议组“多酚含量和各种活性之间具有显著相关性”观点的理由，具体如下：文献1发现石榴果实提取物比安石榴苷纯品表现出更强的自由基清除能力。文献7比较了安石榴苷、鞣花酸、全石榴单宁提取物及石榴果肉汁提取物的抗氧化活性，结果显示石榴果肉汁提取物抗氧化活性最强，鞣花酸活性最弱。复审请求人认为：中药通过多成分、多途径发挥药理作用，其药效通过多种组分的联合或协同作用来实现，任何组分的变化难免会引起不同的协同或拮抗作用。不能因为石榴皮多酚有抗炎活性就主观推理石榴花也具有相同作用，而是需要科学实验的进一步验证。
（2）文献2中，选用D101大孔树脂纯化后的石榴花多酚中多酚含量可达68%，远高于对比文件2中石榴花瓣提取物的多酚含量（11%，见表1），差距如此大的多酚比例，势必带来不同的药理活性。
（3）文献3表明不同植物的化学组成差异导致多酚的最适提取溶剂不同；文献4表明提取溶剂及方法对石榴、大麦和红薯叶等不同植物资源中多酚含量及药用活性有显著影响。虽然石榴皮和石榴花都富含多酚，但其多酚的提取方法的差异或影响主要成分的含量和组成。
（4）热依木古丽在2009年硕士论文《石榴花、皮中的多酚类物质的制备工艺研究》中，对石榴花、皮多酚含量差异有明确的描述。研究发现石榴皮多酚主要成分是安石榴苷、木樨草素、芦丁等，其中安石榴苷具有抗菌、抗氧化、抗病毒等功效；石榴花多酚主要成分是鞣花酸、槲皮黄酮等，其中鞣花酸具有抗氧化、抗癌、抗突变等作用，石榴皮的抗病毒活性未体现在石榴花中。可见，同一植物的不同部位当然有共同的一些成分，虽然都有没食子和石榴皮素等成分，但其组成比例一定不同，相同成分的含量差异会影响生物活性。
（5）科学研究是在前人工作基础上得到启示后经过反复实践完成的，有动机不等于说事实如此，得到启示必须通过实验数据去说明和验证它的合理性后，才有机会进一步转化成生产力，而不是因前任工作给予了启示就直接进行推断。本申请技术方案有其独创性，具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
该意见陈述书中增加引证文献如下：
文献7：Seeram N P，et al.In vitro antiproliferative，apoptotic and antioxidant activities of punicalagin，ellagic acid and a total pomegranate tannin extract are enhanced in combination with other polyphenols as found in pomegranate juice[J].Journal of Nutritional Biochemistry，2005，16(6)：360-367。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书的修改替换页（共1页1项），相对于驳回决定针对的权利要求书而言删除了原权利要求2。经审查，所作修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定依据的文本为：申请日2015年04月28日提交的说明书摘要、说明书第1-17段、摘要附图、说明书附图图1-6；2019年09月30日提交的权利要求第1项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较，以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是所属技术领域的技术人员可以预期的，则该发明不具备创造性。
本案中，权利要求1请求保护一种石榴花多酚抗炎的用途，其特征在于，所述石榴花多酚作为原料或辅助剂在制备由巨噬细胞释放过量炎症细胞因子包括白介素6、白介素1β和肿瘤坏死因子α或炎症介质为巨噬细胞释放的一氧化碳而导致的炎症的药物中的用途。对比文件1（“石榴皮中多酚类物质的研究进展”，杨筱静等，中国医药工业杂志，2013年第44卷第5期，第509-513页，公开日2013年12月31日）公开了多酚是植物中的一类具有抗氧化活性的物质，还具有抗肿瘤、抗炎、降血糖等多种药理作用（参见509页 摘要）。并且进一步公开了石榴皮多酚提取物具有抗菌、抗病毒及消炎作用（参见第511-512页“3.3抗菌、抗病毒及消炎”）。权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于：将石榴皮多酚替换为石榴花多酚，将炎症机理具体限定为由巨噬细胞释放过量炎症细胞因子包括白介素6、白介素1β和肿瘤坏死因子α或炎症介质为巨噬细胞释放的一氧化碳而导致的炎症。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题在于如何获得一种新的抗炎药物提取物的制药用途。对比文件2（张立华等，石榴不同部位提取物抗油脂氧化及抑菌活性的比较，中国粮油学报，2010年04月，第25卷第4期，第38-42页，公开日为2010年12月31日）公开了除石榴籽外，石榴不同部位均具有较高的多酚含量，按多酚含量多少的排列顺序为果皮>花蕊>花托>花瓣>叶片（参见第39页“2.1多酚和类黄酮的含量”）。虽然对比文件2公开了石榴皮中多酚的含量大于石榴花中多酚的含量，但是对比文件2公开了石榴花中所含多酚的含量也较高。可见，对比文件1公开了多酚类物质、尤其是石榴皮多酚具有抗炎作用，对比文件2又进一步明确了石榴花中含有较高的多酚含量。在上述启示下，为获得新的抗炎药物提取物，本领域技术人员有动机将原料药基原相近的石榴花多酚用于制备抗炎药物。此外，炎症机理的具体限定并未改变所治疗的疾病本身。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域中的公知常识获得权利要求1所要求保护的技术方案对所属技术领域的技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：石榴花和石榴皮两者虽作为不同药材入药，但其药物来源为同一植物的不同药用部位，其基原相近，功效也存在相似性（石榴皮：石榴科石榴属植物石榴的果皮。涩肠，止血，驱虫。主治泄泻，痢疾，肠风下血，崩漏，带下，虫积，痈疮，疥癣，烫伤；石榴花：石榴科石榴属植物石榴的花。凉血，止血。主治衄血，吐血，外伤出血，月经不调，崩漏，带下，中耳炎（参见南京中医药大学编著，《中药大辞典》，上海科学技术出版社，2006.03，第858-860页））。而且，本领域公知，石榴花本身具有消炎作用（参见周玲仙等，云南特有食物图鉴，云南科技出版社，2012年03月，第1版，第61页）。因此，对于本领域普通技术人员，即使考虑药用部位，也并不会给将石榴花多酚应用于制备抗炎药物的制药用途带来技术障碍。
复审请求人引用文献1和文献7意欲说明：中药通过多成分、多途径发挥药理作用，任何组分的变化难免引起提取物功效的改变；引用文献2意欲说明：选用D101大孔树脂纯化后的石榴花多酚中多酚含量可达68%，远高于对比文件2中石榴花瓣提取物的多酚含量（11%，见表1），差距如此大的多酚比例，势必带来不同的药理活性；引用文献3、文献4意欲说明：不同植物的化学组成差异导致多酚的最适提取溶剂不同；虽然石榴皮和石榴花都富含多酚，但其多酚的提取方法的差异或影响主要成分的含量和组成；引用热依木古丽2009年的硕士论文《石榴花、皮中的多酚类物质的制备工艺研究》意欲说明，石榴皮与石榴花的主要多酚成分不同。对此，合议组认为，如前所述，对比文件1不仅公开了石榴皮多酚具有抗炎作用，同样公开了多酚类物质具有抗炎作用。而且，对比文件2又进一步明确了石榴花中含有较高含量的多酚。因此，在对比文件1的基础上，结合对比文件2和本申请的公知常识，为获得新的抗炎药物提取物，本领域技术人员有动机将与已知抗炎成分石榴皮多酚原料药基原相近的石榴花多酚用于制备抗炎药物，在此过程中石榴花多酚的抗炎功效具有通常的可预见性，且其功效的验证通过常规的试验手段即可实现。尽管复审请求人强调了化学成分的差异会导致提取物功效的显著改变，多酚提取方法的差异或影响主要成分的含量和组成，然而，权利要求1既未对所述石榴花多酚的具体成分或含量进一步的限定，也未对获得该石榴花多酚的提取溶剂、提取方法进行进一步的限定。从说明书记载的内容，无法看出权利要求1所涉及石榴花多酚的选择克服了何种技术难题，或因成分或含量的改变产生了预料不到的技术效果。因此，该有效部位的调整并未给权利要求1带来创造性，复审请求人的意见陈述不具有说服力，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月24 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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