发明创造名称：一种柳氮磺吡啶的制备方法
外观设计名称：
决定号：200447
决定日：2020-01-10
委内编号：1F268010
优先权日：
申请（专利）号：201510834849.3
申请日：2015-11-26
复审请求人：苏州统华药品有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：安玲玲
合议组组长：王莉敏
参审员：云益鸣
国际分类号：C07D213/76
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别特征，而现有技术中未给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的技术启示，并且该请求保护的技术方案能够产生有益的技术效果，则认为该请求保护的技术方案具备创造性。
全文：
本复审请求审查决定涉及申请号为201510834849.3、发明名称为“一种柳氮磺吡啶的制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为苏州统华药品有限公司，申请日为2015年11月26日，公开日为2016年02月24日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年08月23日发出驳回决定，其理由是：权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回所依据的文本为：申请日2015年11月26日提交的说明书摘要、说明书第1-7页；2018年08月01日提交的权利要求第1项（下称驳回文本）。
驳回文本的权利要求书如下：
“1. 一种柳氮磺吡啶的制备方法，其特征在于，是在反应瓶中置入磺胺吡啶、以磺胺吡啶的物质量为1计的物质量为4的盐酸，搅拌使之溶解,控温至2℃，开始滴入由以磺胺吡啶的物质量为1计的物质量为1.10的亚硝酸钠配置的水溶液，使之反应20min，得到含重氮盐中间体的溶液，将此命名为A；
在反应瓶中置入物质量为1.3的水杨酸和以磺胺吡啶的物质量为1计的部分氢氧化钠,待控温至7℃后，将上述A慢慢开始滴入至上述反应瓶中，并同时滴加剩余氢氧化钠溶液以控制反应液的pH值为10，使反应启动,该氢氧化钠的用量以磺胺吡啶的物质量为1计物质量为4,待反应1.5h，停止反应；向反应混合液中加入THF，再加入盐酸调节pH至3，升温回流一段时间;再降温至30℃以析出晶体;过滤出该晶体得到柳氮磺吡啶粗品；
将10g柳氮磺吡啶粗品、70g二甲基亚砜、30g水置入250ml烧瓶中，并加入氢氧化钠固体至混合液pH为9，在加热使得烧瓶中的混合液温度至80℃，使其充分溶解；待其溶解后，滴加盐酸以调节该该溶液的pH值为1，在80℃下保温2h后，而后冷却至0℃，过滤，得到粗晶体；然后，将粗晶体加入至水中，并加入氢氧化钠固体，加热至至80℃，使其溶解以使得该溶液pH值为9，再而后由先至后依次进行在70℃采用7g活性炭进行脱色、过滤，再滴加入盐酸至pH值为1析出晶体，干燥该晶体即得到柳氮磺吡啶纯品。”
驳回决定认为：对比文件1（CN1566097A，公开日为2005年01月19日）公开了柳氮磺吡啶的合成路线以及整体纯化思路，权利要求1请求保护的制备方法与对比文件1相比，区别特征在于：具体试剂和参数选择不同，具体为：（1）权利要求1使用DMSO和水为溶剂溶解柳氮磺吡啶粗品，并且限定了粗品、DMSO、水的用量，对比文件1使用DMF和水为溶剂；（2）权利要求1加酸后，在80℃下保温2h，而后冷却至0℃，过滤，得到粗晶体，而对比文件1是加酸后温度60-95℃，待充分酸析后离心过滤；（3）权利要求1限定了重氮化反应-偶氮反应的温度、时间、投料比、溶剂、酸以及粗品后处理方式，对比文件1未公开所述信息。基于上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是如何细化柳氮磺吡啶制备过程中的反应条件和纯化条件。对于上述区别特征，首先，DMSO与DMF都是强极性的非质子高沸点有机溶剂，具有相似的性质，通常可以相互替代使用；其次，冷却条件下析晶是本领域的惯用技术手段，低温下结晶有利于提高产率，且根据实际情况选择适宜的温度、时间、投料比、溶剂、酸等等是本领域技术人员的常规实验能力，而使用有机溶剂溶解产物、调酸、降温析晶都是本领域常规后处理操作；最后，对比文件1已经公开了重氮化反应-偶合反应的合成路线以及主要试剂，本领域技术人员能够根据实际情况选择合适的具体反应条件和后处理方式。此外，虽然本申请实施例的纯化收率和纯度高于对比文件1，但本申请和对比文件1均未记载柳氮磺吡啶粗品的纯度，而粗品纯度会直接影响后续纯化步骤中产品的收率和纯度，因而在本申请和对比文件1粗品纯度不明的情况下比较两者的收率和纯度没有实际意义。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人苏州统华药品有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年12月06日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共1项，1页），相对于驳回文本的权利要求书，修改在于：将权利要求1 “在反应瓶中置入物质量为1.3的水杨酸和以磺胺吡啶的物质量为1计的部分氢氧化钠”中的“部分”删除，权利要求1的末尾增加“收集到柳氮磺吡啶纯品9.54g，收率为95.4%，经HLPC测试纯度为99.7%”。
提复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 一种柳氮磺吡啶的制备方法，其特征在于，是在反应瓶中置入磺胺吡啶、以磺胺吡啶的物质量为1计物质量为4的盐酸，搅拌使之溶解，控温至2℃，开始滴入由以磺胺吡啶的物质量为1计物质量为1.10的亚硝酸钠配置的水溶液，使之反应20min，得到含重氮盐中间体的溶液，将此命名为A；在反应瓶中置入物质量为1.3的水杨酸和以磺胺吡啶的物质量为1计的氢氧化钠，待控温至7℃后，将上述A慢慢开始滴入至上述反应瓶中，并同时滴加剩余氢氧化钠溶液以控制反应液的pH值为10，使反应启动，该氢氧化钠的用量以磺胺吡啶的物质量为1计为4，待反应1.5h，停止反应；向反应混合液中加入THF，再加入盐酸调节pH至3，升温回流一段时间；再降温至30℃以析出晶体；过滤出该晶体得到柳氮磺吡啶粗品；
将10g柳氮磺吡啶粗品、70g二甲基亚砜、30g水置入250ml烧瓶中，并加入氢氧化钠固体至混合液pH为9，在加热使得烧瓶中的混合液温度至80℃，使其充分溶解。待其溶解后，滴加盐酸以调节该该溶液的pH值为1，在80℃下保温2h后，而后冷却至0℃，过滤，得到粗晶体。然后，将粗晶体加入至水中，并加入氢氧化钠固体，加热至至80℃，使其溶解以使得该溶液pH值为9，再而后由先至后依次进行在70℃采用7g活性炭进行脱色、过滤，再滴加入盐酸至pH值为1析出晶体，干燥该晶体即得到柳氮磺吡啶纯品，收集到柳氮磺吡啶纯品9.54g，收率为95.4％，经HLPC测试纯度为99.7％。”
复审请求人认为：对比文件1虽公开了柳氮磺吡啶粗品的合成思路，但并未披露具体的合成方法，对比文件1记载其精制工艺相较于现有技术收率提高15%，本申请精制收率相较于对比文件1进一步提高了13.27%，应当被认为具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年12月18日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为：虽然本申请的精制收率相较于对比文件1有提高，但对比文件1并未披露柳氮磺吡啶粗品的具体合成方法，本申请也没有记载粗品的纯度，因此无法判断本申请与对比文件1在精制前所采用的粗品纯度高低，而粗品纯度会直接影响到精制步骤的收率和纯度，在粗品纯度不能确定的情形下，无法直接得出本申请的精制收率显著高于对比文件1的结论。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）、关于审查文本
复审请求人于2018年12月06日提交了权利要求书全文替换页（共1项，1页），经合议组审查，该修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。
本复审请求审查决定所依据的审查文本是：复审请求人于申请日提交的说明书第1-7页、说明书摘要，以及于2018年12月06日提交的权利要求第1项（下称复审决定文本）。
（二）、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别特征，而现有技术中未给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的技术启示，并且该请求保护的技术方案能够产生有益的技术效果，则认为该请求保护的技术方案具备创造性。
具体到本申请，复审决定文本的权利要求1请求保护柳氮磺吡啶的制备方法（具体内容参见案由部分）。
对比文件1公开了如下内容：将SASP粗品30g与120g15％DMF溶液投入250ml反应瓶内，开启搅拌，加热，加入固体NaOH，于80℃调节pH至7.5～8.5，全溶后，保温，滴加HCL至pH2.0～2.5，过滤，滤饼用热水洗涤，抽干，得SASP-I，母液经减压蒸馏处理后DMF回收套用。将SASP-I投入20倍量的无离子水中，加NaOH，加热溶解，调节pH至7.5～8.5， 全溶后加适量活性炭于70±2℃保温脱色，过滤，滤液用盐酸调节至 pH2.0～2.5，过滤，滤饼用热水洗涤，烘干得SASP成品，精制收率 81.66％，所得成品质量符合EP4（参见实施例2）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的上述内容相比，其区别特征在于：（1）对比文件1没有公开柳氮磺吡啶粗品的详细制备方法；（2）粗品精制步骤的溶剂、pH值、温度等具体条件不同，权利要求1第一次滴加盐酸保温后冷却至0℃过滤，对比文件1为直接过滤，且精制步骤的收率和纯度也不同。
合议组查明，本申请说明书记载柳氮磺吡啶（SASP）尽管是老产品，但市场需求仍很大，尤其是对其质量要求越来越高，现有制备技术存在原料来源少，产品收率和纯度不理想的缺陷，基于此，本申请提供了一种原料易得且产品柳氮磺吡啶纯度和收率较高的制备方法。本申请说明书中共记载了4个实施例，提交复审请求的权利要求1即为实施例4的技术方案，收率为95.4%，经HPLC测试纯度为99.7%（参见说明书第1-2页和实施例4）。
对比文件1公开了柳氮磺吡啶的纯化工艺，其背景技术部分记载柳氮磺吡啶通常以吡啶为起始原料经胺化和缩合获得中间体，然后通过重氮化及与α-羟基苯甲酸偶合获得SASP产品，经过上述反应的成品粗品中杂质很多，已知结构的杂质有9个，且部分杂质与成品性质相似在精制中难以除去，对比文件1的目的为改进现有的SASP精制方法。对比文件1记载有4个实施例，其精制收率分别为80.33%、81.66%、79.33%、80.33%，精制产品HPLC谱图中的产品浓度为96.567%（即为产品纯度）（参见第3-6页、实施例1-4和图2）。
驳回决定以及前置审查意见均指出：本申请没有记载柳氮磺吡啶粗品纯度，对比文件1没有公开SASP制备方法，基于两者粗品纯度均未可知，而粗品纯度又会直接影响到纯化过程的收率和纯度，仅仅比较精制步骤产品的收率和纯度没有意义。
在此基础上，合议组认为：首先，权利要求1请求保护柳氮磺吡啶的制备方法，其包含磺胺吡啶重氮化、与水杨酸偶合制备柳氮磺吡啶粗品以及粗品经过纯化精制得到纯品两个部分，两个部分构成一个完整的技术方案，不应当割裂开来，权利要求1虽然没有记载纯化部分所用粗品的纯度，但粗品是由制备方法制备得到的，依据权利要求1记载的制备步骤即可得到特定纯度的粗品，并最终得到99.7%纯度的产品，高于对比文件1记载的96.567%，权利要求1中产品的纯度是制备以及纯化部分协同作用的效果；其次，虽然本申请和对比文件1没有直接记载柳氮磺吡啶粗品的纯度，但通过权利要求1最终得到纯品9.54g，经HPLC测试纯度为99.7%，经计算可知纯品中至少含SASP 为9.54g*99.7%=9.51g，即粗品的理论最低纯度为9.51g/10g=95.1%，对比文件1记载的4个实施例平均精制收率为（80.33% 81.66% 79.33% 80.33%）/4=80.41%，相应的粗品理论最低纯度通过计算可知为30g*80.41%*96.567%/30g=77.65%，权利要求1制备步骤得到的粗品纯度远远高于对比文件1实施例使用的粗品纯度，并且接近对比文件1纯化后所得柳氮磺吡啶的纯度。权利要求1制备部分得到的粗品纯度远远高于对比文件1的精制方法中所用粗品纯度，并进一步通过精制得到纯度99.7%的柳氮磺吡啶纯品以及95.4%的精制步骤收率，而对比文件1的精制收率仅为79.33%-81.66%，可见权利要求1的技术方案整体上相对于对比文件1取得了预料不到的技术效果。基于上述分析可知，本发明相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种提高柳氮磺吡啶粗品纯度的粗品制备方法，并基于此进一步提供一种提高柳氮磺吡啶纯品纯度和精制收率的制备方法。
针对上述区别特征：虽然对比文件1已经公开了柳氮磺吡啶制备的一般路线（参见第3-4页），本领域技术人员通过有限实验可能得到柳氮磺吡啶粗品的详细制备条件以及精制步骤的具体条件，但本领域技术人员基于对比文件1的教导难于预期在具体何种条件下能够显著提高柳氮磺吡啶粗品的纯度和精制收率。因此权利要求1相对于对比文件1具有突出的实质性特点和显著的进步，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年08月23日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门以下述文本为基础继续进行审批程序：
复审请求人于申请日提交的说明书第1-7页、说明书摘要，以及于2018年12月06日提交的权利要求第1项。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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