发明创造名称：一种中药微生物发酵制剂及其制备方法与应用
外观设计名称：
决定号：200393
决定日：2020-01-08
委内编号：1F261022
优先权日：
申请（专利）号：201510027961.6
申请日：2015-01-20
复审请求人：李兴尧
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张倩
合议组组长：张岩峰
参审员：尹婷
国际分类号：A61K36/9066，A61P9/12，A61P9/10，A61P25/00，A61P7/02，A61K35/646，A61K35/62，A61K35/64，A61K31/045，A61K35/55，A61K36/06
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术之间存在区别特征，而现有技术中已经给出将该区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，且如果发明没有取得任何预料不到的效果，则该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点，因而不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510027961.6，名称为“一种中药微生物发酵制剂及其制备方法与应用”的发明专利申请。申请人为李兴尧。本申请的申请日为2015年01月20日，公开日为2015年05月06日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月07日发出驳回决定，以权利要求1-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由，驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2015年01月20日提交的说明书第1-58段（即第1-5页）、说明书摘要，2018年02月13日提交的权利要求第1-6项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种中药微生物发酵制剂的制备方法，其特征在于：（1）按重量份数计，将水蛭5-10份，地龙20-30份，川芎10-20份，三七5-10份，天麻3-10份，冰片1-8份，白芷20-30份，僵蚕10-20份，黄芪20-30份，银杏5-15份，全蝎3-10份，郁金10-20份，人参10-20份，黄芩10-20份，丹参15-30份，羌活10-20份，葛根30-40份，何首乌20-50份，红花10-20份，安息香15-30份，人工麝香0.1-5份的中药原料药混合，待用；（2）将侧耳接种到中药茯苓、天竺黄、六神曲、平菇、马勃、木耳、银耳中的一种或二种以上中发酵，得到侧耳发酵物，待用；（3）取步骤（1）的中药原料药与步骤（2）所得侧耳发酵物混合后即得到中药微生物发酵制剂；所述侧耳（Pleurotus sp.），已于2014年4月14日保藏在“中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”，保藏编号为CGMCC No.9060；所述步骤(2)侧耳接种量为中药茯苓、天竺黄、六神曲、平菇、马勃、木耳、银耳中的一种或二种以上的质量百分比1-5%，并在温度为35-70℃、湿度为9g/m3条件下发酵1-7天，得到的侧耳发酵物中侧耳质量分数为10-30%。
2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，侧耳发酵物占中药原料药质量的10-30%。
3.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于：最终所得中药微生物发酵制剂可制成散剂、片剂、丸剂、胶丸、胶囊剂、乳剂、糖浆或口服液。
4.一种权利要求1所述的制备方法制备的中药微生物发酵制剂，其特征在于：将侧耳的发酵物与中药原料药混合所得，所述中药原料药按重量份数计：水蛭5-10份，地龙20-30份，川芎10-20份，三七5-10份，天麻3-10份，冰片1-8份，白芷20-30份，僵蚕10-20份，黄芪20-30份，银杏5-15份，全蝎3-10份，郁金10-20份，人参10-20份，黄芩10-20份，丹参15-30份，羌活10-20份，葛根30-40份，何首乌20-50份，红花10-20份，安息香15-30份，人工麝香0.1-5份；侧耳发酵物占中药原料药质量的10-30%；所述侧耳为Pleurotus sp.，已于2014年4月14日保藏在“中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”，保藏编号为CGMCC No.9060；
5.按权利要求4所述的中药微生物发酵制剂，其特征在于：所述中药原料药按重量计：水蛭5-10g，地龙20-30g，川芎10-20g，三七5-10g，天麻3-10g，冰片1-8g，白芷20-30g，僵蚕10-20g，黄芪20-30g，银杏5-15g，全蝎3-10g，郁金10-20g，人参10-20g，黄芩10-20g，丹参15-30g，羌活10-20g，葛根30-40g，何首乌20-50g，红花10-20g，安息香15-30g，人工麝香0.1-5g。
6.一种权利要求4或5所述的中药微生物发酵制剂作为制备预防或治疗高血压、脑动脉硬化、脑萎缩、脑血栓、脑梗塞及其后遗症的药物中的应用。”
驳回决定认为：权利要求1请求保护一种中药微生物发酵制剂的制备方法。对比文件1（CN101979077A，公开日为2011年02月23日）公开了一种治疗心脑血管病的中药，由川芎30-60克、血竭30-60克、三七25-50克、丹参60-100克、生水蛭30-60克、郁金30-60克、地龙60-100克、冰片15-40克制成；对中风、脑血栓等症均有明显疗效；并公开了药物的配伍关系及各药材原料的作用（参见说明书第1页第[0003],[0005]-[0007]段）。权利要求1与对比文件1的区别技术特征为：增加了天麻、白芷等药物，省去了血竭，并限定了各原料的重量份数；中药原料药与侧耳发酵物共同组成制剂，并请求保护具体的制备方法。基于上述区别，本申请实际解决的技术问题是提供一种相同用途的具体产品的制备方法。对比文件2（CN1994411A，公开日为2007年07月11日）公开了一种治疗脑中风的药物，由制首乌、银杏叶等药物原料制成；还公开了各药物原料的功效（参见说明书第2页第1段，第3页第1段，第9页第4段-第10页第3段），给出了制首乌、银杏叶、麝香、安息香、人参、全蝎、天麻、红花、黄芪与三七、水蛭、地龙配伍具有养血祛风、开窍醒神、补气、熄风止痉、清热解毒、活血去瘀治疗脑栓塞、脑梗塞、脑出血、脑中风后遗症的技术启示。为增强对比文件1的治疗效果，本领域技术人员有动机添加上述药物。制首乌、人工麝香、银杏叶、白芷的选择属于常规选择。在对比文件1和2给出了采用具有祛风、清热解毒、补气、熄风止痉、活血去瘀功效的药物治疗脑栓塞、脑梗塞、脑出血、脑中风后遗症的基础上，有动机添加能够息风止痉、祛风、解毒、行气功效的药物。在明确了原料组成之后，权利要求1所述原料的用量配比是本领域技术人员在常用量范围内通过合理分析即可获得的。对比文件3（平菇液体菌种培养基的优化，李机等，《新疆农业科学》，2010年，第47卷第4期，705-710页，公开日为2010年12月31日）公开了平菇(Pleurotus ostreats)属侧耳属，平菇菌丝中的多糖,具有免疫调节功能、延缓衰老及降血脂、抗肿瘤作用、抗血栓等功能。侧耳与平菇属于同一属，具有相似的功效，对比文件3给出将侧耳用于治疗高血压、脑血栓、脑梗塞及其后遗症的启示。而将相同功效的药物联用配制微生物发酵制剂是本领域的常用方法。权利要求1所述的发酵提取物的含量是本领域在常用范围内的一般性选择。将侧耳接种到其他中药原料药中发酵得到发酵物为普通方法，为增强其他治疗作用，根据患者的具体病情容易想到有针对性地选用茯苓、天竺黄、六神曲、平菇、马勃、木耳、银耳中的一种或二种以上；权利要求1记载的发酵工艺属于一般工艺步骤；具体工艺参数经常规对比试验即可获得。在对比文件1的基础上结合对比文件2-3以及本领域普通方法得到权利要求1要求保护的技术方案，对本技术领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。从属权利要求2-3的附加特征属于本领域的常规选择，在所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-3也不具备创造性。权利要求4请求保护一种权利要求1所述的制备方法制备的中药微生物发酵制剂。基于权利要求1的评述理由，在权利要求1请求保护的制备方法不具备创造性的基础上，由此方法获得的产品也不具备创造性，权利要求4不具备创造性。从属权利要求5进一步限定的各原料药的重量是在常用量范围内通过合理分析即可获得的，权利要求5也不具备创造性。权利要求6请求保护一种权利要求4或5所述的中药微生物发酵制剂的用途，基于权利要求4-5的评述理由，在权利要求4-5请求保护的制剂不具备创造性的基础上，对比文件1公开了对中风、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、动脉硬化等症均有明显疗效，并且脑动脉硬化是动脉硬化的一种常见类型，因此，权利要求6所述用途也不具备创造性。
申请人李兴尧（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月18日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：不同药物及不同用量的配比所产生的治疗效果不同，本申请与对比文件1相比药物组分及用量不同，对比文件2虽然含有制首乌、银杏叶等成分，但是这些成分与本发明中其他成分配伍后的治疗效果并不是显而易见的。对比文件1将中药原料粉碎混合制备，而本申请使用中药发酵技术，以侧耳发酵物为药引，引导其他药物的作用，对比文件3没有记载平菇用于中药发酵，也没有记载平菇与中药发酵可以增加药物的疗效，驳回决定中引用的公知常识证据没有记载侧耳发酵，因此对比文件1与公知常识证据均无法提供侧耳用于中药发酵的启示。本申请说明书中记载了本申请的中药微生物发酵制剂的药效数据，该结果表明本申请制剂能明显降低血小板数，并有一定延长凝血时间的倾向。并且，本申请利用侧耳对中药材进行发酵处理增加了药物的疗效和利用率，最终提高有效疗效20%以上。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月28日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：为增强对比文件1的治疗效果，添加具有养血祛风、开窍醒神、补气、熄风止痉、清热解毒、活血去瘀功效的药物是本领域容易想到的。由此获得的组合物具有活血祛瘀、延长凝血时间的技术效果也是可以预期的。此外，本申请说明书中并未记载本发明辨证论治、遣药组方的过程，也没有提供任何与药味选择相关的实验证据，也未对不同原料药在处方中的作用和地位加以解释，使得本领域技术人员无法获知本申请相对于现有技术整体而言在治法治则、遣方用药、用量配伍等技术层面上有何技术贡献。因而药物的加减替换仅能认为属于本领域的普通选择。微生物发酵中药是传统中药加工炮制的重要方法之一，因此，为增强其他治疗作用，容易想到将侧耳接种到其他中药原料药中发酵得到发酵物。由此达到增加药物的疗效和利用率的技术效果也是本领域技术人员可以预期的。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年08 月05 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护一种中药微生物发酵制剂的制备方法。对比文件1公开了一种治疗心脑血管病的中药，由川芎30-60克、血竭30-60克、三七25-50克、丹参60-100克、生水蛭30-60克、郁金30-60克、地龙60-100克、冰片15-40克制成（参见说明书第1页第[0003],[0005]-[0007]段）。权利要求1与对比文件1的区别特征为：权利要求1中原料药还包括天麻、白芷等药材，不含血竭，并限定了各原料的重量份数；中药原料药与侧耳发酵物共同组成制剂，并明确了发酵物的制备方法。基于上述区别，权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种原料增加的药物制剂的制备方法。对比文件2公开了一种治疗脑中风的药物，对脑栓塞、脑梗塞、脑出血、脑中风后遗症有治疗效果，该药物原料药包含制首乌、银杏叶等（参见说明书第2页第1段，第3页第1段，第9页第4段-第10页第3段）。对比文件2给出了制首乌、银杏叶、麝香、安息香、人参、全蝎、天麻、红花、黄芪与三七、水蛭、地龙配伍具有养血祛风、开窍醒神、补气、熄风止痉、清热解毒、活血去瘀治疗脑栓塞、脑梗塞、脑出血、脑中风后遗症的技术启示。同时选择制首乌、人工麝香及银杏叶属于常规选择；选择减去血竭、加入白芷，是基于功效相似的常规加减。在对比文件1和2公开了治疗脑栓塞、脑梗塞、脑出血、脑中风后遗症等采用具有祛风、清热解毒、补气、熄风止痉、活血去瘀功效的药物的基础上，选择息风止痉的僵蚕、清热解毒的黄芩、祛风的羌活、行气的葛根加入治疗脑梗塞、脑血栓等疾病的组方属于常规选择。权利要求1所述原料的用量配比是本领域技术人员在药材常用量范围内的一般性选择，说明书也没有记载这种用量选择带来了何种预料不到的技术效果。对比文件3公开了侧耳属菌类平菇含有降血脂、抗血栓的功效的活性。侧耳与平菇属于同一属，本领域技术人员有动机将侧耳用于高血压、脑血栓、脑梗塞及其后遗症；微生物发酵中药是传统中药加工炮制的重要方法，为增强侧耳的功效，本领域技术人员有动机使用侧耳的发酵产物；选用茯苓、天竺黄、六神曲、平菇、马勃、木耳、银耳中的一种或二种以上作为接种基质仅是常规药材原料中的一般选择；发酵过程中接种量、发酵温度、湿度、时间是根据产物侧耳含量指标通过对比试验等常规试验手段即可获得的。发酵提取物的用量也是本领域在常用范围内的一般性选择。将药材原料与发酵物混合制备微生物发酵制剂是常规工艺步骤。说明书也没有记载侧耳发酵物及其制备方法的选择为本申请的药物制剂带来何种预料不到的功效。在对比文件1的基础上结合对比文件2、3以及本领域的普通知识和常规手段得到权利要求1要求保护的技术方案，对于本技术领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。权利要求2-3分别进一步限定的侧耳发酵物的含量、制剂类型。所述含量、剂型均为本领域的常规选择。在所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求4请求保护一种权利要求1所述的制备方法制备的中药微生物发酵制剂。参照上述对权利要求1的评述，在对比文件1的基础上结合对比文件2、3以及本领域普通知识和常规手段得到权利要求4要求保护制剂，对于本技术领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求5进一步限定了各原料药的重量是本领域技术人员在常用量范围内通过一般选择即可获得的。在所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求6请求保护一种权利要求4或5所述的中药微生物发酵制剂的用途。如前所述，对比文件1公开了包含川芎、三七、丹参、水蛭、郁金、地龙、冰片的组合物对中风、脑血栓、动脉硬化等症均有明显疗效。脑动脉硬化是动脉硬化的一种常见类型。本领域技术人员以治疗上述疾病为目的，进一步添加或替换相关功效的药材获得具有治疗脑动脉硬化、脑萎缩、脑血栓、脑梗塞及其后遗症功效的药物是显而易见的，权利要求6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。复审通知书中还对复审请求人认为制备方法及原料组成使本申请具备创造性的观点进行了针对性的回应，对于本申请的技术效果，复审通知书指出本申请说明书记载实验证据没有证明本申请取得了预料不到的效果，并且本申请实验数据真实性存疑，无法用于证明本申请的技术效果。
复审请求人于2019 年09 月18 日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书的修改替换页（共1页3项）。对权利要求的具体修改为：将说明书实施例1作为新的权利要求1，适应性地修改或删除了其他权利要求。复审请求人认为：1）本申请与对比文件1的制备方法不同，对比文件1仅将中药原料粉碎混合，未进行发酵步骤，而本申请使用了中药发酵技术，能够提取中药有效成分进行生物学转化，提高药物的吸收，侧耳发酵物为药引引导其他药物，兼有调和、顾护、制约、矫味等功效。对比文件3仅记载平菇液体菌种的最佳培养条件，并没有记载平菇可作为发酵物用于中药的发酵，也没有记载平菇与中药发酵可以增加药物的疗效。复审请求书中提到的公知常识性证据仅提到发酵技术在中医药中的应用，但未具体记载侧耳发酵。发酵物的不同对发酵效果有明显影响，本领域技术人员在现有技术基础上无法获得本申请的技术方案。2）本申请与对比文件1的中药组分及用量不同，不同的药物相互配伍后，有效成分之间的相互关系不同，药效的发挥是各组分共同作用的结果。虽然对比文件2公开了含有制首乌、银杏叶等成分的中药，但是不能认为这些药材与本申请的其他药材配伍获得治疗高血压、脑动脉硬化等疾病是显而易见的。3）本申请的中药微生物发酵制剂能非常明显地降低血小板数，并有一定延长凝血时间的倾向；具有活血化瘀、温经通络、消肿降压、镇静安神、扶正固本中和调理的作用，有效降低预后复发率；无毒无副作用，安全可靠；利用侧耳对中药材进行发酵处理，增加了药物的疗效和利用率；最终提高有效疗效20％以上。
答复复审通知书时提交的权利要求书如下：
“1. 一种中药微生物发酵制剂的制备方法，其特征在于：（1）按重量份数计，将水蛭7份，地龙25份，川芎15份，三七7份，天麻5份，冰片5份，白芷25份，僵蚕15份，黄芪25份，银杏10份，全蝎5份，郁金15份，人参15份，黄芩15份，丹参20份，羌活15份，葛根35份，何首乌30份，红花15份，安息香25份，人工麝香3份的中药原料药混合，待用；（2）将侧耳接种到中药茯苓中发酵，得到侧耳发酵物，待用；（3）取步骤（1）的中药原料药与步骤（2）所得侧耳发酵物混合后即得到中药微生物发酵制剂；所述侧耳（Pleurotus sp.），已于2014年4月14日保藏在“中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”，保藏编号为CGMCC No.9060；所述步骤(2)侧耳接种量为中药茯苓的质量百分比3%，并在温度为50℃、湿度为9g/m3条件下发酵7天；所述步骤(3)中，侧耳发酵物占中药原料药质量的20%；最终所得中药微生物发酵制剂可制成散剂。
2. 一种权利要求1所述的制备方法制备的中药微生物发酵制剂，其特征在于：将侧耳的发酵物与中药原料药混合所得，所述中药原料药按重量份数计：水蛭7份，地龙25份，川芎15份，三七7份，天麻5份，冰片5份，白芷25份，僵蚕15份，黄芪25份，银杏10份，全蝎5份，郁金15份，人参15份，黄芩15份，丹参20份，羌活15份，葛根35份，何首乌30份，红花15份，安息香25份，人工麝香3份；所述侧耳为Pleurotus sp.，已于2014年4月14日保藏在“中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”，保藏编号为CGMCC No.9060。
3. 一种权利要求2述的中药微生物发酵制剂作为制备预防或治疗高血压、脑动脉硬化、脑萎缩、脑血栓、脑梗塞及其后遗症的药物中的应用。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书修改替换页（共1页3项），经审查，该修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。本次复审决定针对的审查文本为：2015年01月20日提交的说明书摘要、说明书第1-58段；2019年09月18日提交的权利要求书第1-3项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术之间存在区别特征，而现有技术中已经给出将该区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，且如果发明没有取得任何预料不到的效果，则该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点，因而不具备创造性。
权利要求1请求保护一种中药微生物发酵制剂的制备方法，其特征在于：（1）按重量份数计，将水蛭7份，地龙25份，川芎15份，三七7份，天麻5份，冰片5份，白芷25份，僵蚕15份，黄芪25份，银杏10份，全蝎5份，郁金15份，人参15份，黄芩15份，丹参20份，羌活15份，葛根35份，何首乌30份，红花15份，安息香25份，人工麝香3份的中药原料药混合，待用；（2）将侧耳接种到中药茯苓中发酵，得到侧耳发酵物，待用；（3）取步骤（1）的中药原料药与步骤（2）所得侧耳发酵物混合后即得到中药微生物发酵制剂；所述侧耳（Pleurotus sp.），已于2014年4月14日保藏在“中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”，保藏编号为CGMCC No.9060；所述步骤(2)侧耳接种量为中药茯苓的质量百分比3%，并在温度为50℃、湿度为9g/m3条件下发酵7天；所述步骤(3)中，侧耳发酵物占中药原料药质量的20%；最终所得中药微生物发酵制剂可制成散剂。
对比文件1（CN101979077A，公开日为2011年02月23日）公开了一种治疗心脑血管病的中药，由下列重量比的原料药制成：川芎30-60克、血竭30-60克、三七25-50克、丹参60-100克、生水蛭30-60克、郁金30-60克、地龙60-100克、冰片15-40克。对中风、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑萎缩、脑供血不足、脑出血后遗症、偏瘫等脑血管疾病、高血脂、高血压、高血粘稠、高胆固醇、动脉硬化等症均有明显疗效。选用三七、血竭 、川芎为君药，以活血散瘀，行气止痛，溶清血栓，扩血管，加快血液循环。三七止血作用广泛，又能化瘀，立活血不动血，止血不留瘀之功；血竭行瘀止痛，清除凝滞淤血；川芎活血行气。以丹参、地龙、郁金为臣药，其中丹参活血祛瘀止痛；地龙通络，降血压；郁金行气解郁，防血凝血滞，清血凉血。以水蛭、冰片为佐使药，水蛭有破血逐瘀痛经之功；冰片芳香开窍，醒脑，清热止痛（参见说明书第1页第[0003],[0005]-[0007]段）。权利要求1与对比文件1的区别特征为：1）权利要求1中原料药还包括天麻、白芷、僵蚕、黄芪、银杏、全蝎、人参、黄芩、羌活、葛根、何首乌、红花、安息香、人工麝香，不含血竭，并限定了各原料的重量份数；2）中药原料药与侧耳发酵物共同组成制剂，并明确了发酵物的制备方法。基于该区别特征可以确定权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种原料增加的药物制剂的制备方法。
对于区别技术特征1）：对比文件2（CN1994411A，公开日为2007年07月11日）公开了一种治疗脑中风的药物，对脑栓塞、脑梗塞、脑出血、脑中风后遗症有治疗效果，该药物原料药为制首乌60～90份、银杏叶50～80份、合欢30～50份、麝香10～20份、安息香10～30 份、人参60～90份、皂角10～15份、龟板40～60份、三七40～60份、血竭30～50份、朱砂10～30份、羚羊角10～30份、玳瑁10～30份、全虫（即全蝎）20～40 份、蜈蚣20～40份、琥珀20～40份、牛黄10～20份、鹿茸10～30份、水蛭10～30份、地龙25～45份、天麻30～50份、肉苁蓉30～60份、山楂60～100 份、红花20～30份、黄芪60～160份、鸡血藤80～100份、马钱子10～20 份、蕲蛇15～25份、豨莶草60～120份。其中制首乌：益肝补肾，养血祛风。银杏叶：养血熄风，通络。麝香：启闭开窍。安息香：开窍醒神，辟秽止疼。人参：气阴双补。三七：散瘀止血，消肿止疼。全虫：熄风止痉，解毒散结。天麻：平肝潜阳，熄风止痉。红花：活血去瘀，通络行滞。黄芪：气阴双补。组方达到养血固本，才能使正胜邪去，邪去正安，填精助阳，化源无穷，才能使熄风、豁痰、开窍、解毒、清热、止血、化痰、通络、固胃、益脾、康复能够得到发挥更好的效果（参见说明书第2页第1段，第3页第1段，第9页第4段-第10页第3段）。可见对比文件2给出了制首乌、银杏叶、麝香、安息香、人参、全蝎、天麻、红花、黄芪与三七、水蛭、地龙配伍具有养血祛风、开窍醒神、补气、熄风止痉、清热解毒、活血去瘀治疗脑栓塞、脑梗塞、脑出血、脑中风后遗症的技术启示。为增强对比文件1的治疗效果，本领域技术人员有动机添加具有养血祛风、开窍醒神、补气、熄风止痉、清热解毒、活血去瘀功效的药物。并且制首乌为首乌的常用炮制品，人工麝香成本低且与麝香功效相近，银杏叶是银杏的常规药物部位，选择制首乌、人工麝香及银杏叶属于常规选择；并且，在中药领域，在现有组方配伍原则的基础上，根据中医基础理论和药材的性质，加减、替换具有类似功效的药味是本领域技术人员调整处方的一般方法，白芷具有活血止痛的功效，与血竭的功效相似，选择减去血竭、加入白芷，是基于功效相似的常规加减。同时，本领域公知僵蚕息风止痉、黄芩清热解毒、羌活祛风、葛根行气，在对比文件1和2公开了治疗脑栓塞、脑梗塞、脑出血、脑中风后遗症等采用具有祛风、清热解毒、补气、熄风止痉、活血去瘀功效的药物的基础上，选择僵蚕、黄芩、羌活、葛根加入治疗脑梗塞、脑血栓等疾病的组方属于常规选择。权利要求1所述原料的用量配比是本领域技术人员在药材常用量范围内的一般性选择，说明书也没有记载这种用量选择带来了何种预料不到的技术效果。
对于区别技术特征2）：对比文件3（平菇液体菌种培养基的优化，李机等，《新疆农业科学》，2010年，第47卷第4期，705-710页，公开日为2010年12月31日）公开了平菇(Pleurotus ostreats)属伞菌目、口蘑科、侧耳属，平菇菌丝中含有一定量的多糖,具有全面的功能和生理活性,如免疫调节功能、延缓衰老及降血脂、抗肿瘤作用、抗血栓等。可见对比文件3公开了侧耳属菌类平菇含有降血脂、抗血栓的功效的活性。且权利要求1中限定的侧耳与对比文件3的平菇属于同一属，通常，天然药物中同属的生物具有相似的功效，故本领域技术人员有动机将侧耳（Pleurotus sp.）用于高血压、脑血栓、脑梗塞及其后遗症；微生物发酵中药是传统中药加工炮制的重要方法之一，以中药为培养基或在培养基中添加适量中药，可能对中药中的某些成分进行转化，降低中药的毒副作用或提高其药效；有利于中药有效成分的提取，改善中药药理和毒理作用（参见公知常识性证据：第一章绪论，《发酵技术在中医药中的应用》，刘亚明主编，中国中医药出版社，2010年03月第1版第1次印刷，第20-21页），为增强侧耳的功效，本领域技术人员有动机使用侧耳的发酵产物；选用茯苓、天竺黄、六神曲、平菇、马勃、木耳、银耳中的一种或二种以上作为接种基质仅是常规药材原料中的一般选择；发酵过程中接种量、发酵温度、湿度、时间是通常考察指标，根据产物侧耳含量指标通过对比试验等常规试验手段即可获得相应发酵条件。权利要求1所述的发酵提取物的用量也是本领域在常用范围内的一般性选择。将药材原料与发酵物混合制备微生物发酵制剂是常规工艺步骤。说明书也没有记载侧耳发酵物及其制备方法的选择为本申请的药物制剂带来何种预料不到的功效。
综上所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2、3以及本领域的普通知识和常规手段得到权利要求1要求保护的技术方案，对本技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求2请求保护一种权利要求1所述的制备方法制备的中药微生物发酵制剂，其附加特征所述中药原料用量比例及侧耳的来源均已在权利要求1中记载。权利要求2与对比文件1的区别特征在于：1）权利要求4中原料药还包括天麻、白芷、僵蚕、黄芪、银杏、全蝎、人参、黄芩、羌活、葛根、何首乌、红花、安息香、人工麝香，不含血竭，并限定了各原料的重量份数；2）中药原料药与侧耳发酵物共同组成制剂，并明确了发酵物的制备方法。基于该区别特征权利要求2实际解决的技术问题是：提供一种原料增加的药物制剂。参照上述对权利要求1的评述，在对比文件1的基础上结合对比文件2、3以及本领域普通知识和常规手段得到权利要求2要求保护的技术方案，对本技术领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3请求保护一种权利要求2所述的中药微生物发酵制剂作为制备预防或治疗高血压、脑动脉硬化、脑萎缩、脑血栓、脑梗塞及其后遗症的药物中的应用。如前所述，对比文件1公开了包含川芎、三七、丹参、水蛭、郁金、地龙、冰片的组合物对中风、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑萎缩、脑供血不足、脑出血后遗症、偏瘫等脑血管疾病、高血脂、高血压、高血粘稠、高胆固醇、动脉硬化等症均有明显疗效。脑动脉硬化是动脉硬化的一种常见类型。本领域技术人员以治疗上述疾病为目的，进一步添加或替换相关功效的药材获得具有治疗脑动脉硬化、脑萎缩、脑血栓、脑梗塞及其后遗症功效的药物是显而易见的，权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：
关于制备方法。微生物发酵中药是传统中药加工炮制的重要方法之一，以中药为培养基或在培养基中添加适量中药，可能对中药中的某些成分进行转化，降低中药的毒副作用或提高其药效；有利于中药有效成分的提取，改善中药药理和毒理作用（参见公知常识性证据：第一章绪论，《发酵技术在中医药中的应用》，刘亚明主编，中国中医药出版社，2010年03月第1版第1次印刷，第20-21页）。因此，为增强治疗作用，本领域技术人员有动机将具有相关治疗活性的侧耳接种到其他中药原料药中发酵得到发酵物。复审请求人认为发酵物的不同对发酵效果有明显影响，但是并未说明书本申请选择的发酵物对本申请的技术效果有何具体影响，本申请说明书中也从未记载试验证据证明中药基质的选择及发酵条件的选择为本申请带来了何种预料不到的技术效果。
关于中药材原料及用量的选择。对比文件1公开了本申请中部分药材原料，对比文件2公开了治疗脑栓塞、脑梗塞等疾病的中医治疗原则及相关功效药物，本领域技术人员有动机选择这些药材加入到治疗脑栓塞、脑梗塞等疾病的组方中以增加疗效，本申请记载的药材用量均属于本领域药材常规用量范围内的一般选择。因此，本申请中药材原料相对于对比文件1、2的结合是显而易见的。复审请求人认为中药组合后药物间的配伍关系会对整体效果具有重大影响，但是，本申请说明书中并未记载本发明辨证论治、遣药组方的过程，也未对不同原料药在处方中的作用和地位或用量选择做出解释，不能明确本申请相对于现有技术整体而言在原料选择、用量配伍等方面有何技术贡献；说明书中也没有提供任何实验证据用以证明本申请的中药原料或其用量的选择为本申请组合物带来了何种预料不到的效果。
关于技术效果。本申请说明书的实施例4记载了本申请生物发酵制剂对小白鼠凝血时间的影响的药理实验，实施例5记载本申请生物发酵制剂在治疗脑血栓方面的临床疗效。首先，实施例4、实施例5的结果只能表明本申请的制剂具有抗凝血作用以及临床能够治疗脑血栓，但是参照前述，这种治疗作用是在对比文件1-3的基础上可以合理预期的，不能证明本申请取得了预料不到的技术效果。其次，本申请申请人于2017年04月25日提交了发明名称同样是“一种中药微生物发酵制剂及其制备方法与应用”的专利申请，公开号为CN107158312A，该申请记载了将侧耳与中药原料药混合发酵制得的制剂，其中多数中药原料与本申请药材原料不同，但是说明书的试验治疗部分记载的“小白鼠凝血时间的影响的测定”试验以及“临床试验”部分（参见说明书第0047-0056段、0058-0067段）的试验方法、试验数据结果、药物的使用方法、临床疗效数据、典型病例的症状及病程描述与本申请相应部分的数据高度相似，例如凝血试验中，中、低、高剂量组的凝血时间（s）均为178.2±87.0、169.1±43.7、176.4±62.3；血小板数（×109个/L）均为213.2±22.4、224.5±45.7、183.0±20.6；临床疗效的均以200例患者为试验对象，结果均为“153例患者治愈、150例患者2个月内治愈，另外3例患者3-4月治愈”。在药品研究领域，通常将同一单位不同品种，或不同单位同一品种/不同品种之间的研究资料的文字、实验数据一致认定为资料真实性存在问题（参见国食药监注【2008】271号“化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准”），可见，本申请药效试验的真实性存在疑问，无法用于证明本申请的技术效果。关于复审通知书中指出的药效试验的真实性问题，复审请求人也未在意见陈述书中作出回应。
综上所述，复审请求人的意见陈述不具说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年06 月07 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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