发明创造名称：治疗炎症性关节炎的组合物和方法
外观设计名称：
决定号：200277
决定日：2020-01-08
委内编号：1F265585
优先权日：2009-05-18
申请（专利）号：201510114235.8
申请日：2010-05-17
复审请求人：香港大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：刘萍
合议组组长：刘洪尊
参审员：陈晏晏
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510114235.8，名称为“治疗炎症性关节炎的组合物和方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为香港大学，申请日为2010年05月17日，优先权日为2009年05月18日，公开日为2015年08月12日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月25日发出驳回决定，以权利要求1-8不具备专利法第22条第3款规定为由驳回了本申请。驳回决定认为，权利要求1与对比文件1（“As2O3 induces synoviocyte apoptosis of rheumatoid arthritis in vitro”，Liu Feng等，《白求恩医科大学学报》，第26卷，第3期，第260-262页，2000年12月31日）相比，区别在于：（1）限定了包含三氧化二砷的组合物用于降低滑膜细胞中的gp130水平；（2）限定了所述药物局部地向滑膜关节施用，并且所述三氧化二砷以1到10 mg的单位剂量存在。权利要求1实际解决的技术问题是提供具体施用方式和单位剂量。对于区别特征（1），是As2O3治疗类风湿性关节炎的机理，不能使该制药用途与对比文件1公开的用途区别开来。对于区别特征（2），向滑膜关节局部施用为本领域治疗关节炎通常使用的施用方式，属于常规选择。本领域技术人员可通过一般的实验方法确定合适的As2O3单位剂量。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。在此基础上，权利要求2-8也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为2018年03月26日提交的权利要求第1-8项，分案申请递交日2015年03月16日提交的说明书摘要、说明书第1-120段、说明书附图图1至图6。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1.包含三氧化二砷的组合物在制备用于降低滑膜细胞中的gp130水平的药物中的用途，其中所述药物局部地向滑膜关节施用，并且所述三氧化二砷以1到10 mg的单位剂量存在。
2. 权利要求1的用途，其中所述滑膜细胞处在患有类风湿性关节炎的患者中。
3. 权利要求1的用途，其中所述滑膜细胞处在患有炎症性关节炎的患者中。
4. 权利要求1-3任一项的用途，其中所述三氧化二砷以5到10 mg的单位剂量存在。
5. 三氧化二砷在制备用于降低滑膜细胞中的gp130水平的药物中的用途，其中所述药物局部地向滑膜关节施用，并且所述三氧化二砷以1到10 mg的单位剂量存在。
6. 权利要求5的用途，其中所述滑膜细胞处在患有类风湿性关节炎的患者中。
7. 权利要求5的用途，其中所述滑膜细胞处在患有炎症性关节炎的患者中。
8. 权利要求5-7任一项的用途，其中所述三氧化二砷以5到10 mg的单位剂量存在。”
申请人香港大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年11月09日向国家知识产权局提出了复审请求，没有对申请文件进行修改。复审请求人在提出复审请求时提交了参考文献1（“Protein phosphatase type 2A,PP2A,is involved in degradation of gp130”,Shinya Mitsuhashi等，Molecular and cellular biochemistry269，2005年，第183-187页）。复审请求人认为：现有技术中有很多方法可以降低gp130水平，例如参考文献1发现了大田酸可用于在HepG2细胞中分解gp130。本申请的技术贡献在于首先发现且通过实验充分验证了As2O3或者包含As2O3的组合物可以降低滑膜细胞中的gp130水平。基于此，权利要求1和5应当具备创造性，并且基于引用关系，其他权利要求也应具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月19日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年06月26日向复审请求人发出复审通知书，指出权利要求1与对比文件1相比，区别仅在于权利要求1限定所述药物局部地向滑膜关节施用，并且所述三氧化二砷以1到10 mg的单位剂量存在，对比文件1未记载该给药方式和剂量。基于上述区别特征，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供As2O3具体的施用方式和单位剂量。对于施用方式，属于常规给药方式。对于单位剂量，是本领域技术人员通过常规实验可以确定。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。在此基础上，权利要求2-8也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。对于复审请求人的意见，复审通知书认为，“降低滑膜细胞中的gp130水平”是对As2O3治疗类风湿性关节炎的机理的描述，本质上属于一种科学发现，As2O3的用途还是用于治疗类风湿关节炎，该机理的限定并不能使As2O3的制药用途与对比文件1公开的用途区别开来。参考文献1描述的是其他物质大田酸并非As2O3，用于降低其他细胞HepG2并非本申请关注的滑膜细胞中的gp130,与治疗类风湿性关节炎的用途也不相关，而本领域公知gp130在机体的大部分细胞组织上都有表达，其可能参与机体的许多重要功能，所以文献1的活性成分、作用部位和用途都与本申请不同，不能用来证明本申请具备创造性。
复审请求人于2019年09月30日提交了意见陈述书，并对权利要求书进行了修改。复审请求人认为：（1）从对比文件1公开的内容来看，其没有公开As2O3治疗类风湿性关节炎的任何机理，没有说明滑膜细胞是如何获得，没有研究细胞群中具体是哪一种细胞受到As2O3的影响，无法证明所测试细胞就是滑膜细胞，因此对比文件1实际没有证明As2O3能够诱导类风湿性关节炎的滑膜细胞凋亡。（2）权利要求1限定的用途是制备局部直接给药至滑膜关节炎的药物的用途，向关节内注射毒性物质As2O3不是通常给药方式，无法根据现有治疗白血病的用量确定治疗类风湿性关节炎的单位剂量。因此本申请具备创造性。
修改后的权利要求书如下：
“1.包含三氧化二砷的组合物在制备用于通过降低滑膜细胞中的gp130水平来治疗人的类风湿性关节炎的药物中的用途，其中所述药物局部地向滑膜关节施用，并且所述三氧化二砷以1到10mg的单位剂量存在，其中三氧化二砷在药物可接受的载体中用于局部给药至滑膜关节，其中包含三氧化二砷的组合物被直接给予滑膜关节。
2.权利要求1的用途，其中所述三氧化二砷以5到10mg的单位剂量存在。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1.审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时修改权利要求书，在驳回决定针对的权利要求书基础上，将权利要求2的内容合并入权利要求1，限定As2O3在药物可接受的载体中用于局部给药至滑膜关节以及包含三氧化二砷的组合物被直接给予滑膜关节，删除权利要求2-3、5-8，对权利要求进行重新编号。经审查，上述修改符合专利法第33条的规定以及专利法实施细则第61条的规定。因此本决定针对的文本为，即2019年09月30日提交的权利要求第1-2项，分案申请递交日2015年03月16日提交的说明书第1-120段、说明书附图和说明书摘要。
2.关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护包含三氧化二砷的组合物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，具体内容如前记载。
对比文件1公开了三氧化二砷能体外诱导类风湿性关节炎（RA）滑膜细胞凋亡，评估了As2O3诱导类风湿性关节炎滑膜细胞凋亡在RA治疗中的作用，考察了不同浓度As2O3溶液不同时间对类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎（OA）的滑膜细胞凋亡效果，显示As2O3能够显著增加RA、OA滑膜细胞凋亡。结论是As2O3可诱导RA滑膜细胞凋亡并且可能因此而起治疗作用，同时可为临床筛选RA治疗用药及剂量提供帮助。滑膜细胞凋亡是时间和剂量依赖的（参见标题，摘要，第261页“2Results ”，第262页第1段，第261页1, materials and methods小节）。可见，对比文件1公开了包含As2O3的组合物通过诱导类风湿性关节炎（RA）和骨关节炎（OA）的滑膜细胞凋亡作用，因此能够治疗类风湿性关节炎。
本申请说明书记载，本申请目的是提供用于抑制类风湿性关节炎中滑膜细胞的生长和活性的组合物和方法。发现As2O3降低类风湿性关节炎相关的滑膜细胞的生长，通过将gp130靶向溶酶体系中破坏，As2O3引起gp130水平的降低。本申请提供的是使用含有As2O3的组合物治疗或预防类风湿性关节炎和其他炎症性关节炎的一种或更多种症状的方法。实施例3-5验证了As2O3降低滑膜细胞中的gp130水平（参见本申请说明书第10-12段、106-111段）。因此本申请实际是通过As2O3降低滑膜细胞中的gp130水平，抑制滑膜细胞生长和活性，从而将As2O3用于治疗或预防类风湿性关节炎。其中降低滑膜细胞中的gp130水平，抑制滑膜细胞生长实际上是对As2O3能够治疗或预防类风湿性关节炎的机理阐述。对比文件1通过实验验证了As2O3能够诱导类风湿性关节炎滑膜细胞凋亡，因而对类风湿性关节炎具有治疗作用。二者对比可知，在As2O3治疗或预防治疗类风湿性关节炎的用途方面，对比文件1与权利要求1二者是一致的，权利要求1限定的“用于通过降低滑膜细胞中的gp130水平”实际是对治疗类风湿性关节炎治疗机理的描述，并没有导致As2O3所针对的适应症类风湿性关节炎与对比文件1有所不同。因此，权利要求1与对比文件1相比，区别仅在于：权利要求1限定所述药物局部地向滑膜关节施用，As2O3在药物可接受的载体中用于局部给药至滑膜关节，包含As2O3的组合物被直接给予滑膜关节，并且所述三氧化二砷以1到10 mg的单位剂量存在，对比文件1未记载该给药方式和剂量。基于上述区别特征，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供As2O3具体的施用方式和单位剂量。
对于施用方式，现有技术中临床已知的治疗类风湿性关节炎的药物例如非甾体抗炎药布洛芬是口服制剂，糖皮质激素药可采用关节腔内注射，部分生物制剂如白介素也可采用局部注射，可见治疗风湿性关节炎口服与局部注射均是常用的给药方式，因此根据现有已知的临床给药途径将As2O3制备为可直接给予滑膜关节的局部给药的组合物并将所述含有As2O3的药物组合物直接给予滑膜关节对本领域技术人员来说是显而易见的。对于单位剂量，本领域技术人员公知As2O3作为已知的毒性化合物，其已被发现可适用于急性早幼粒细胞白血病的治疗，用量是成人一次5-10mg，规格与剂型为注射剂，5mg或10mg（可参见《新编抗肿瘤药临床应用手册》，金育忠，冯作明主编，甘肃科学技术出版社，2008年5月），本领域技术人员可根据As2O3已知的临床适用的安全用量、现有制剂的规格等因素通过常规实验确定组合物的单位剂量。因此，在对比文件1的基础上结合本领域公知常识得到权利要求1所要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2引用权利要求1，限定三氧化二砷的单位剂量为5到10mg。如前对权利要求1的所述，本领域技术人员根据As2O3已知的临床用量、现有制剂的规格等因素确定药物的单位剂量是5到10mg是常规选择。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，从属权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3.针对复审请求人意见陈述的评述
合议组认为：（1）关于对比文件1公开的内容，对比文件1中用光镜、电镜、流式细胞仪及DNA凝胶电泳等方法检测了As2O3诱导体外培养9例类风湿性关节炎及对照组的5例骨性关节炎与4例正常人关节滑膜细胞凋亡情况，结果显示As2O3可诱导类风湿性关节炎滑膜细胞凋亡并且可能因此而其治疗作用，其中也记载了通过Goto方法获得类风湿性关节炎滑膜细胞，一共取自9名患者（参见对比文件1摘要，第261页“Materials and methods”，第262“Discusion”）。由此可见，对比文件1已经详细记载了实验材料、实验方法和实验结果，实际已经公开了As2O3通过诱导类风湿性关节炎滑膜细胞凋亡而对类风湿性关节炎有治疗作用，复审请求人认为对比文件1没有证明上述效果并无事实依据。（2）关于单位剂量和施用方式，如前所述，As2O3作为已知的毒性化合物，现有技术中用于急性早幼粒细胞白血病的治疗时采用注射剂，而对于现有治疗关节炎的药物，根据药物的性质和作用机理不同，临床上可制备为口服制剂例如非甾体类抗炎药布洛芬，也可关节腔内注射例如糖皮质激素和生物制剂白介素，因此将As2O3制备为直接给予滑膜关节的组合物是本领域常规的施用方式，本领域技术人员将已知化合物As2O3制备为常规的局部施用的药物组合物并确定其治疗类风湿性关节炎时的单位剂量是容易做到的，无需付出创造性劳动。综上，复审请求人的意见陈述不具备说服力。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07 月25 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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