发明创造名称：一种吡啶侧链甲基季铵盐类化合物的制备方法
外观设计名称：
决定号：201380
决定日：2020-01-06
委内编号：1F265293
优先权日：
申请（专利）号：201610112222.1
申请日：2016-02-29
复审请求人：北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：周元
合议组组长：吴顺华
参审员：李勇
国际分类号：C07D213/79;C07D213/807
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断要求保护的技术方案的创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并基于这些区别特征，确定权利要求的技术方案实际解决的技术问题。如果本领域技术人员为解决该技术问题，根据现有技术的教导或启示能够容易地将上述区别特征引入到该最接近现有技术中并得到要求保护的技术方案，则该技术方案是显而易见的，相应的权利要求不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610112222.1，名称为“一种吡啶侧链甲基季铵盐类化合物的制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司。本申请的申请日为2016年02月29日，公开日为2016年07月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年09月18日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：本申请权利要求1-20不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为2018年02月01日提交的权利要求第1-20项，于申请日2016年02月29日提交的说明书第1-10页（即第0001-0062段）和说明书摘要（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
1、一种吡啶侧链甲基季铵盐类化合物的制备方法，所述吡啶侧链甲基季铵盐类化合物为式(1)所示结构的化合物，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)在亚硫酸氢盐和催化剂存在下，将式(4)所示结构的化合物与溴酸盐的水溶液进行两相溴化反应得到式(3)所示结构的化合物后，分离出有机相；
(2)将步骤(1)中得到的有机相与式(2)所示结构的化合物进行接触反应，得到式(1)所示结构的化合物；
其中，在式(1)、式(2)、式(3)和式(4)中，R1和R2各自独立地选自C1-C8的烷基，R3、R4和R5各自独立地选自C1-C4的烷基；
步骤(1)中，所述式(4)所示结构的化合物与所述溴酸盐和所述亚硫酸氢盐的摩尔比为1：0.55-0.7：0.55-0.8。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述式(2)所示结构的化合物为三乙胺或三丙胺。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中，所述式(4)所示结构的化合物以溶解在有机溶剂中的方式使用。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(1)中，相对于1摩尔的所述式(4)所示结构的化合物，所述有机溶剂的用量为3-8摩尔。
5. 根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(1)中，所述有机溶剂选自酯类溶剂、烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂或卤代烃类溶剂，其中，所述酯类溶剂为C2-C10的酯，所述烷烃类溶剂为C1-C10的烷烃，所述芳香烃类溶剂为C6-C12的芳香烃，所述卤代烃类溶剂为C1-C10的烷烃或C6-C12的芳香烃的卤代物。
6. 根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其中，所述催化剂为过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈和偶氮二异庚腈中的一种或多种。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述催化剂为偶氮二异丁腈。
8. 根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其中，所述亚硫酸氢盐以溶解在水中的方式使用，所述亚硫酸氢盐的浓度为0.2-1.2g/mL。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述亚硫酸氢盐为亚硫酸氢钠和/或亚硫酸氢钾。
10. 根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其中，所述溴酸盐的水溶液中的溴酸盐的浓度为0.1-1g/mL。
11. 根据权利要求10所述的制备方法，其中，所述两相溴化反应为，在亚硫酸氢盐和催化剂存在下，将所述溴酸盐的水溶液滴加到含有所述式(4)所示结构的化合物的所述有机溶剂中。
12. 根据权利要求10所述的制备方法，其中，相对于1摩尔的式(4)所示结构的化合物，以溴酸盐计的所述溴酸盐的水溶液的滴加速度为0.025-0.35摩尔/小时。
13. 根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述溴酸盐为溴酸钠和/或溴酸钾。
14. 根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述溴酸盐为溴酸钠。
15. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，将步骤(1)中得到的有机相与式(2)所示结构的化合物进行接触反应之前，将所述步骤(1)中得到的有机相进行洗净和干燥。
16. 根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其中，步骤(1)中，所述式(4)所示结构的化合物与所述催化剂的摩尔比为1：0.001-0.05。
17. 根据权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其中，所述两相溴化反应条件为：反应温度为50-80℃，反应时间为0.5-20小时。
18. 根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述式(4)所示结构的化合物与所述式(2)所示结构的化合物的摩尔比为1：0.5-0.8。
19. 根据权利要求18所述的制备方法，其中，所述接触反应为将所述式(2)所示结构的化合物的滴加到所述步骤(1)中得到的有机相中。
20. 根据权利要求19所述的制备方法，其中，所述接触反应的条件包括：反应温度为0-40℃，反应时间为1-3小时。
驳回决定认为：
（1）权利要求1与对比文件1（CN1094398A，公开日为1994年11月02日，说明书第15页实施例1）的区别特征在于：溴代步骤中溴化体系不同，权利要求1为亚硫酸氢盐与催化剂和溴酸盐的水溶液，对比文件1为NBS和偶氮二异丁腈在氯苯中，物料用量不同。权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是：提供一种反应条件温和、无腐蚀气体、环保的吡啶侧链甲基季铵盐类化合物的合成方法。
对于烷基的溴代反应，对比文件2（CN104557609A，公开日为2015年04月29日，说明书全文，特别是第0016-0017、0046段）公开了在亚硫酸氢盐和催化剂存在下，将式（2）所示化合物与有机溶剂和溴酸盐进行接触反应，得到式（1）所示化合物。对比文件2还公开了所述方法操作简单，溴利用率高，无腐蚀性气体，对环境没有危害，选择性好和目标产物收率高，且条件温和，成本低，可见对比文件2已经给出了在烷基溴化中采用溴酸盐、亚硫酸氢盐和催化剂以替代NBS、Br2等溴化剂、反应条件温和且可以避免在溴化过程中产生腐蚀性气体的技术启示。对于物料用量，对比文件1、2中已经分别公开待溴化物与溴化试剂的用量，本领域技术人员能够以此为基础，对其进行调整以获得适宜的范围。因此，在对比文件1公开内容基础上结合对比文件2得到权利要求1所要求保护的制备方法，对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。（2）从属权利要求2-20分别直接或间接引用权利要求1，进一步限定所述溶剂、催化剂、物料用量、反应时间、反应温度以及具体操作。然而，权利要求3、5-11、13-14、16-19、20的附加技术特征已经分别被对比文件1-2公开。同时，出于提高目标产品收率等因素考虑，本领域技术人员能够通过本领域常规实验手段对反应进行调整和优化，且在对比文件1已经公开溴代反应结束后水洗涤、分离出有机层、用甲醇稀释的基础上，为了便于后续反应进行，将有机相干燥也是常见操作。因此权利要求2-20也不具备创造性。（3）申请人的意见陈述不具说服力：对比文件1与本申请区别之一在于溴化剂的不同，对比文件1和对比文件2均公开了芳甲基的溴化，且对比文件2明确给出了采用溴酸钠进行溴化的优点。虽然化合物结构有差异，但反应位点在芳甲基，其余位置并不直接参与反应，对比文件2为苯环，本申请为吡啶环，但两者性质相似，本领域技术人员有动机借鉴其所述溴化体系。因此。对于此类反应出于环保等考虑，可采用溴酸钠与亚硫酸氢钠溴化体系对NBS进行替换。对于物料用量的选择，本领域技术人员可以在对比文件2公开用量的基础上对其进行优化。本申请不采用腐蚀性NBS蝴蝶环保效果是能够预期的，且收率数据也没有优于对比文件，因此申请人的意见陈述不具备说服力。
申请人北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年10月31日向国家知识产权局提出了复审请求，未提交修改文本。
复审请求人认为：（1）本申请权利要求1与对比文件1的区别在于溴代步骤体系不同以及物料用量不同，权利要求1所要解决的技术问题包括提供一种反应条件温和、无腐蚀性气体、环保的吡啶侧链甲基季铵盐化合物的合成方法，权利要求1技术方案能达到的效果包括：采用溴酸盐作为溴化试剂，比传统的液溴、NBS作为溴化试剂，反应条件更温和，降低了原料成本，同时也不需要在无水条件下进行反应，对设备的要求也大大降低。不会产生腐蚀性的HBr气体，也就可以避免设备腐蚀，污染环境等问题，便于工业化生产，且制备的产品收率高达59%，纯度为98%。对比文件1采用NBS作为溴化剂，需要在无水体系进行，产生腐蚀性气体。虽然收率61.8%高于本申请权利要求1，但由于存在原料价格昂贵、操作复杂等缺陷，本发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
虽然对比文件2公开了采用溴酸盐与亚硫酸氢钠的方法具有操作简单等优点，但是，对比文件2的反应产物和原料与本申请和对比文件1都不同，首先，在没有看到本申请技术方案之前，本领域技术人员无法获得本发明能按照与对比文件2同样的烷基化溴化反应，也无法确认反应物中的其余基团不参与反应。对比文件2与本申请的化合物不同，对于能够仅对侧链烷基进行溴化，这些通过大量创造性试验才发现的。本发明收率低于对比文件1和2，特别是远低于对比文件2，说明本发明并不是为了提高收率而进一步限定反应条件，由此证明本发明与对比文件1和2 没有关联。
,（2）本申请限定原料摩尔比为1：0.55-0.7：0.55-0.8，对比文件2限定相应摩尔比为1:1-20:1-20。对比文件2通过在溴化试剂过量来提高溴化率，对比文件2是本公司的专利是申请，本发明推翻了现有技术添加溴化试剂的思路，虽然收率远远低于对比文件2，但对比文件2与本发明反应物不同、产物不同、所以没有可比性，本发明技术方案在产物的收率以及其他有益效果已经明显超越了现有技术，因此本发明具有显著的进步。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月15日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）对比文件2已经公开采用亚硫酸氢盐和溴酸盐进行溴化的体系，而吡啶和苯结构类似，性质相似，且溴化位点均为环上的取代甲基，为了克服NBS溴化的不足，本领域技术人员有动机采用该方法进行吡啶上取代甲基的溴化。（2）对于溴化试剂用量，在有机合成中调整物料用量是常规手段，而本申请实施例并没有进行单因素对比，证明产品收率与物料比例直接相关，且本申请收率也低于甚至远低于对比文件1。本领域技术人员具有常规试验手段的能力对具体物料浓度，后处理等进行调整。复审请求人的意见不具备说服力，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月03日向复审请求人发出复审通知书，指出：
（1）权利要求1与对比文件1的区别特征在于：溴化步骤中溴化剂以及溴化剂用量不同。权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是：提供一种操作条件简单、所用卤代试剂经济易得、溴利用率高、无腐蚀性气体、无环境危害的吡啶侧链甲基季铵盐类化合物的合成方法。对比文件2公开了一种在亚硫酸氢盐和催化剂存在下用溴酸盐对2-甲基苯化合物进行溴化制备2-溴甲基苯化合物的方法，其明确给出了采用溴酸盐与亚硫酸氢钠对甲基苯进行溴化可以解决“方法操作简单，溴利用率高，无腐蚀气体，对环境没有危害，选择性好和目标产物的收率较高”技术问题的启示。虽然对比文件1和2的化合物不同，但基于有机化学的基本常识，本领域技术人员有动机并容易想到将对比文件2公开的溴化体系用于本申请化合物烷基的溴化。对于物料用量，其不是解决技术问题的关键技术手段，对于与解决技术问题无关的比例是本领域技术人员通过平行试验就可以容易确定的，由此确定的无物料配比关系也没有给技术方案带来突出的实质性特点和显著的进步。因此权利要求1不具备创造性。
（2）从属权利要求3、5-11、13-14、16-20的附加技术特征已经被对比文件1和2公开，从属权利要求2、12、15限定的附加技术特征均是本领域的公知常识。因此权利要求3-20也均不具备创造性。
（3）对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：对于本申请与对比文件1相比的优点，对比文件2中有明确记载，本领域技术人员为了解决对比文件1中存在的缺陷，完全有能力在现有技术中检索到对比文件2，且根据对比文件2公开的内容，完全有能力确定将对比文件2中反复应用到对比文件1中会发生机理相同的化学反应，即本领域技术人员为了解决对比文件1存在的缺陷，完全可以确定将对比文件2中的溴化反应应用到对比文件1的原料中，进而获得了本申请的技术方案，且完全能够预期本申请的化合物能够按照与对比文件2同样的反应机理进行溴化。至于反应收率，正如申请人所述，本申请要解决的技术问题都不是反应收率问题，本申请反应收率不仅低于对比文件1，还远远低于对比文件2，而本申请与对比文件2由于具体的原料化合物和产物化合物结构不同，收率具体数值高低比较与创造性没有任何关系。
复审请求人于2019年08月07日提交了意见陈述书，未提交修改文本。该意见陈述与复审请求人于2018年10月31日提出复审请求时提出的复审请求理由相同，即复审请求人认为：
（1）本申请权利要求1与对比文件1的区别在于溴代步骤体系不同以及物料用量不同，权利要求1所要解决的技术问题包括提供一种反应条件温和、无腐蚀性气体、环保的吡啶侧链甲基季铵盐化合物的合成方法，权利要求1技术方案能达到的效果包括：采用溴酸盐作为溴化试剂，比传统的液溴、NBS作为溴化试剂，反应条件更温和，降低了原料成本，同时也不需要在无水条件下进行反应，对设备的要求也大大降低。不会产生腐蚀性的HBr气体，也就可以避免设备腐蚀，污染环境等问题，便于工业化生产，且制备的产品收率高达59%，纯度为98%。对比文件1采用NBS作为溴化剂，需要在无水体系进行，产生腐蚀性气体。虽然收率61.8%高于本申请权利要求1，但存在原料价格昂贵、操作复杂等缺陷，本发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
虽然对比文件2公开了采用溴酸盐与亚硫酸氢钠的方法具有操作简单等优点，但是，对比文件2的反应产物和原料与本申请和对比文件1都不同，在没有看到本申请技术方案之前，本领域技术人员无法获得本发明能发生与对比文件2同样的烷基化溴化反应，也无法确认反应物中的其余基团不参与反应。对比文件2与本申请的化合物不同，对于能够仅对侧链烷基进行溴化，这些通过大量创造性试验才发现的。本发明收率低于对比文件1和2，特别是远低于对比文件2，说明本发明并不是为了提高收率而进一步限定反应条件，由此证明本发明与对比文件1和2 没有关联。
,（2）本申请限定原料摩尔比为1：0.55-0.7：0.55-0.8，对比文件2限定相应摩尔比为1:1-20:1-20。对比文件2通过在溴化试剂过量来提高溴化率，对比文件2是本公司的专利是申请，本发明推翻了现有技术添加溴化试剂的思路，虽然收率远远低于对比文件2，但对比文件2与本发明反应物不同、产物不同、所以没有可比性，本发明技术方案在产物的收率以及其他有益效果已经明显超越了现有技术，因此本发明具有显著的进步
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
决定的理由
1、审查文本的认定
在复审阶段，复审请求人没有对申请文件进行修改。本复审请求审查决定针对的文本与驳回文本相同，即：于2018年02月01日提交的权利要求第1-20项，于申请日2016年02月29日提交的说明书第1-10页（即第0001-0062段）和说明书摘要（下称复审决定文本）。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断要求保护的技术方案的创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并基于这些区别特征，确定权利要求的技术方案实际解决的技术问题。如果本领域技术人员为解决该技术问题，根据现有技术的教导或启示能够容易地将上述区别特征引入到该最接近现有技术中并得到要求保护的技术方案，则该技术方案是显而易见的，相应的权利要求不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
1）具体到本案，权利要求1请求保护一种吡啶侧链甲基季铵盐类化合物的制备方法，所述吡啶侧链甲基季铵盐类化合物为式(1)所示结构的化合物（详见案由部分）。
根据本申请的说明书的记载：“已知的制备5-溴甲基-2,3-吡啶二羧酸酯类化合物的方法多采用液溴或NBS为溴化剂……。以上方法的缺点是采用NBS或液溴作为溴代试剂制备吡啶侧链甲基季铵盐类化合物，反应过程中需在无水体系内进行，同时采用的原料价格昂贵，操作复杂，溴素反应释放的溴化氢气体易腐蚀设备，工艺三废量大，工业化操作较为困难（参见本申请说明书第0003段）”。“该方法具有操作条件简单、所用卤代试剂经济易得、溴利用率高、无腐蚀性气体、无环境危害、选择性好和产品收率较高等优点，非常适用于大规模工业化生产（参见本申请说明书第0004段）”。
本申请通过(1)在亚硫酸氢盐和催化剂存在下，将式(4)所示结构的化合物与溴酸盐的水溶液进行两相溴化反应得到式(3)所示结构的化合物后，分离出有机相；(2)将步骤(1)中得到的有机相与式(2)所示结构的化合物进行接触反应，得到式(1)所示结构的化合物。
通过上述技术方案，采用溴酸盐作为溴化试剂，比传统的液溴、NBS 作为溴化试剂，反应条件更温和，降低了原料成本，同时也不需要在无水条件下进行反应，对设备的要求也大大降低。不会产生腐蚀性的HBr气体，也就可以避免设备腐蚀，污染环境等问题，便于工业化生产（参见本申请说明书第0010段）。
本申请提供了5个实施例，具体如下表所示：
原料1（mol）
原料2（mol）
反应条件
产物收率（%）
实施例1
0.506
0.33
在60℃下滴加原料6小时，在70℃下保温2小时
59.1
实施例2
1
0.661
在65-70℃下滴加原料4小时，在50℃下保温2小时
51%
实施例3
0.506
0.305
在55-60℃下滴加原料4小时，在50℃下保温2小时
45.8
实施例4
0.506
0.499
在70℃下滴加原料3小时，在70℃下保温3小时
37.1
实施例5
0.612
0.612
在50℃下滴加原料4小时，在50℃下保温6小时
32.2
其中，原料1为(5,6-二羧基-3-吡啶基)-甲基]三乙胺溴化铵二乙酯（实施例2为(5,6-二羧基-3-吡啶基)-甲基]三乙胺溴化铵二甲酯）；原料2为溴酸钠。
由上述表格可以看出，实施例1-5的反应收率在32.2-59.1%之间，基本实现了操作条件简单、所用卤代试剂经济易得、溴利用率高、无腐蚀性气体、无环境危害的发明目的，至于说明书所述的“选择性好和产品收率较高”的发明目的，由于并没有现有技术作为比较基础，且实施例中的收率最低仅为32.2%，不能认为该方法实现了“选择性好和产品收率较高”的发明目的。
综上所述，本申请能解决的技术问题是提供一种由吡啶烷基类原料经过溴化并进一步生成吡啶侧链甲基季铵盐类化合物的方法，该方法操作条件简单、所用卤代试剂经济易得、溴利用率高、无腐蚀性气体、无环境危害。其采用的关键技术手段是在第一步的溴化是在亚硫酸氢盐与催化剂和溴酸盐的水溶液中进行的。
对比文件1公开了一种用N-溴代琥珀酰亚胺制备[(5,6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯的方法（参见对比文件1说明书第15页实施例1）：在氮气下，将5-甲基-2,3-吡啶二羧酸二甲酯（523g，2.5mol）在氯苯（2440ml）中的混合物加热到85℃，在80-90℃下，经1小时将N-溴代琥珀酰亚胺（356g，2.0mol）和2,2’-偶氮二异丁腈（12.5g，0.076mol）的混合物加到反应混合物中，加料完毕后，将反应混合物在80-90℃下保温1小时，冷却至室温过夜，用水稀释，分离出有机层，用甲醇稀释，冷却至10℃，加入无水三甲胺（180ml，1.8mol）于5-10℃下将反应混合物搅拌3小时，过滤，得到固体，将此固体在真空烘箱中干燥过夜，得白色固体目标产物(429g)。经换算，其收率为61.8%。
权利要求1与对比文件1公开的内容相比，其区别特征在于溴化步骤中溴化剂以及溴化剂用量不同：1）权利要求1为在亚硫酸氢盐与催化剂和溴酸盐的水溶液中溴化，而对比文件1为NBS和偶氮二异丁腈在氯苯中溴代，2）权利要求1限定原料式（4）化合物与溴酸盐和亚硫酸氢盐的摩尔比为1：0.55-0.7：0.55-0.8。
基于上述区别特征可以确定，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是：提供一种操作条件简单、所用卤代试剂经济易得、溴利用率高、无腐蚀性气体、无环境危害的吡啶侧链甲基季铵盐类化合物的合成方法。
对于上述区别特征，对比文件2公开了一种亚硫酸氢盐和催化剂存在下用溴酸盐对2-甲基苯化合物溴化制备2-溴甲基苯类化合物的方法（参见对比文件2说明书全文，尤其是第[0016]-[0017]、[0046]段）：在亚硫酸氢盐和催化剂存在下，将式（2）所示化合物与有机溶剂（还有水）和溴酸盐进行接触反应，得到式（1）所示化合物。具体反应为：向容量为1L的烧瓶中依次加入105.22g（0.5mol）的N-甲基-2-(甲氧基亚胺基)-(2’-甲基)苯基乙酰胺、52.0g亚硫酸氢钠、0.7g偶氮二异丁腈、22.03g乙酸乙酯和3.67g水，升温至65℃，向反应体系内滴加75.4g溴酸钠的200ml水溶液，控制反应温度在65-75℃，4小时滴加完毕，然后保持温度为70℃反应3小时。反应结束后，分层，将有机相用400ml的水洗涤3次，收集有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物，向黄色油状物中加入200ml甲醇，冰浴降至10℃，保持温度1小时，析出大量白色粒状晶体，过滤，烘干滤饼，得白色目标产物（收率为80%）。
另外，对比文件2明确指出采用NBS作为溴化剂释放出的溴化氢气体易腐蚀设备，其所述采用溴酸钠与亚硫酸氢钠的方法操作简单，溴利用率高，无腐蚀气体，对环境没有危害，选择性好和目标产物的收率较高，并且反应条件温和，生产成本低，因此能够适合大规模工业化生产（参见对比文件2说明书第[0010]、[0019]段）。即对比文件2明确给出了采用溴酸盐与亚硫酸氢钠对苯环上的甲基（甲基苯）进行溴化可以解决“方法操作简单，溴利用率高，无腐蚀气体，对环境没有危害，选择性好和目标产物的收率较高”技术问题的技术启示。
虽然对比文件2公开的反应物不同于对比文件1和本申请权利要求1，但是，本领域技术人员根据有机化学的基本常识可以确定对比文件2的溴化反应同样可以用于权利要求1化合物的溴化，因为权利要求1的原料与对比文件2的原料结构类似（均为烷基取代的芳香族化合物，对比文件2为甲基苯，而本申请为甲基取代的吡啶），性能相似，而且溴化反应机理完全相同，苯和吡啶均属于单环6员芳香族化合物，它们是电子等排体，即具有基本相似的性能，溴化反应位点相同，均为芳香环上的甲基溴化，对比文件2溴化的位点是苯环上的甲基，权利要求1为吡啶上的甲基，均为芳香族化合物烷基上的溴化，结构的差异可能会导致反应条件变化或者收率的差异，但不会改变反应机理，即不会对反应是否能够进行产生实质性影响，因此本领域技术人员在对比文件2公开基础上，完全有动机将其中的溴化剂应用于对比文件1的甲基吡啶化合物的溴化中，即对比文件2已经给出了在烷基取代的芳香族化合物中对烷基溴化可采用溴酸盐、亚硫酸氢盐和催化剂以替代NBS、Br2等溴化剂、以避免在溴化过程中产生腐蚀性气体的明确技术启示。因此在对比文件2的教导下，为了提供环保的吡啶侧链甲基季铵盐类化合物的合成方法，避免腐蚀性气体的产生，本领域技术人员有动机并容易将对比文件2公开的溴化体系用于对比文件1化合物的烷基溴化。
至于溴化反应中原料化合物与溴酸盐和亚硫酸氢盐的摩尔比，首先，该比例并非解决技术问题的关键技术手段，且根据申请文件的记载“对所述式(4)所示结构的化合物与所述溴酸盐和所述亚硫酸氢盐的用量没有特别的限制，满足将所述式(4)所示结构的化合物能够很好地进行溴代反应即可。在本发明中，优选所述式(4) 所示结构的化合物与所述溴酸盐和所述亚硫酸氢盐的摩尔比优选为1： 0.5-1：0.5-1，更优选为1：0.55-0.7：0.55-0.8”（参见说明书第0034段），即申请人已经明确认可上述比例与发明要解决的技术问题之间没有实质性关联；其次，在对比文件2中公开的上述溴化反应中，亚硫酸氢钠的用量（52.0g）溴酸钠的用量（75.4g）与本申请说明书实施例4的用量完全相同，而且对比文件2已经公开了上述比例范围可以为1:1-20:1-20，虽然该比例与本申请不同，但端点值非常接近，由于起始原料化合物（本申请的式（4）化合物与对比文件2中的式（2）化合物）不同，因此三个化合物之间的具体比值没有直接比较的意义，但如上所述，具体实施方式中相同的溴酸钠和亚硫酸氢钠的用量完全相同，说明权利要求1中式(4)所示结构的化合物与所述溴酸盐和所述亚硫酸氢盐的摩尔比并未构成权利要求1与对比文件2之间的实质性差异，而且与解决技术问题无关的上述比例限定是本领域技术人员通过平行试验就可以容易确定的，这样确定的物料配比关系并不会给技术方案带来突出是实质性特点和显著的进步。
因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求1所要求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
2）从属权利要求3、5-11、13-14、16-20分别对反应方式、反应溶剂、催化剂及其用量、亚硫酸氢盐和溴酸盐的用量和使用方式、原料用量和配比、反应温度和时间进行了限定，然而，上述进一步限定的技术特征已经在对比文件1或2中公开，对比文件2已经公开其所用溶剂可以为C2-C10的酯、C1-C10的烷烃、C6-C12的芳香烃和C1-C10的卤代烃中的一种或多种；所述催化剂为过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈和偶氮二异庚腈中的一种或多种；亚硫酸氢盐可以为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾和亚硫酸氢铵中的一种或多种；溴酸盐可以为溴酸钠和/或溴酸钾；75.4g溴酸钠的200ml水溶液（经推算为0.377g/ml）；式（2）化合物与溴酸盐和亚硫酸氢盐的摩尔比为1:1-20:1-20，进一步优选为1:2-10:2-15；式（2）与催化剂的摩尔比为1:0.001-0.1，优选为1：0.001-0.05；反应温度20-100℃，反应时间为1-15小时（参见对比文件2说明书第[0028]-[0035]段）。对比文件1公开溴代反应结束后用水稀释，分离出有机层，用甲醇稀释（参见对比文件1说明书第15页实施例1）。因此，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求3、5-11、13-14、16-20也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3）从属权利要求2、12、15分别对式（2）化合物，溴酸盐溶液滴加速度，反应前处理进行了限定，但步骤（1）所得的式（3）化合物与式（2）化合物的反应并非权利要求1技术方案的关键技术手段，权利要求2限定的式（2）所示的胺是本领域的常用叔胺，权利要求12进一步限定的滴加速度以及权利要求15进一步限定的预处理方式均为有机化学领域的公知常识，该限定并不能给所述技术方案带来突出的实质性特点和显著的进步，因此，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2、12、15也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
4、对于复审请求人的意见陈述（详见案由部分），合议组认为：
对于本申请与对比文件1相比的优点，如上所述，已经被对比文件2明确记载，即对比文件2已经给出了明确的技术启示；本领域技术人员为了解决对比文件1存在的缺陷，完全有能力在现有技术中检索到对比文件2，根据对比文件2公开的内容，本领域技术人员根据其化学结构和对比文件1产物的化学结构，完全可以确定将对比文件2中的溴化体系应用到对比文件1的原料中，会发生完全相同的反应，因为两者原料和产物的结构非常相似，反应机理自然相同，正因为结构不同，本领域技术人员才从对比文件2获得启示并将其应用到对比文件1的技术方案中，进而获得了本申请的技术方案，因此，权利要求1不具有创造性。
本申请与对比文件1的区别特征主要在于溴化体系的不同，其通过改变溴化体系，从而实现了环保的技术效果。但对比文件2明确公开了使用相同的溴化体系来进行溴化，从而避免腐蚀性气体的产生，实现环保的技术效果。
虽然对比文件2化合物与本申请和对比文件1不同，但该区别仅仅是苯环和吡啶环的区别，在化合物领域，通常认为其具有相同的轨道图形，属于电子等排体，性质非常接近，且溴化的位点均在芳香环苯环（吡啶环）侧链上的甲基，反应机理完全一致，在结构如此接近的情况下，本领域技术人员完全能够预期本申请的化合物能够按照与对比文件2同样的反应机理进行溴化，这种结合仅在现有技术对比文件1和2的基础上即可获得，完全不需要看到本发明才能获得，即无需“事后诸葛亮”。
至于反应收率，由于无论是相对于对比文件1还是相对于对比文件2，本申请要解决的技术问题都不是反应收率问题，因此收率的比较与本申请创造性的有无并无实质性影响。本申请反应收率不仅低于对比文件1，还远远低于对比文件2，这只能说明本发明相对于对比文件1或者2在产品收率上均没有技术进步性，而并非两者没有关联。如前所述，本申请相对于对比文件1解决是环保和操作简单的问题，并非提高收率，因此两者收率高低与本申请的创造性没有关系，而本申请与对比文件2由于具体的原料化合物和产物化合物结构不同，收率具体数值高低的比较与创造性没有任何关系，而本申请相对于对比文件2解决的技术问题也并非收率提高，而且将溴酸盐的对烷基的溴化方式应用于式（1）化合物制备中。专利申请具有创造性的前提是，与现有技术整体相比，具有技术进步性，而非与某一个具体的现有技术不同或者具有某些优点。
综上，合议组对于复审请求人的主张不予支持。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年09月18日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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