发明创造名称：用于创伤愈合的成膜药物组合物和用于制备其的方法
外观设计名称：
决定号：199672
决定日：2020-01-03
委内编号：1F272691
优先权日：2013-02-13
申请（专利）号：201480008377.X
申请日：2014-02-11
复审请求人：东亚制药株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：许磊
合议组组长：吕青
参审员：樊婵娟
国际分类号：A61K9/70,A61K31/722,A61P17/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2、3款
决定要点：如果所要保护的发明与现有技术存在区别特征，则认为该发明不属于现有技术，具备新颖性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480008377.X，名称为“用于创伤愈合的成膜药物组合物和用于制备其的方法”的发明专利申请。申请人为东亚制药株式会社。本申请的申请日为2014年02月11日，优先权日为2013年02月13日，公开日为2015年10月21日，进入中国国家阶段的日期为2015年08月11日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年10月16日发出驳回决定，以本申请权利要求1-6、9、12-16不具备创造性，权利要求7、8、10、11不具备新颖性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为2015年08月11日提交的说明书第1-21页（即第1-103段）、说明书附图第1页（图1-2）、说明书摘要、摘要附图；和2017年09月18日提交的权利要求第1-16项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于创伤愈合的药物组合物，所述药物组合物在施用至皮肤后形成膜，所述药物组合物包含：
(a)药物活性物质；
(b)作为成膜物质的壳聚糖或其盐；和
(c)用于溶解所述壳聚糖的溶剂，
其中相对于所述组合物的总重量，以0.4至20重量％的量含有所述成膜物质，并且
其中所述组合物还包含膏基组分，并且所述成膜物质与所述膏基组分的重量比为1:50或更大；并且
其中所述膏基组分选自由以下各项组成的组：棕榈酸异丙酯、棕榈酸十六烷酯、石蜡、三辛酸甘油酯、大豆油、芝麻油、橄榄油、肝油、油酸、硬脂酸辛基十二烷醇、辛基十二烷醇肉豆蔻酸酯、有机硅化合物如二甲硅油或西甲硅油、硬脂醇、硬脂醇甘草亭酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、角鲨烷、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇、鲸蜡醇、倍半油酸山梨坦、凡士林、白蜂蜡、黄蜂蜡、肉豆蔻醇、肉豆蔻酸异丙酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、硬脂酸单甘油酯、卵磷脂、氢化蓖麻油、辛酸-癸酸甘油三酯、羊毛脂、油酰聚乙二醇甘油酯以及它们的混合物。
2. 根据权利要求1所述的用于创伤愈合的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种选自由以下各项组成的组中的添加剂：酸、增塑剂、增稠剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂和湿润剂，
其中相对于所述组合物的总重量，以30重量％或更低的量含有所述至少一种添加剂。
3. 根据权利要求2所述的用于创伤愈合的药物组合物，其中所述酸选自由以下各项组成的组：乳酸、乙酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、苹果酸、己二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的混合物，并且相对于所述组合物的总重量，以0.2至20重量％的量含有所述酸。
4. 根据权利要求2所述的用于创伤愈合的药物组合物，其中所述增塑剂选自由以下各项组成的组：丙二醇、聚乙二醇、碳酸1,2-亚丙酯、 Labrasol、Transcutol、Labrafac、Plurol Oleique、Lauroglycol、Capryol、Labrafil、Miglyol、甘油以及它们的混合物，并且相对于所述组合物的总重量，以0.2至10重量％的量含有所述增塑剂。
5. 根据权利要求2所述的用于创伤愈合的药物组合物，其中所述增稠剂选自由以下各项组成的组：羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、黄原胶、槐树豆胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、卡波姆、聚环氧乙烷、泊洛沙姆以及它们的混合物，并且相对于所述组合物的总重量，以0.2至10重量％的量含有所述增稠剂。
6. 根据权利要求2所述的用于创伤愈合的药物组合物，其中所述表面活性剂选自由以下各项组成的组：聚山梨醇酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、环氧乙烷/环氧丙烷共聚物、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、丙二醇单辛酸酯、辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、苯扎氯铵、苄索氯铵以及它们的混合物，并且相对于所述组合物的总重量，以0.1至10重量％的量含有所述表面活性剂。
7. 一种用于创伤愈合的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)药物活性物质；
(b)作为成膜物质的壳聚糖或其盐；
(c)用于溶解所述壳聚糖的溶剂，和
(d)选自由以下各项组成的组中的添加剂：酸、增塑剂、增稠剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂、稳定剂、消泡剂、镇痛剂、抗氧化剂、粘合剂、胶凝剂、乳化剂、收敛剂、遮光剂、湿润剂以及它们的混合物，
其中相对于所述组合物的总重量，以0.4至20重量％的量含有所述成膜物质，并且相对于所述组合物的总重量，以0.1至30重量％的量含有所述添加剂，并且
其中所述组合物不含有膏基组分。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的用于创伤愈合的药物组合物，其中所述药物活性物质包括选自由以下各项组成的组中的至少一种：抗生素、创伤愈合促进剂、消毒剂或杀菌剂以及局部麻醉或消炎剂。
9. 根据权利要求8所述的用于创伤愈合的药物组合物，其中所述药 物活性物质包括选自由以下各项组成的组中的至少一种：短杆菌素、夫西地酸或其盐、硫酸新霉素或其盐、氢化可的松、雷公根的滴定提取物以及它们的组合。
10. 根据权利要求1至7中任一项所述的用于创伤愈合的药物组合物，其中用于溶解所述壳聚糖的所述溶剂选自由以下各项组成的组：水、具有1至4个碳原子的低级醇以及它们的混合物。
11. 根据权利要求1至7中任一项所述的用于创伤愈合的药物组合物，其中所述组合物包括凝胶、软膏或液体。
12. 一种用于创伤愈合的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)至少一种药物活性物质，所述药物活性物质选自由以下各项组成的组：短杆菌素、夫西地酸或其盐、硫酸新霉素或其盐、氢化可的松、雷公根的滴定提取物以及它们的组合；
(b)作为成膜物质的壳聚糖或其盐，其相对于所述组合物的总重量的量为0.4至20重量％；和
(c)至少一种溶剂，所述溶剂选自由以下各项组成的组：乙醇、异丙醇以及它们的混合物，
其中所述组合物还包含膏基组分，并且所述成膜物质与所述膏基组分的重量比为1:50或更大。
13. 根据权利要求12所述的用于创伤愈合的药物组合物，所述药物组合物还包含：
(d)酸；和
(e)增稠剂。
14. 根据权利要求13所述的用于创伤愈合的药物组合物，其中(a)相对于所述组合物的总重量，以0.1至10重量％的量含有所述药物活性物质，(b)相对于所述组合物的总重量，以0.4至20重量％的量含有所述成膜物质，(d)相对于所述组合物的总重量，以0.20至20重量％的量含有所述酸，并且(e)相对于所述组合物的总重量，以0.2至10重量％的量含有所述增稠剂。
15. 根据权利要求14所述的用于创伤愈合的药物组合物，其中(a)所述药物活性物质是短杆菌素，(b)所述成膜物质是壳聚糖，(c)所述溶剂是 水，(d)所述酸是乳酸，并且(e)所述增稠剂是泊洛沙姆。
16. 根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于受试者的创伤愈合。”
驳回的具体理由为：(1)对比文件1（CN102159191A，公开日为2011年08月17日）公开了一种加入壳聚糖和黄原胶的用于局部治疗细菌感染和创伤愈合夫西地酸乳膏（见表3）。权利要求1与对比文件1区别在于，成膜物质壳聚糖含量不同以及壳聚糖与膏基重量比不同。然而，对比文件1也公开了壳聚糖含量范围可以选择0.01%w/w至1%w/w（见权利要求4），因此本领域技术人员在对比文件1披露信息基础上获得权利要求1技术方案是容易的，故权利要求1不具备创造性。权利要求2-6的附加技术特征已经被对比文件1公开或者是本领域常规选择，故在所引用权利要求不具备创造性的情况下，这些权利要求也不具备创造性。基于评价权利要求1-6的理由，权利要求12-15也不具备创造性。(2)对比文件2（EP1179352A1，公开日为2002年02月13日）公开了一种治疗皮肤损害的乳膏（见实施例1），公开了权利要求7的全部技术特征，故权利要求7不具备新颖性。权利要求8-11的附加技术特征已经被对比文件2公开（见实施例1）或者是本领域常规选择，因此，在所引用的权利要求不具备新颖性的基础上，权利要求8、10-11也不具备新颖性，权利要求9不具备创造性。(3)权利要求16请求保护药物组合物的制药用途。对比文件1已经公开了夫西地酸乳膏用于局部治疗细菌感染和创伤愈合，因此权利要求16也显而易见的，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求16也不具备创造性。
申请人东亚制药株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2019年01月30日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改的权利要求书全文替换页(共16项权利要求)。复审请求人修改了权利要求1和7，修改主要涉及权利要求1中主要进一步限定了“用于溶解壳聚糖的溶剂包含水和至少一种具有1至4个碳原子的低级醇和所属药物组合物在施用至皮肤并且所述溶剂挥发后形成膜”，在权利要求7中进一步限定了“所述成膜物质由壳聚糖或其盐组成”，并对权利要求中的部分措辞进行了修改，修改后的权利要求书中的权利要求1和7如下：
“1. 一种用于创伤愈合的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)药物活性物质；
(b)作为成膜物质的壳聚糖或其盐；和
(c)用于溶解所述壳聚糖的溶剂，所述溶剂包含水和至少一种具有1至4个碳原子的低级醇，其中：
相对于所述组合物的总重量，以0.4至20重量％的量含有所述成膜物质，
所述组合物还包含膏基组分，并且所述成膜物质与所述膏基组分的重量比为1:50或更大；
所述膏基组分选自由以下各项组成的组：棕榈酸异丙酯、棕榈酸十六烷酯、石蜡、三辛酸甘油酯、大豆油、芝麻油、橄榄油、肝油、油酸、硬脂酸辛基十二烷醇、辛基十二烷醇肉豆蔻酸酯、有机硅化合物如二甲硅油或西甲硅油、硬脂醇、硬脂醇甘草亭酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、角鲨烷、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇、鲸蜡醇、倍半油酸山梨坦、凡士林、白蜂蜡、黄蜂蜡、肉豆蔻醇、肉豆蔻酸异丙酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、硬脂酸单甘油酯、卵磷脂、氢化蓖麻油、辛酸-癸酸甘油三酯、羊毛脂、油酰聚乙二醇甘油酯以及它们的混合物；并且
所述药物组合物在施用至皮肤并且所述溶剂蒸发或挥发后形成膜。 ”
“7. 一种用于创伤愈合的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)药物活性物质；
(b)作为成膜物质的壳聚糖或其盐；
(c)用于溶解所述壳聚糖的溶剂，和
(d)选自由以下各项组成的组中的添加剂：酸、增塑剂、增稠剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂、稳定剂、消泡剂、镇痛剂、抗氧化剂、粘合剂、胶凝剂、乳化剂、收敛剂、遮光剂、湿润剂以及它们的混合物，其中：
所述成膜物质由壳聚糖或其盐组成；
相对于所述组合物的总重量，以0.4至20重量％的量含有所述成膜物质，并且相对于所述组合物的总重量，以0.1至30重量％的量含有所述添加剂，并且
所述组合物不含有膏基组分。 ”
复审请求人认为：(1)修改后的权利要求7进一步限定了“成膜物质由壳聚糖或其盐组成”，从而克服了相对于对比文件2不具备新颖性的缺陷。此外，对比文件2公开的组合物必须含有聚乙烯醇作为成膜物质，本申请相对于对比文件2也具备创造性。(2)对比文件1没有教导或暗示本发明所用的用于溶解壳聚糖的溶剂，本发明的溶剂在施用于皮肤之前将制剂保持为液体形式；在施用之后挥发，在创伤表面形成膜。此外，常规的含壳聚糖制剂含有少量的壳聚糖，在施用后不会形成耐久膜的水平，或者含有大量形成膏基的组分从而使得不可能在施用后形成膜，本发明的组合物通过含有少量的膏基或者不干扰膜形成的任何膏基组分而解决了这一问题。对比文件1没有提供关于壳聚糖与膏基物质的含量对膜强度影响的任何教导，本发明相对于现有技术是非显而易见的，且本申请说明书提供了本发明产品具有预料不到效果的证据(见实施例1，表7)，因此，本申请相对于对比文件1也具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年02月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，通过有机溶剂增强壳聚糖溶解是容易想到的，其施用后由于溶剂的挥发性蒸发或挥发也能够预期。在对比文件2的教导下，为了获得足够的膜强度省略聚乙烯醇是容易想到的，而本申请说明中也仅验证了膜的断裂强度（本申请说明书表7），并未对膜厚度进行验证或改善，本申请的权利要求7相对于对比文件2属于省略发明，虽然省略聚乙烯醇后在膜厚度方面性质有可能变差，但其膜强度的提高也是能够预期的。因此，即使修改后的权利要求7相对于对比文件2虽然具备新颖性，但仍不具有显著进步 ，因而坚持原驳回决定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提出复审请求时提交了权利要求书全文替换页(共16项权利要求)，经审查，其作所修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，因此，本决定所针对的文本为复审请求人于2019年01月30日提交的权利要求第1-16项和驳回决定所针对的其它申请文件，即为2015年08月11日提交的说明书第1-21页（即第1-103段）、说明书附图的1页（图1-2）、说明书摘要和摘要附图。
专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指该发明或者实用新型不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
根据该款规定，如果所要保护的发明与现有技术存在区别特征，则认为该发明不属于现有技术，具备新颖性。
本案中，权利要求7要求保护一种用于创伤愈合的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)药物活性物质； (b)作为成膜物质的壳聚糖或其盐；(c)用于溶解所述壳聚糖的溶剂，和(d)选自由以下各项组成的组中的添加剂：酸、增塑剂、增稠剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂、稳定剂、消泡剂、镇痛剂、抗氧化剂、粘合剂、胶凝剂、乳化剂、收敛剂、遮光剂、湿润剂以及它们的混合物，其中：所述成膜物质由壳聚糖或其盐组成；相对于所述组合物的总重量，以0.4至20重量％的量含有所述成膜物质，并且相对于所述组合物的总重量，以0.1至30重量％的量含有所述添加剂，并且所述组合物不含有膏基组分。
对比文件2公开了一种治疗皮肤损害的局部组合物，其是要用聚乙烯醇和壳聚糖的混合物来提供一种局部成膜组合物(见说明书第[0001-[0017]段])，即其成膜组分为聚乙烯醇和壳聚糖的混合物。对比文件2具体公开了一种液体乳，包含（w/w）聚乙烯醇10%、壳聚糖1.5%、丙二醇15%、甘油5%、芦荟胶1%、苯扎氯铵1%、乳酸1%和蒸馏水补齐100%（见实施例1）。其与权利要求7的区别在于成膜物质不同，权利要求7明确限定了成膜物质由壳聚糖或其盐组成，而对比文件2的成膜物质为聚乙烯醇和壳聚糖。因此，该方案与本申请权利要求7的方案存在区别特征，权利要求7相对于该方案具备新颖性。
此外，在对比文件2的实施例1中，作为对照，还提供了一种由壳聚糖水溶液形成膜的方案，该方案与权利要求7相比，不含本申请权利要求7所述的添加剂，故也不能破坏权利要求7的新颖性。原审查部门在前置审查意见中也认可了权利要求7的成膜物质与对比文件2不同，即认可了权利要求7的新颖性。
因此，修改后的权利要求7相对于对比文件2具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
在权利要求7具备新颖性的情况下，从属权利要求8、10-11也具备新颖性。
综上，驳回决定有关权利要求7、8、10和11相对于对比文件2不具备新颖性的理由不成立。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果现有技术没有给出将发明与最接近现有技术的区别特征应用于该最接近现有技术以解决所要解决技术问题的教导，则认为所要保护的发明相对于现有技术是非显而易见的，具备创造性。
本案中，权利要求1要求保护一种用于创伤愈合的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)药物活性物质；(b)作为成膜物质的壳聚糖或其盐；和(c)用于溶解所述壳聚糖的溶剂，所述溶剂包含水和至少一种具有1至4个碳原子的低级醇，其中：相对于所述组合物的总重量，以0.4至20重量％的量含有所述成膜物质，所述组合物还包含膏基组分，并且所述成膜物质与所述膏基组分的重量比为1:50或更大。
对比文件1公开了一种使用包含壳聚糖的功能性乳膏基质及其制备方法，所述乳膏包含夫西地酸作为活性成分，在其具体公开的一种夫西地酸乳膏中，包含（%w/w）活性成分夫西地酸钠2.08%，壳聚糖0.25%，丙二醇25%，白色软石蜡12.5%，鲸蜡硬脂醇12.5%和溶剂水40%（见表3），其中壳聚糖与石蜡和鲸蜡硬脂醇之和重量比为1:100。根据对比文件1的描述，该组合物中包含的丙二醇是作为用于溶解夫西地酸钠的共溶剂使用的，用于溶解壳聚糖的溶剂为酸和纯净水(见权利要求9、14，说明书第[0178]-[0192]、[0198]-[0215]段)。
因此，权利要求1与对比文件1区别在于没有提及所述产品在应用后成膜、溶解壳聚糖的溶剂，且成膜物质壳聚糖含量不同以及壳聚糖与膏基重量比不同。
根据本申请的记载，本申请是要提供一种施用后能形成膜的组合物，故本发明组合物不希望含有干扰膜形成的膏基组分，故限定了成膜物质与膏基的比例。故本发明是否具备创造性的关键，显然在于所述现有技术是否给出了上调最接近现有技术方案中的壳聚糖含量和降低膏基用量以获得一种成膜组合物的教导。
然而，首先，根据对比文件1的记载，其是要提供一种性质稳定的夫西地酸乳膏，并不是要提供一种成膜组合物，不仅没有记载所述产品应用后成膜，而且实际上其并不关心其所述组合物是否具有成膜性，其只是要获得一种稳定性好的功能性乳膏基质，其所用溶剂能否挥发成膜并不在其考虑范围之内，故如上所述，其并没有对溶解成膜材料的溶剂的挥发性进行选择，没有用含醇的水溶液来溶解壳聚糖，且壳聚糖在该乳膏中所起的作用仅仅是一种对愈合有帮助的功能性高分子化合物(见第[0042]、[0091]-[0103]段)，即对本文件1没有提供通过对溶解壳聚糖的溶剂进行选择来获得一种成膜组合物的教导。其次，虽然其使用了壳聚糖并公开了其含量范围可以选择0.01%w/w至1%w/w（见权利要求4），但是，如前所述，在对比文件1所述组合物中，壳聚糖是作为一种功能性生物聚合物被加入的，其虽然提到了其具有成膜性，但对比文件1显然是想利用其具有加速伤口愈合和创伤修复的特性而非其成膜性；对于壳聚糖用量，教导其优选0.01%w/w至0.5%w/w最优选0.25%，即根据对比文件1的教导，壳聚糖的用量不是应该提高，而是优选较低的壳聚糖用量。对比文件1显然不是要提供一种可以在施用后成膜的组合物，而是要提供一种由本发明需要降低用量的膏基制成的乳膏产品，即对比文件1与本申请属于显然不同的发明构思。在此情况下，即使对比文件1公开了0.01% w/w至1%w/w的壳聚糖用量，本领域技术人员根据对比文件1的整体教导也没有动机上调对比文件1所述方案中的壳聚糖用量，下调膏基用量，故本申请壳聚糖与膏基的用量比相对于本领域技术人员而言是非显而易见的，根据本申请说明书的记载，具有上述区别特征的本申请方案获得的膜剂(见实验例1)也具有良好的膜强度。
综上，对比文件1没有给出将上述区别应用于最接近现有技术的方案以解决所要解决技术问题的启示。
驳回决定和前置审查意见没有考虑对比文件1要解决的技术问题与本申请要解决的技术问题的根本区别，认为通过有机溶剂增强壳聚糖溶解以及上调壳聚糖用量和下调膏基用量从而得到本发明的壳聚糖/膏基用量比容易做到的观点没有依据。
综上，权利要求1的方案相对于对比文件1是非显而易见的，具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
基于同样的理由，权利要求12相对于对比文件1也具备创造性。
在权利要求1和12具备创造性的情况下，从属.权利要求2-6、13-15也具备创造性。
驳回决定基于权利要求7不具备新颖性认为权利要求9不具备创造性，如前所述，修改后的权利要求7相对于现有技术具备新颖性，故驳回决定有关权利要求7不具备新颖性从而权利要求9不具备创造性的理由不再成立。同样，在本申请所要保护的产品相对于现有技术具备创造性的情况下，驳回决定有关权利要求16的用途相对于本领域技术人员而言显而易见的理由也不再成立。前置审查意见对权利要求7的创造性发表了意见，但是，创造性并不是权利要求7的驳回理由，因此，合议组对该理由不予考虑。
综上，驳回决定和前置审查意见有关权利要求1-7、9和12-16不具备创造性的理由不成立。
基于上述事实和理由，本案合议组做出如下决定
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年10月16 日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本决定所针对文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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