发明创造名称：奥贝胆酸的制备、用途和固体形式
外观设计名称：
决定号：199344
决定日：2020-01-03
委内编号：1F263741
优先权日：2012-06-19
申请（专利）号：201380043964.8
申请日：2013-06-17
复审请求人：英特塞普特医药品公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：赵贞贞
合议组组长：刘桂明
参审员：付伟
国际分类号：C07J9/00，A61K31/575，A61P1/16，C07J51/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术存在将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术中以解决其存在的技术问题的启示时，要求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380043964.8，发明名称为“奥贝胆酸的制备、用途和固体形式”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为英特塞普特医药品公司，申请日为2013年06月17日，优先权日为2012年06月19日，公开日为2015年07月15日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年07月09日发出驳回决定，以权利要求1-26不具备创造性驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为2015年02月16日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文中的说明书摘要、摘要附图、说明书附图图1-38；2015年05月18日提交的说明书附图图39-40；2015年11月06日提交的说明书1-74页；2018年02月11日提交的权利要求第1-26项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种制备非晶体奥贝胆酸的方法，所述奥贝胆酸包含以重量计小于1％的鹅脱氧胆酸(CDCA)，所述方法包括以下步骤：
通过结晶纯化粗制的E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
将纯化的E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸氢化以产生3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
将3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸还原以形成粗制的奥贝胆酸，
通过使用乙酸正丁酯将粗制的奥贝胆酸结晶来制备结晶奥贝胆酸，以及
将结晶奥贝胆酸转化为非晶体奥贝胆酸。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述转化步骤包括将结晶奥贝胆酸溶解在NaOH水溶液中及盐酸猝灭。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中通过使用乙醇结晶来纯化E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中将纯化的E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸氢化以产生3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸包括以下步骤：
使纯化的E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气在碱性溶液存在下反应以形成3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中将3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸还原以形成粗制的奥贝胆酸包括以下步骤：使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应以形成奥贝胆酸。
6. 根据权利要求1所述的方法，还包括以下步骤：
使E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应以形成粗制的E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸。
7. 根据权利要求1所述的方法，还包括以下步骤：
使3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯与CH3CHO反应以形成E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯。
8. 根据权利要求1所述的方法，还包括以下步骤：
使3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与Li[N(CH(CH3)2)2]和Si(CH3)3Cl反应以形成3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯。
9. 根据权利要求1所述的方法，还包括以下步骤：
使3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与CH3OH和H2SO4反应以形成3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯。
10. 根据权利要求5所述的方法，其中使3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与NaBH4反应以形成奥贝胆酸在85℃至110℃的温度在碱性水溶液中进行。
11. 根据权利要求4所述的方法，其中使纯化的E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与Pd/C和氢气在碱性溶液存在下反应以形成3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸在90℃至110℃的温度进行。
12. 根据权利要求6所述的方法，其中使E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与NaOH反应以形成粗制的E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸在20℃至60℃的温度进行。
13. 根据权利要求7所述的方法，其中使3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯与CH3CHO反应以形成E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯在-50℃至-70℃的温度在三氟化硼(BF3)溶剂化络合物存在下在极性非质子溶剂中进行。
14. 根据权利要求8所述的方法，其中使3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯与Li[N(CH(CH3)2)2]和Si(CH3)3Cl反应以形成3α,7-二三甲基甲硅氧基-5β-胆-6-烯-24-酸甲酯在-10℃至-30℃的温度在极性非质子溶剂中进行。
15. 根据权利要求9所述的方法，其中使3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸与CH3OH和H2SO4反应以形成3α-羟基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯加热3小时且将反应混合物的pH用碱性水溶液调整到6.5至8.0的pH值。
16. 根据权利要求1所述的方法，其中所述非晶体奥贝胆酸以具有在图19、图20或图22中示出的示差扫描量热法(DSC)温谱图为特征。
17. 根据权利要求1所述的方法，其中所述非晶体奥贝胆酸以在图10或图 11中所示的X-射线衍射图中任一个为特征。
18. 根据权利要求1所述的方法，其中所述非晶体奥贝胆酸包含总共以重量计小于0.5％的CDCA。
19. 根据权利要求1所述的方法，其中所述非晶体奥贝胆酸包含总共以重量计小于0.3％的CDCA。
20. 根据权利要求1所述的方法，其中所述非晶体奥贝胆酸包含总共以重量计小于0.2％的CDCA。
21. 根据权利要求1所述的方法，其中所述非晶体奥贝胆酸包含从以重量计0.2％至小于以重量计1％的CDCA。
22. 根据权利要求1所述的方法，其中所述非晶体奥贝胆酸包含以重量计小于3％的水。
23. 根据权利要求1所述的方法，其中所述非晶体奥贝胆酸包含总共以重量计小于2％的一种或多种选自以下的杂质：6-乙基乌索脱氧胆酸、3α-羟基-6α-乙基-7-cheto-5β-胆烷-24-酸、6β-乙基鹅脱氧胆酸、3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸、鹅脱氧胆酸(CDCA)和3α(3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酰基氧基)-7α-羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述非晶体奥贝胆酸包含从以重量计0.2％至小于以重量计1％的CDCA。
25. 根据权利要求24所述的方法，其中所述非晶体奥贝胆酸包含从以重量计0.2％至小于以重量计0.5％的CDCA。
26. 一种制备结晶奥贝胆酸的方法，所述方法包括以下步骤：
通过结晶纯化粗制的E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
将纯化的E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸氢化以产生3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
将3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸还原以形成粗制的奥贝胆酸，以及
使用乙酸正丁酯将粗制的奥贝胆酸结晶。”
驳回决定认为：1. 对比文件1（CN101203526A）公开了奥贝胆酸I型的制备方法，包括对关键中间体胆烷酸结晶分离、纯化，氢化、还原形成粗制奥贝胆酸，再进行结晶得到结晶奥贝胆酸，再转化形成非晶体奥贝胆酸的步骤。权利要求1与对比文件1的区别为：结晶所用溶剂不同，以及中间体构型不同。不同的制备方法所用的试剂、溶剂、还原剂等不同，残留情况也不同，会造成产品的杂质含量不同；中间产物纯化过程的各类参数与最终产物中杂质的含量密切相关，在纯化参数发生变化时，其最终获得的产物中杂质的含量也会不同。权利要求1仅概括地描述了反应的主要原料和反应类型、纯化方法，未具体公开反应所采用试剂、溶剂和还原剂、纯化参数等，虽然本申请说明书表B公开了“本申请方法和对比文件1制备的奥贝胆酸的杂质含量”，但本申请文件对比实验仅提及采用了977方法和本申请的方法，未记载977方法和本申请的方法具体是何种方法，本领域技术人员不能预期权利要求1范围内的方法都能制备得到鹅脱氧胆酸含量少于1％的产品，本领域技术人员也不能毫无疑义地977方法的产品必然是采用对比文件1的实施例1记载的方法制备得到的，因此，本申请的说明书表B中所显示的杂质含量不能表明权利要求1相对于对比文件1的实施例1具有更低的杂质含量，本申请的权利要求1相对于对比文件1不具有意想不到的技术效果。基于区别特征，确定本申请实际解决的技术问题是提供一种非晶体奥贝胆酸替代的制备方法。对于区别特征，采用不同的有机溶剂进行结晶是本领域技术人员的常规操作，且乙酸正丁酯是本领域常见的有机溶剂，故本领域技术人通过对有机溶剂进行常规筛选后，很容易想到使用乙酸正丁酯等进行重结晶。选取合适构型的中间体进行反应也是本领域技术人员容易想到和实现的。因此，权利要求1不具备创造性。类似的，权利要求2-26不具备创造性。2.针对申请人的意见陈述，审查员认为：（1）对比文件1实施例1的步骤e) 公开了对中间体3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸进行结晶分离、纯化的步骤。在此基础上，采用不同的有机溶剂进行结晶是本领域的常规技术手段。（2）对比文件1的实施例1的步骤(h’)公开了对粗制的奥贝胆酸进行结晶纯化的方法,虽然对比文件1未公开使用乙酸正丁酯等有机溶剂将粗制的奥贝胆酸结晶，采用不同的有机溶剂进行结晶是本领域技术人员的常规操作，且乙酸正丁酯等是本领域常见的有机溶剂，故本领域技术人通过对有机溶剂进行常规筛选后，很容易想到使用乙酸正丁酯等进行重结晶。（3）不同的制备方法所用的试剂、溶剂、还原剂等不同，残留情况也不同，会造成产品的杂质含量不同；中间产物纯化过程的各类参数与最终产物中杂质的含量密切相关，在纯化参数发生变化时，其最终获得的产物中杂质的含量也会不同。权利要求1仅概括地描述了反应的主要原料和反应类型、纯化方法，未具体公开反应所采用试剂、溶剂和还原剂、纯化参数等，虽然本申请说明书表B公开了“本申请方法和对比文件1制备的奥贝胆酸的杂质含量”，但本申请文件对比实验仅提及采用了977方法和本申请的方法，未记载977方法和本申请的方法具体是何种方法，本领域技术人员不能预期权利要求1范围内的方法都能制备得到鹅脱氧胆酸含量少于1％的产品，本领域技术人员也不能毫无疑义地确定977方法的产品必然是采用对比文件1的实施例1记载的方法制备得到的，因此，本申请的说明书表B中所显示的杂质含量不能表明权利要求1相对于对比文件1的实施例1具有更低的杂质含量。其次，现有技术己经公开与鹅脱氧胆酸相比，奥贝胆酸的活性几乎为鹅脱氧胆酸的100倍。虽然对比文件1没有明确启示需要进一步降低杂质鹅脱氧胆酸的含量，但杂质的研究是药品研究的重要方面，寻求更高纯度的药物为本领域普遍存在动机，作为一种药物组合物，降低其中除主药以外且活性比主药低得多的物质的含量，以增强其药效的发挥是本领域常用技术手段。本领域技术人员很容易想到对奥贝胆酸制备过程中所采用的起始原料和中间体进行精制和纯化。如贺浪冲，工业药物分析，高等教育出版社，2006年7月第1版，正文第113页公开了采用“在药品生产过程中，若起始原料不纯或精制不好，则可能将杂质引入，……在合成药生产过程中，未反应完全的起始原料、试剂、中间体或副产物，若在精制时未能完全除去，则可能残留在产品中”。并且，本申请的说明书中并未记载权1的“鹅脱氧胆酸杂质小于1％的奥贝胆酸组合物” 相对于根据对比文件1制备的奥贝胆酸组合物在技术效果上具有更好的实验数据，取得了预料不到的技术效果。因此，降低了奥贝胆酸中杂质（鹅脱氧胆酸）的含量并不能为本申请带来创造性。
申请人英特塞普特医药品公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年10月24日向国家知识产权局提出了复审请求，提交了附件A-C及其译文（共10页），并修改了权利要求书（共4页，26项）。相对于驳回文本，在独立权利要求1、26中增加文字描述“以产生纯化的E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸”、“分离的”。复审请求人认为：1）不同意驳回决定中认定的区别技术特征，认为权利要求1与对比文件1的区别技术特征至少为：重结晶E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸以除去KLCA（杂质CDCA前体）；以及使用特定的溶剂来重结晶最终产物奥贝胆酸，以获得单一多晶型的奥贝胆酸。上述两个步骤允许关键杂质（其包括在前面步骤中作为副产物形成的CDCA或其前体）的去除或降低、使用溶剂以提供具有减少的量的特定杂质（CDCA）的单一多晶型物，导致了在最终的奥贝胆酸活性药物组分中的CDCA杂质的减少。对比文件1的方法缺少本申请修改后的权利要求1中所述的关键步骤，且因此不能提供包含小于1%的CDCA的奥贝胆酸。2）权利要求1中未限定反应所采用试剂、溶剂和还原剂、纯化参数等是因为它们不直接影响去除不期望的杂质CDCA所必须的方法步骤。3）附件A和附件B中所示的，从乙酸正丁酯中重结晶提供具有显著减少的量的CDCA杂质（衍生自I 18-6中的KLCA）的I 18-7（OCA）。附件B描述了E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸的重结晶以及在该阶段中KLCA的去除的重要性。附件C的表14和表15中所示的，在所有列出的通过对比文件1的方法制备的批次中，CDCA杂质的量显著高于1%。
复审请求时新修改的权利要求1，26如下：
“1. 一种制备非晶体奥贝胆酸的方法，所述奥贝胆酸包含以重量计小于1％的鹅脱氧胆酸(CDCA)，所述方法包括以下步骤：
通过结晶纯化分离的粗制的E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，以产生纯化的E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
将纯化的E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸氢化以产生3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
将3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸还原以形成粗制的奥贝胆酸，
通过使用乙酸正丁酯将分离的粗制的奥贝胆酸结晶来制备结晶奥贝胆酸，以及
将结晶奥贝胆酸转化为非晶体奥贝胆酸。
26. 一种制备结晶奥贝胆酸的方法，所述方法包括以下步骤：
通过结晶纯化分离的粗制的E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，以产生纯化的E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
将纯化的E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸氢化以产生3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
将3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸还原以形成粗制的奥贝胆酸，以及
使用乙酸正丁酯将分离的粗制的奥贝胆酸结晶。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月30日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月09日向复审请求人发出复审通知书，指出：1.本申请权利要求1的方法与对比文件1实施例1步骤e）、f）、g）、h’）公开的ECDCA制备方法的区别在于：1）是否明确了产品为非晶体ECDCA，且其中CDCA含量<1%；2）是否明确步骤><1％的非晶体ecdca。对于所述区别1），本申请的方法与对比文件1中的方法获得的ecdca产品均符合上述cdca的含量规格界限。即使通过修改权利要求1至可以认为请求保护的方法均可以实现非晶体ecdca产品中cdca含量为0.2％的水平，也不能使得本申请的方法具有创造性。对于所述区别2），说明书实施例1中强调了重结晶使得z型胆烷酸被洗掉，但e型 型胆烷酸均不是cdca的直接来源前体；说明书也未记载产生纯化的e型胆烷酸和/或洗掉z型胆烷酸与klca和/或cdca去除效果之间的联系，所以“产生纯化的e型胆烷酸”并未隐含对反应条件或产品的性状的任何进一步限定。对于区别3），本领域技术人员有能力选择合适的ecdca的结晶溶剂。因此权利要求1不具备创造性。类似的，权利要求2-26不具备创造性。2.对复审请求人意见，合议组认为：1）复审请求人将权利要求1和说明书中没有明确文字记载的、属于操作步骤可能的效果“除去7-酮石胆酸klca”、“以获得单一多晶型的ecdca”也认定为区别特征。合议组对此并不认同。对比文件1步骤e）、h’）=""><><>
复审请求人于2019年06月21日提交了意见陈述书，并提交了修改的权利要求书（共3页，23项）。将权利要求1中CDCA的杂质含量限定为小于0.5%，删除了权利要求18、21和24。
新提交的权利要求1如下 ：
“1. 一种制备非晶体奥贝胆酸的方法，所述奥贝胆酸包含以重量计小于0.5％的鹅脱氧胆酸(CDCA)，所述方法包括以下步骤：
通过结晶纯化分离的粗制的E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，以产生纯化的E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
将纯化的E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸氢化以产生3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
将3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸还原以形成粗制的奥贝胆酸，
通过使用乙酸正丁酯将分离的粗制的奥贝胆酸结晶来制备结晶奥贝胆酸，以及
将结晶奥贝胆酸转化为非晶体奥贝胆酸。”
复审请求人认为：1）再一次指出权利要求1中的每一句话都与对比文件1构成了区别特征。本申请描述了两个关键步骤，胆烷酸的重结晶和奥贝胆酸的重结晶。胆烷酸的重结晶的重要性在于允许KLCA的去除。在本申请中，用乙酸乙酯来结晶分离粗制的E/Z-胆烷酸，然后用乙醇来第二次结晶。正是额外的重结晶步骤的存在，使得E/Z-3a-羟基-6- 亚乙基-7-酮-5B-胆烷-24-酸中的KLCA杂质的量被显著减少，使得最终产物中的特定杂质CDCA的量能够控制在一定的范围之内。对比文件1是用乙酸乙酯来结晶分离粗制的材料，这样的分离的粗制的材料然后被用于下一个方法步骤中，而没有进一步纯化。基于对比文件1，本领域技术人员将没有任何动机想到要选择乙酸正丁酯作为重结晶的溶剂，因为对比文件1并没有意识到任何的杂质问题，更不说意识到特定杂质CDCA的不期望性的问题。审查员的观点是在阅读了本申请的内容之后基于不被允许的后见之明而作出的。2）复审请求人认为本申请这样的旨在优化的商业方法是非显而易见的，因为驳回决定所引用的对比文件中没有一篇与用于改进最终产物的纯度的需求有关。尽管药物成分中的CDCA含量的上限为3%，恒定地生产具有较高纯度包括：按比例扩大优化、安全性、更高纯度的最终产物。因此在本申请的方法相比于对比文件1的方法具有更高的纯度、更高的产量且环境更友好(即更具安全性)的情况下，不应认为本申请没有提供杂质CDCA含量下降至0.5%以下的任何有益技术效果。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年06月21日修改了权利要求书（共3页，23项），经审查，所作修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。因此本次复审通知书针对的文本是2015年02月16日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文中的提交的说明书摘要、摘要附图、说明书附图图1-38；2015年05月18日提交的说明书附图图39-40；2015年11月06日提交的说明书1-74页；2019年06月21日提交的权利要求1-23项。
关于创造性
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术存在将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术中以解决其存在的技术问题的启示时，要求保护的技术方案不具备创造性。
就本申请来说，权利要求1请求保护一种制备非晶体奥贝胆酸的方法，所述奥贝胆酸包含以重量计小于0.5％的鹅脱氧胆酸，所述方法包括以下步骤：
通过结晶纯化分离的粗制的E/Z-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，以产生纯化的E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸（下称E型胆烷酸），
将纯化的E-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸氢化以产生3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸，
将3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸还原以形成粗制的奥贝胆酸，
通过使用乙酸正丁酯将分离的粗制的奥贝胆酸结晶来制备结晶奥贝胆酸，以及
将结晶奥贝胆酸转化为非晶体奥贝胆酸。
为了叙述的方便，将步骤编号为-。对比文件1是最接近的现有技术，其说明书实施例1公开了一种奥贝胆酸的制备方法，对比文件1实施例1公开的下列步骤分别对应于本申请权利要求1中的步骤-：
e)向残留物3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸（即本申请化合物5A）中加入乙酸乙酯加热至65-75℃，然后冷却至10-35℃。将所获得的沉淀经过滤并用乙酸乙酯洗涤后进行干燥。e)对应于本申请权利要求1中的步骤。
f)将3-α-羟基-6-α-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸、48.0kg水、5.1kg30％的氢氧化钠、0.80kg 5％的钯/碳在1和3个大气压之间的压力下氢化。g)将3α-羟基-6-β-乙基-7-酮基5β-胆烷酸转化为相应差向异构体3α-羟基-6-α-乙基-7-酮基5β-胆烷酸（即本申请化合物6）。f)和g)对应于本申请权利要求1中的步骤。
h’) 3α-羟基-6α-乙基-7-酮基-β-胆烷酸（即本申请化合物6）、5.0kg水、2.50kg氢氧化钠中倾入硼氢化钠。向其中加入10.0kg的软化水、15.0kg的二氯甲烷和3.00kg的85％磷酸获得粗品的结晶。对应于本申请权利要求1中的步骤-。
将该产物溶解于软化水和30％氨水中，搅拌溶解，将磷酸倾入。搅拌沉淀混合物，过滤回收洗涤干燥。获得3α-，7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸（即ECDCA）。对应于本申请权利要求1中的步骤。
可见对比文件1也通过中间体胆烷酸重结晶纯化，再经氢化、还原，结晶淬灭为非晶体ECDCA。本申请权利要求1的方法与对比文件1实施例1步骤e）、f）、g）、h’）公开的ECDCA的制备方法之间的区别在于：1）本申请明确了产品为非晶体ECDCA，且其中CDCA含量<0.5%，对比文件1中未明确步骤h’) 粗品结晶经30％氨水、磷酸淬灭后得到的ecdca为非晶体，也未记载其中cdca的含量；2）本申请步骤="">
依据本申请说明书的记载，本申请想要解决的技术问题是提供以有限的杂质生产非晶体ECDCA的方法。说明书实施例1涉及非晶体ECDCA 1型的制备。第18-20页表B记载了本申请的方法得到的ECDCA中CDCA的含量为0.2%。因此依据区别特征和说明书公开的能够确认的技术效果，确定本申请实际解决的技术问题是如何制备CDCA含量<>
对于所述区别1），首先，对比文件1记载ECDCA粗品结晶经淬灭得到产品，因此可以合理预期结晶经淬灭对比文件1中也得到非晶体。其次，本申请说明书中表A记载了由对比文件1的方法得到的ECDCA的杂质CDCA含量为1.0％，权利要求1中限定为<0.5％，虽然杂质含量存在差别，但均符合cdca的含量规格界限（nmt3.0%）。再次，不能认为权利要求1保护范围内的方法均可实现表b中记载的非晶体ecdca产品中cdca含量为0.2％的水平。因为本领域公知，每一步反应条件及中间体的纯度均可能对产品纯度带来影响。本申请表a记载了每一步操作的优势，其中涉及改进纯度的仅有两处，即酯水解后的重结晶（对应于权利要求1中的步骤）和氢化反应后活性炭处理（对应于权利要求1中的步骤），但权利要求1中既未记载步骤中重结晶的溶剂种类，也未记载步骤中活性炭操作。即对于产品纯度有重要影响的操作在权利要求1中均未限定，因此不能认为权利要求1保护范围内的方法均可实现表b中记载的非晶体ecdca产品中cdca含量为0.2％的水平。最后，非晶体ecdca产品中cdca含量的降低不能用于证实本申请方法的创造性，因为说明书中没有提供证据证实将非晶体ecdca产品中cdca含量由1.0％降为0.5％，甚至0.2％后能够获得何种有益的技术效果。具体来说，说明书表b记载了ecdca中多种杂质的规格界限，其中cdca为nmt>
对于所述区别2），对比文件1实施例1步骤e) 中公开了将中间体3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸通过乙酸乙酯重结晶纯化。即对比文件1也记载了将中间体胆烷酸重结晶纯化的步骤。因此对比文件1实施例1步骤e)与本申请权利要求1中的步骤实质上并未构成区别。
虽然复审请求人提交复审请求时，通过修改增加了步骤 重结晶的目的是“产生纯化的E型胆烷酸”，但这样的目的描述一方面难以看出隐含对重结晶溶剂选择或操作条件的任何限定，另一方面由于E型/Z型胆烷酸相当于CDCA的6-位被亚乙基取代，即使经过后续的氢化、还原反应，6-位亚乙基一般不会脱去，因此E型/Z型胆烷酸均不是杂质CDCA的直接来源前体，“产生纯化的E型胆烷酸” 与除去关键杂质7-酮石胆酸（CDCA的唯一来源前体）直接没有必然联系，所以这样的目的描述也难以看出会对降低CDCA含量带来任何有利影响。
对于区别3），对比文件1公开了先将ECDCA制成粗品结晶，再经30％氨水、磷酸淬灭得到ECDCA产品的启示。重结晶中溶剂的选择通常考虑产物在该溶剂中的溶解度、溶解可能存在的杂质的能力、安全性、市场供应、价格、溶剂回收的难易等因素。因此本领域技术人员有能力选择合适的ECDCA的结晶溶剂。且本申请说明书表A中仅记载了步骤结晶溶剂由二氯甲烷混合溶液改变为乙酸正丁酯是出于规模和安全性的考虑，未记载结晶溶剂由二氯甲烷混合溶液改变为乙酸正丁酯与产生的结晶种类相关和/或改进产品ECDCA的纯度有关，且由对比文件1的方法得到的ECDCA中杂质CDCA含量（1.0％）与权利要求1中限定为<>
综上所述，因此权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求2进一步限定了步骤的淬灭试剂，对比文件1公开了粗品结晶经30％氨水、磷酸淬灭后得到的ECDCA产品。本领域技术人员有能力在此基础上选择合适的淬灭试剂。且说明书中表A记载了淬灭试剂由氨溶液和磷酸水溶液变为NaOH和盐酸水溶液优势在于按比例扩大，表B记载了由对比文件1的方法得到的ECDCA中杂质CDCA含量（1.0％），与权利要求1中限定为<>
从属权利要求3进一步限定了步骤的重结晶溶剂，对比文件1步骤e） 公开了中间体3α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5β-胆烷酸通过乙酸乙酯重结晶纯化。本领域技术人员有能力根据重结晶的基础知识选择合适的重结晶溶剂。且本申请说明书表A认为对比文件1胆烷酸淬灭后无纯化处理，与对比文件1步骤e）记载的事实不符；表B记载了由对比文件1的方法得到的ECDCA中杂质CDCA含量（1.0％），与权利要求1中限定为<>
从属权利要求4-15的反应条件被对比文件1实施例1步骤a）-h’）公开，虽然权利要求9和权利要求15中甲基酯化试剂与对比文件1实施例1的步骤a）还有分别为甲磺酸、H2SO4的区别，加热时间和pH的区别，但这均属于甲基酯化常规的试剂和反应条件。因此权利要求4-15不具备创造性。
从属权利要求16-22对ECDCA的DSC、X-衍射图或CDCA含量等特征进一步限定，对比文件1结晶同样经过后淬灭得到产品，可以合理预期其也为非晶体，且具有相同的DSC、X-衍射图特征。基于本申请表B，对比文件1的产品含水量和总杂含量也符合权利要求22-23的限定。因为说明书中没有提供证据证实将非晶体ECDCA产品中CDCA含量由1.0％降为0.2％具有任何有益的技术效果，在本申请的方法与对比文件1中的方法获得的ECDCA产品均符合上述CDCA的含量规格界限的基础上，CDCA的含量降低不能因此证实本申请方法的创造性。因此权利要求16-22不具备创造性。
权利要求23请求保护一种制备结晶奥贝胆酸的方法，包括与权利要求1相同的步骤-。类似的，权利要求23与对比文件1相比，区别在于1）本申请步骤 明确重结晶后纯化的产品是E型胆烷酸；2）步骤的结晶溶剂不同。实际解决的技术问题是如何制备结晶的ECDCA。对于区别1）对比文件1给出了将中间体胆烷酸重结晶纯化的启示。因此对比文件1实施例1步骤e)与本申请权利要求1中的步骤实质上并未构成区别。 “产生纯化的E型胆烷酸”的目的描述一方面难以看出隐含对重结晶溶剂选择或操作条件的任何限定，另一方面这样的目的描述也难以看出会对降低产品中CDCA含量带来任何有利影响。且权利要求23的结晶与由对比文件1得到的ECDCA结晶无法区分。对于区别2）重结晶中溶剂的选择通常考虑产物在该溶剂中的溶解度、溶解可能存在的杂质的能力、安全性、市场供应、价格、溶剂回收的难易等因素。本领域技术人员有能力选择合适的重结晶溶剂。且权利要求23的结晶与由对比文件1得到的ECDCA结晶无法区分。因此，权利要求23不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
3、对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：1）专利保护的范围应当由权利要求中撰写的技术特征来确定，不能仅依据说明书中具体实施例中的技术特征来特定地解释保护范围。本申请权利要求1中的步骤中仅记载了“结晶纯化分离”的操作步骤和该重结晶的目的“产生纯化的E型胆烷酸”。因此本申请说明书实施例中对应的步骤中第一次重结晶的溶剂类型“乙酸乙酯”和第二次重结晶只能认为是本申请请求保护的技术方案中的一种特定方式，其效果也不能认为是权利要求1保护范围内所有技术方案均能实现的效果。综上所述，在目前仅记载了“结晶纯化分离”的撰写方式下，本申请步骤中并未限定重结晶的溶剂种类，也未限定需要二次乙醇重结晶，同时由于对比文件1实施例1步骤e) 也公开了将胆烷酸通过乙酸乙酯重结晶纯化，因此对比文件1实施例1步骤e)与本申请权利要求1中的步骤实质上并未构成区别。增加了的目的-“产生纯化的E型胆烷酸”一方面难以看出隐含对重结晶溶剂选择或操作条件的任何限定，另一方面由于E型/Z型胆烷酸均不是杂质CDCA的直接来源前体，“产生纯化的E型胆烷酸” 与除去关键杂质7-酮石胆酸（CDCA的唯一来源前体）直接没有必然联系，所以这样的目的描述也难以看出会对降低CDCA含量带来任何有利影响。
重结晶中溶剂的选择通常考虑产物在该溶剂中的溶解度、溶解可能存在的杂质的能力、安全性、市场供应、价格、溶剂回收的难易等因素。本领域技术人员有能力选择合适的重结晶溶剂。虽然本申请实施例中得到的奥贝胆酸产品中杂质CDCA的含量可达0.2%，低于对比文件1（1%），但在目前权利要求1各步骤上位限定的撰写方式下，不能认为本申请权利要求1的技术方案均可降低杂质CDCA含量至0.2%的水平，也不能认为由对比文件1的方法得到的奥贝胆酸在杂质CDCA含量方面会产生有本质上的差别。
2）类似的，权利要求1中的多个步骤均无技术细节，如反应的溶剂、试剂等，仅限定了步骤的（反应）类型为结晶纯化、氢化、还原、乙酸正丁酯重结晶。在此基础上，不能认为权利要求1的技术方案均可以获得说明书中具体实施例特定优化条件下的产率或因溶剂、试剂替换带来的安全性等效果。综上所述，在符合杂质含量规格界限的前提下，杂质含量降低不等于质量改善。说明书中也没有提供证据证实将非晶体ECDCA产品中CDCA含量由1.0％降为0.2％具有任何有益的技术效果。在此基础上，即使通过修改权利要求1至可以认为请求保护的方法均可以实现非晶体ECDCA产品中CDCA含量为0.2％的水平，也不能因此证实本申请方法的创造性。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月09日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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