发明创造名称：阿德福韦单硫代L-氨基酸酯单胆酸酯衍生物及其制备方法
外观设计名称：
决定号：199302
决定日：2020-01-03
委内编号：1F263650
优先权日：
申请（专利）号：201610427712.0
申请日：2016-06-16
复审请求人：贵州医科大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：陈俊霞
合议组组长：刘桂明
参审员：赵贞贞
国际分类号：C07J9/00，A61P1/16，A61P31/20
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果发明与现有技术存在区别特征，而现有技术中不存在引入该区别特征以解决发明所要解决的技术问题的启示，则发明具有创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610427712.0，名称为“阿德福韦单硫代L-氨基酸酯单胆酸酯衍生物及其制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为贵州医科大学，申请日为2016年06月16日，公开日为2016年11月16日。
在实质审查阶段，申请人在2017年10月09日年答复第一次审查意见通知书时，在意见陈述书中提供了如下补充实验数据：阿德福韦单硫代L-氨基酸酯单胆酸酯衍生物和阿德福韦单L-氨基酸酯单胆酸酯衍生物在血浆与PBS中的降解半衰期数据及小鼠体内分布特性实验数据。申请人于2018年03月28日答复第二次审查意见通知书时，提交了“体外稳定性实验”的补充实验数据（共4页）和“体内分布特性实验”的补充实验数据（共8页）。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月03日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-10相对于对比文件1（“阿德福韦单L-氨基酸酯及单胆酸酯衍生物的合成、抗病毒活性及原代肝细胞摄取研究”，苏航等，《中国医药工业杂志》，第47卷，第3期，第264-268页，公开日：2016年03月09日）和对比文件2(“新型非环核苷膦酸L-氨基酸酯类化合物的设计、合成与抗乙型肝炎病毒活性”，傅晓钟等，《药学学报》，第43卷，第5期，第495-503页，公开日：2008年12月31日)不具备创造性。驳回决定所依据的文本为申请人于2017年10月09日提交的权利要求第1-10项，申请日提交的说明书第1-29页、说明书附图第1-6页、说明书摘要及摘要附图（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 具有下列化学结构的化合物及其药学上可接受的盐，
其中：R1是H或OH；R2是H或OH；R3是碳原子数为1-4的烃基。
2. 如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具体为：
9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤单硫代L-丙氨酸丙基酯，单熊去氧胆酸丙基酯；
9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤单硫代L-缬氨酸丙基酯，单熊去氧胆酸丙基酯；
9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤单硫代L-异亮氨酸丙基酯，单熊去氧胆酸丙基酯；
9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤单硫代L-亮氨酸丙基酯，单熊去氧胆酸丙基酯；
9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤单硫代L-丙氨酸丙基酯，单去氧胆酸丙基酯；
9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤单硫代L-缬氨酸丙基酯，单去氧胆酸丙基酯；
9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤单硫代L-异亮氨酸丙基酯，单去氧胆酸丙基酯；
9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤单硫代L-亮氨酸丙基酯，单去氧胆酸丙基酯。
3. 一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
……。
……
10. 如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染药物中的应用。”
驳回决定认为：1）权利要求1请求保护的化合物与对比文件1公开的上述化合物1a相比，区别仅在于磷酰基烷基与氨基酸残基之间的连接原子不同，权利要求1为S，而对比文件1为O。本申请实际解决的技术问题是提供一种替代的抗乙型肝炎病毒的阿德福韦单硫代L-氨基酸酯单胆酸酯衍生物。本领域公知，氧原子和硫原子属于同一主族的元素，其结构和性质较为类似，在药物化学领域中-O-和-S-也属于经典的电子等排体，因此本领域技术人员在获知对比文件1的基础上，容易想到采用-S-对其中的-O-进行替换；此外，对比文件2也公开了一种具有抗HBV活性的阿德福韦膦酸酯衍生物，给出了磷酰基烷基与氨基酸残基之间的连接原子为S的技术启示；另外，对比文件1公开的化合物1a-1f也给出了R1和R2可以为H或OH，R3可以为多种C1-4的烃基的技术启示。因此在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的常规技术手段得到权利要求1的化合物对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求1不具备创造性。2）从属权利要求2请求保护的具体化合物仅是在权利要求1通式范围内的优选，基于类似的理由，权利要求2也不具备创造性。3）将权利要求3的制备方法与对比文件1公开化合物1a-1f的制备方法相比，区别在于：①产物和相应的中间体和原料结构稍有不同；②权利要求3还进一步限定了N-叔丁氧羰基硫代L-氨基酸-3-溴-1-丙基酯的制备方法。基于上述区别确定本申请实际解决的技术问题是提供一种新的阿德福韦单硫代L-氨基酸酯单胆酸酯衍生物的制备方法。对于区别①，参见评述意见1）；对于区别②，对比文件2对比文件2也已经给出了采用硫化氢、N-叔丁氧羰基-L-氨基酸和1 ,3-二溴丙烷为原料制备N-叔丁氧羰基硫代L-氨基酸-3-溴-1-丙基酯的技术启示。此外，在对比文件1公开了采用DCMC作为缩合剂的基础上，本领域技术人员也很容易想到采用1 ,8-二氮杂双环[5、4、0]十一烷-7烯进行替换。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的常规技术手段得到权利要求1的化合物的制备方法对于本领域技术人员而言也是显而易见的，权利要求3不具备创造性；4）对比文件1已经公开了其可采用去氧胆酸或熊去氧胆酸；权利要求5-9限定的具体反应试剂、步骤和条件等或已经由对比文件1-2公开，或是属于本领域的常规技术手段或是本领域技术人员采用常规技术手段经过有限的试验容易确定的，因此，权利要求4-9也不具备创造性。5）对比文件1已经公开了其化合物可用于抗HBV，治疗乙型肝炎，因此，权利要求10也不具备创造性。6）原申请文件中虽然记载了本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中阿德福韦类药物毒副作用较大，口服生物利用度低等结论，但是，原申请文件并没有相应的数据记载用于证明本申请请求保护的化合物的降解半衰期和2小时后肝脏药物含量、肾脏药物含量的内容。可见，申请人补充提供的肝脏分布特性数据以及降解半衰期的对比数据是由原申请文件中无法直接、毫无疑义的得出的，不能够用以证明本申请的化合物具备预料不到的技术效果。
申请人贵州医科大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年10月15日向国家知识产权局提出了复审请求，但未修改申请文件。复审请求人认为：1）本申请实际解决的技术问题是提供一种提高肝靶向性以降低毒副作用的阿德福韦酯单硫代L-氨基酸酯单胆酸酯衍生物，但提高肝靶向性的前提是其具有HBV-DNA抑制活性；本领域公知，在对先导化合物进行生物等排取代时，通常需要考虑和分析所改变基团的各种参数，即使如此，在很多情况下结果有时也很难估计，甚至有时电子等排替换后药理活性完全相反，例如参见杜冷丁类似物6中O原子替换为S原子导致活性降低以及抗艾滋病药Amprenavir类似物中CH2基团替换为S原子导致活性丧失；2）对比文件2中磷酸基烷基上为双L氨基酸，未引入胆酸，而本申请是在磷酰基烷基上引入单氨基酸残基的同时引入胆酸结构，以S原子连接磷酰基烷基与氨基酸残基，在没有实验数据的情况下，并不能直接推断本申请结构修饰对整个化合物的药理活性；且对比文件2化合物24-26同样是磷酰基烷基与氨基酸残基之间的连接原子为S，但因引入了环丙基，该类化合物无HBV-DNA抑制活性，因此，即使根据对比文件2中给出的磷酰基烷基与氨基酸残基之间连接原子为S的技术启示，本领域技术人员也不能预期同时引入胆酸结构是否会影响其药理活性；3）由本申请表3可计算得到化合物3的肝细胞摄取率为阿德福韦酯的82.5倍，对比文件1化合物1a-1d的肝细胞摄取率分别达到阿德福韦酯的14.9、6.1、38.3与24.6倍，可见，本申请化合物相对于对比文件1中化合物肝靶向性更强；4）对比文件1化合物所具有的肝靶向性是引入胆酸结构后带来的，本领域技术人员不能据此直接预期不改变其引入的胆酸结构、而以S原子替代O原子后得到的化合物对肝靶向性的影响。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月01日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：1）O原子与S原子属于经典的电子等排体，对比文件2也明确给出了相应位置硫原子替换的技术启示，本领域技术人员有动机尝试用S原子替换O原子；2）对于肝细胞摄取率，对比文件1的阿德福韦酯的肝细胞摄取率为95.22±22.12umol/g，与本申请表3所测的数值不相同，可见本申请与对比文件的测量方法可能有差异，因此，无法与本申请进行比较；3）即使将其等同于本申请表3中60min的数据，也并非本申请所有的化合物均较对比文件1的化合物1a取得了更好的技术效果，同时对比文件1也给出了随着取代基团的变换，肝细胞摄取率会有较大幅度变化的技术启示，因此，并无证据表明权利要求1的整体范围较对比文件1取得预料不到的技术效果；因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月07日向复审请求人发出复审通知书，指出：I）本申请权利要求1所述化合物与对比文件1所述化合物1a-1f的区别在于：磷酰基烷基与氨基酸残基之间的连接原子不同，本申请权利要求1中所述结构的连接原子为硫原子，而对比文件1的连接原子为氧原子。基于区别特征及说明书公开的能够确认的技术效果确定本申请实际解决的技术问题是如何抑制乙型肝炎病毒。对于所述区别，对比文件2给出了硫原子可以替代氧原子作为阿德福韦磷酰基乙基与氨基酸酯基结构的连接原子以实现相当的抗HBV作用的技术启示，本领域技术人员有动机尝试将对比文件1所述化合物中的氧原子替换为硫原子、从而得到本申请权利要求1的化合物并合理预期所述化合物可实现相当的抗HBV作用，因此，本申请权利要求1相对于对比文件1和对比文件2是显而易见的，权利要求1不具备创造性。II）从属权利要求2请求保护的具体化合物是在权利要求1通式范围内的选择，基于上述评述相同的理由，权利要求2也不具备创造性。III)权利要求3的制备方法与对比文件1公开化合物1a-1f的制备方法相比的区别在于：1）权利要求3还进一步限定了N-叔丁氧羰基硫代L-氨基酸-3-溴-1-丙基酯的制备方法；2）原料、产物和相应的中间体的结构存在不同；基于上述区别确定，本申请实际解决的技术问题是寻找阿德福韦单硫代L-氨基酸酯单胆酸酯衍生物的制备方法。对于区别1），对比文件2给出了采用硫化氢、N-叔丁氧羰基-L-氨基酸和1 ,3-二溴丙烷为原料制备N-叔丁氧羰基硫代L-氨基酸-3-溴-1-丙基酯的技术启示；对于区别2），由于本申请所述方法的产物结构与对比文件1所述化合物1a-1f的结构非常相似，且本申请所述方法的产物相对于对比文件1和对比文件2不具备创造性，将结构类似化合物的合成路径应用于目标产物化合物的合成中，从而选择其对应的原料和中间体是本领域技术人员惯用的化合物合成方法；因此，为了得到本申请请求保护的化合物的合成方法，在对比文件1的基础上，将对比文件1和对比文件2的反应步骤结合，从而得到权利要求3请求保护的制备方法，对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此，权利要求3不具备创造性。IV）从属权利要求4、7-9的附加技术特征、从属权利要求5中限定的反应时间、从属权利要求6中限定的反应时间和温度均已被对比文件1公开，且从属权利要求5-6进一步限定的物料比例与对比文件1所述方案的物料比例的差别是本领域技术人员根据反应的计量比容易选择的范围，因此，基于相同的理由，权利要求4-9也不具备创造性。V）对比文件1公开了化合物1a-1f的抗HBV活性，因此，权利要求10也不具备创造性。VI）对于补充数据：本领域技术人员无论从本申请说明书表2的化合物抗HBV评价结果，或是本申请说明书表3-6的化合物的肝细胞摄取结果，均不能得到本申请所述化合物有关代谢的降解半衰期的效果，因此，“体外稳定性实验”补充数据所证明的效果并不是本领域技术人员能够从本申请公开的内容中得到的技术效果，其无法用于证明本申请化合物的创造性；2）本申请说明书仅提供了化合物1-4的肝细胞摄取率相关数据，而未给出所述化合物在其他脏器细胞中的摄取效果数据，因此“体内分布特性实验”的补充数据所证明的本申请化合物关于血液、心、脾、肺、肾的摄取效果并不是本领域技术人员能从本申请说明书公开的内容中得到的，所述效果也仅涉及化合物1，且从该补充数据来看，本申请化合物1的肝细胞摄取率与化合物a相当，本领域技术人员难以看出本申请的化合物相比于对比文件1的化合物产生了明显更强的肝靶向性。VII）关于提交复审请求时的意见：1）尽管在对先导化合物进行生物等排取代时通常需要考虑多种参数，但对比文件2化合物9-11与化合物17-19明确的效果对比，使其给出了硫原子可以替代氧原子作为阿德福韦磷酰基乙基与氨基酸酯基结构的连接原子以实现相当的抗HBV作用的明确技术启示，而杜冷丁类似物和抗艾滋病药Amprenavir类似物的结构与本申请化合物的结构差别较大，不具有可比性；2）本申请化合物与对比文件1的所述化合物同为阿德福韦的单氨基酸和胆酸取代结构，在对比文件1所述化合物及其活性基础上，结合相同技术领域的对比文件2所给出的硫原子替代氧原子作为阿德福韦磷酰基乙基与氨基酸酯基结构的连接原子能实现相当的抗HBV作用的明确技术启示，本领域技术技术人员有动机将对比文件1中的单氨基酸取代部分与磷酰乙基的连接原子替换为硫原子，并基于对比文件1所述化合物的效果合理预期本申请化合物的效果；3）尽管由本申请表3可计算得到化合物3的肝细胞摄取率比对比文件1中化合物肝靶向性更强，由于权利要求1和2的保护范围并不限于化合物3，基于权利要求1和2的整体范围，本领域技术人员难以看出本申请请求保护的化合物相比于对比文件1的所述化合物产生了更好的肝靶向性。
复审请求人于2019年06月15日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书的全文替换页（共9项、3页），其中将权利要求1中的化合物限定为化合物3，删去原权利要求2，并适应性修改其余权利要求的序号及引用关系。复审请求人认为：I）权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开记载的内容相比，区别至少有：1）本申请化合物磷酰基烷基与氨基酸残基之间的连接原子为S，对比文件1中为O；2）本申请中R3处取代基为-CH(CH3)CH2CH3，对比文件1中对应为CH3，CH(CH3) 2或CH2CH(CH3) 2。基于上述区别技术特征，本申请实际解决的技术问题是：提供一种提高肝靶向性以降低毒副作用的阿德福韦酯单硫代L-氨基酸酯单胆酸酯衍生物。即使-O-和-S-为电子等排体，由于S原子的引入可能会对化合物的电荷分布、新陈代谢、亲脂性、靶向性等因素产生影响，因而不能直接毫无疑义的认为将S替换为O后两化合物的物理化学性质、生理活性相同或近似，对比文件2的化合物均为S原子取代氧原子，但是其活性强弱不同，因此，在对比文件1的基础上，不能显而易见的预见所得到化合物的活性。II）根据对比文件1和2中不同化合物抗病毒活性的记载，本领域技术人员不能直接且毫无疑义的确定本申请除电子等排替换之外，还有其他取代基不同的化合物3的药理活性。III）本申请要解决的是提供一种提高肝靶向性以降低毒副作用的阿德福韦酯单硫代L-氨基酸酯单胆酸酯衍生物，对比文件1未提及磷酰基烷基与氨基酸残基之间的连接基团对肝靶向性的影响，对比文件2也未记载硫原子和氧原子作为连接原子、其化合物的肝靶向性如何。IV）本申请化合物3的肝细胞摄取率为阿德福韦酯的82.5倍，比对比文件1中化合物的肝靶向性更强，降低了其毒副作用，取得了预料不到的技术效果。
复审阶段新提交的权利要求书为：
“1. 具有下列化学结构的化合物及其药学上可接受的盐，
其中：R1是H；R2是OH；R3是CH(CH3)CH2CH3；
化合物具体为：
9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤单硫代L-异亮氨酸丙基酯，单熊去氧胆酸丙基酯。
……”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
决定的理由
（一）审查文本的认定
在复审阶段，复审请求人于2019年06月15日提交了意见陈述书以及权利要求书的全文替换页（共9项，3页）。经审查，上述修改文本符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定，因此，本复审请求审查决定所依据的文本为：复审请求人于2019年06月15日提交的权利要求第1-9项，申请日提交的说明书第1-29页、说明书附图第1-6页、说明书摘要及摘要附图（下称复审决定文本）。
（二）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果发明与现有技术存在区别特征，而现有技术中不存在引入该区别特征以解决发明所要解决的技术问题的启示，则发明具有创造性。
具体到本申请，权利要求1请求保护9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤单硫代L-异亮氨酸丙基酯，单熊去氧胆酸丙基酯化合物（详情请参见案由）。根据说明书的描述，本申请要解决的技术问题是降低阿德福韦酯类药物的毒副作用，提高生物利用度（参见本申请的说明书“发明内容”的第1段）。本申请说明书实施例3描述了化合物3（即权利要求1的化合物）的制备方法及其结构检测数据，实施例9中描述了体外抗病毒实验的试验方法及测定的化合物3和阿德福韦酯的下列检测结果：抗HBV活性检测结果EC50、细胞毒性检索结果CC50及选择指数SI值。由本申请说明书表2的数据可看出化合物3的EC50、CC500及SI值分别为6.14μmol/L、577.96mol/L和94.13。由上述数据可见，本申请权利要求1的化合物具有抗HBV活性。本申请说明书实施例10描述了原代肝细胞摄取实验的试验及检测获得的化合物3和阿德福韦酯的相关数据，其中表3-6和图1-3、6、8、11给出了不同时间、浓度、温度和去氧胆酸对本申请化合物3以及阿德福韦酯肝细胞摄取的影响。由上述数据对比可知，在相同实验条件下，化合物3具有比阿德福韦酯更强的肝细胞摄取量，例如，表3显示60min后本申请化合物3的肝细胞摄取量为（7852.07±84.81），远大于相同条件下阿德福韦酯的肝细胞摄取量“（95.22±1.12）μmol/g”——约为阿德福韦酯肝细胞摄取量的82.46倍。由此，可以确认本申请权利要求1的化合物具有抗HBV活性且具有提高的肝靶向性。
对比文件1公开了一种可用于抗乙型肝炎病毒的阿德福韦单硫代L-氨基酸酯单胆酸酯衍生物1a-1c (参见对比文件1的摘要、第265页图1以及第267页表2)。本申请权利要求1所述化合物与对比文件1所述化合物1a-1c的区别在于：1）磷酰基烷基与氨基酸残基之间的连接原子不同，本申请权利要求1中所述结构的连接原子为硫原子，而对比文件1的连接原子为氧原子；2）本申请中R3处取代基为-CH(CH3)CH2CH3，而对比文件1所述化合物的相应基团分别为CH3、CH(CH3) 2和CH2CH(CH3) 2。对比文件1公开了化合物1a～1c与阿德福韦酯培养60min后的摄取量（参见对比文件1第267页的图2），并描述了“化合物1a～1d原代肝细胞摄取率为（578.60±30.10）～（3652.07±60.81）μmol/g，明显高于阿德福韦酯的肝细胞摄取率（95.22±22.12）μmol/g，分别达到阿德福韦酯的14.9、6.1、38.3与24.6倍”（参见对比文件1的第265页最后一段至第266页第1段）。
尽管对比文件1未描述上述测定的具体测定条件，但由所述测定“采用大鼠原代肝细胞摄取模型”以及本申请也是采用的大鼠“原代肝细胞摄取实验”，且针对已知药物阿德福韦酯的测定结果，本申请表3显示60min后阿德福韦酯的肝细胞摄取量“（95.22±1.12）μmol/g”与对比文件1所述阿德福韦酯培养60min后的肝细胞摄取量“（95.22±22.12）μmol/g”基本相同，本领域技术人员可推断本申请表3中60min后的化合物吸收量与对比文件1所述肝细胞摄取率的测定条件基本相同，所述数据具有可比性。由本申请说明书表3的数据可知，本申请化合物3的肝细胞摄取率范围为（7852.07±84.81）μmol/g之间，其肝细胞摄取率明显比对比文件1a-1c所述肝细胞摄取率范围（578.60±30.10）～（3652.07±60.81）μmol/g更高，且其所达到的阿德福韦酯肝细胞摄取率的82.46倍，也远高于对比文件1中化合物1a-1c所对应的14.9、6.1、38.3倍。可见，本申请权利要求1的化合物产生了相比于对比文件1的化合物更优异的肝靶向性。
综上，基于上述区别特征和能够确认的技术效果，确定本申请实际解决的技术问题是提高阿德福韦L-氨基酸酯单胆酸酯衍生物的肝靶向性。
对比文件1中没有给出用硫原子替代氧原子作为阿德福韦磷酰基乙基与氨基酸酯基结构的连接原子可以实现提高肝靶向性的技术启示。
对比文件2公开了一种具有抗HBV活性的阿德福韦膦酸酯衍生物 9-11（其中X为氧原子）、17-19（其中X为硫原子）及其抗HBV的EC50、CC50及SI值(参见对比文件2的第499页表3)。 对比文件2与对比文件1属于相同的技术领域。由于化合物9、10、11中的R取代基分别与化合物17、18、19的R取代基对应相同，所述上述三组化合物各自的结构区别均为所述阿德福韦上的磷酰基乙基与氨基酸酯基结构的连接基团分别为氧原子和硫原子。由上述三组化合物EC50、CC50及SI的对比仅可看出，上述结构的化合物当磷酰基烷基与氨基酸酯基结构的连接基团为硫原子时，其与所述化合物对应的连接基团为氧原子的相应活性、毒性和选择指数相当。可见，对比文件2给出了硫原子可以替代氧原子作为阿德福韦磷酰基乙基与氨基酸酯基结构的连接原子以实现相当的抗HBV作用的技术启示。然而，从对比文件2中没有给出用硫原子替代氧原子作为阿德福韦磷酰基乙基与氨基酸酯基结构的连接原子可以实现提高肝靶向性的技术启示。
可见，由对比文件1、对比文件2或其组合，均不能得到用硫原子替代氧原子作为阿德福韦磷酰基乙基与氨基酸酯基结构的连接原子可以实现提高肝靶向性的技术启示。在缺少上述技术启示以及本申请说明书提供了所述化合物具有提高肝靶向性效果证据的情况下，权利要求1相对于对比文件1和2具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
在权利要求1相对于对比文件1和2具备创造性的情况下，涉及该化合物的权利要求2-9相对于对比文件1和2也具备创造性，符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
驳回决定和前置意见认为： 1）O原子与S原子属于经典的电子等排体，对比文件2也明确给出了相应位置硫原子替换的技术启示，本领域技术人员有动机尝试用S原子替换O原子；2）对于肝细胞摄取率，对比文件1的阿德福韦酯的肝细胞摄取率为95.22±22.12umol/g，与本申请表3所测的数值不相同，可见本申请与对比文件的测量方法可能有差异，因此，无法与本申请进行比较；3）即使将其等同于本申请表3中60min的数据，也并非本申请所有的化合物均较对比文件1的化合物1a取得了更好的技术效果，同时对比文件1也给出了随着取代基团的变换，肝细胞摄取率会有较大幅度变化的技术启示，因此，并无证据表明权利要求1的整体范围较对比文件1取得预料不到的技术效果。
对此，合议组认为：1）基于O原子与S原子属于经典的电子等排体，以及对比文件2给出的硫原子可以替代氧原子作为阿德福韦磷酰基乙基与氨基酸酯基结构的连接原子以实现相当的抗HBV作用的技术启示，本领域技术人员可以预期S原子代替O原子作为阿德福韦磷酰基乙基与氨基酸酯基结构的连接原子能实现相当的抗HBV作用，然而，面对阿德福韦L-氨基酸酯单胆酸酯衍生物的肝靶向性的技术问题，无论是对比文件1还是对比文件2或其结合，均未给出当S原子代替O原子作为阿德福韦磷酰基乙基与氨基酸酯基结构的连接原子，能解决提高肝靶向性的技术问题。在本申请说明书中证明了权利要求1的化合物实现了显著提高阿德福韦酯衍生物的肝靶向性的技术效果的情况下，权利要求1相对于对比文件1和2具备创造性。2）如前所分析，基于测定条件及阿德福韦酯的数据关系，使得本申请的所述数据可以与对比文件1的所述数据进行比较；3）在权利要求1限定为化合物3的情况下，权利要求1相对比对比文件1取得了预料不到的提高了肝靶向性的技术效果。根据以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年07月03日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在复审决定文本的基础上对本申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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