发明创造名称：用于预防或治疗癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物
外观设计名称：
决定号：199458
决定日：2020-01-02
委内编号：1F272407
优先权日：2013-03-12
申请（专利）号：201480015472.2
申请日：2014-03-11
复审请求人：比皮艾思药物研发有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：许磊
合议组组长：吕青
参审员：修文
国际分类号：A61K31/055,A61K31/047,A61K31/045,A61K31/135,A61P25/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果现有技术没有给出将发明与最接近现有技术的区别特征应用于该最接近现有技术以解决所要解决技术问题的教导，则认为所要保护的发明相对于现有技术是非显而易见的，具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480015472.2，名称为“用于预防或治疗癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物”的发明专利申请。申请人为比皮艾思药物研发有限公司。本申请的申请日为2014年03月11日，优先权日为2013年03月12日，公开日为2015年12月23日，进入中国国家阶段的日期为2015年09月14日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年10月11日发出驳回决定，以本申请权利要求1-8不具备创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为2015年09月14日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文文本中的说明书[0001]-[1146]段(即第1-111页)，说明书摘要,说明书附图图1（第1页）和摘要附图；以及2018年4月2日提交的权利要求1-8项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种如下化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备用于预防或治疗顽固性癫痫或癫痫相关综合征的组合物：其中，所述的癫痫相关综合征选自下组：顽固性定位相关癫痫、顽固性继发性全身癫痫、顽固性复杂部分癫痫，或顽固性癫痫持续状态；
其中，
X为卤素，
n，表示取代基X的数目，为1至5整数，
R1选自下组：甲基、乙基、异丙基或丁基，
A为以为代表的氨基甲酰基基团，
B为氢，
和
R2选自下组：氢、直链或支链的C1-C4烷基，C3-C8环烷基和苄基。
2. 如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，所述化合物为外消旋体、对映体、非对映异构体、对映体混合物，或非对映异构体混合物的形式。
3. 如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，X为氯、氟、碘、或溴，n为1或2，以及，R2选自下组：氢、甲基、丙基、异丙基、环丙基、环己基、二环庚烷基和苄基。
4. 如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，所述化合物选自下组：
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-甲基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-异丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-环丙基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-环己基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-苄基氨基甲酸酯,
1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-N-二环[2,2,1]庚烷氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,6-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,6-二氯苯基)-1-羟基-3-甲基-丁基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,4-二氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯,
1-(2,6-二氯苯基)-1-羟基己基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-氟代苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-碘代苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯,
1-(2-碘代苯基)-1-羟基丁基-2-氨基甲酸酯,和
1-(2,3-二氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯。
5. 如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，化合物选自下组：
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯，
l-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟基丁基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟基-3-甲基-丁基-(S)-2-氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟基-3-甲基-丁基-(R)-2-氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-甲基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-N-异丙基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-N-环丙基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(R)-2-N-环已基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-甲基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-丙基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-异丙基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-环丙基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-环已基氨基甲酸酯，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-甲基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-甲基氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-丙基氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-异丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-异丙基氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-环丙基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-环丙基氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氯苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-N-环已基氨基甲酸酯和1-(2-氯苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-N-环已基氨基甲酸酯的外消旋体，
1-(2-氟代苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-氟代苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-碘代苯基)-(S)-1-羟丙基-(S)-2-氨基甲酸酯，
1-(2-碘代苯基)-(R)-1-羟丙基-(R)-2-氨基甲酸酯，和
1-(2-碘代苯基)-(S)-1-羟基丁基-(S)-2-氨基甲酸酯。
6. 如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，所述顽固性癫痫选自下组：定位相关癫痫，全身癫痫及其综合征。
7. 如权利要求6所述的化合物的用途，其特征在于，定位相关癫痫为皮质性癫痫或颞叶癫痫。
8. 如权利要求7所述的化合物的用途，其特征在于，所述皮质性癫痫为大脑额叶癫痫、顶叶癫痫、或枕叶癫痫。”
驳回的具体理由为：(1)对比文件1（WO2012/002773A2；公开日为2012年01月05日）公开了一种化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的用于治疗或预防与肌肉痉挛相关的疾病的组合物(参见对比文件1权利要求13；说明书第8页第5段，第5页第2段)。权利要求1与对比文件1公开的方案相比，区别特征为：(1)该权利要求中化合物具体治疗的疾病不同。(2)该权利要求中对于化合物母核的取代基团作了不同的限定。然而，对比文件2（CN1208402A；公开日为1999年02月17日）公开了一系列同为氨基甲酸苯酯的化合物的药物组合物具有抗惊厥或抗癫痫的效果（参见对比文件2权利要求1和10）。对比文件2所公开的化合物与对比文件1中的化合物具有类似的氨基甲酸苯酯结构，为了扩大对比文件1中化合物的用途，在对比文件2的教导下，本领域技术人员有动机研究其化合物对于对比文件2所公开的癫痫疾病及其相关综合征的药理作用，并通过常规的实验的验证效果的优劣。顽固性癫痫是常见的癫痫类型，本领域技术人员能够对于癫痫常见类型进行常规选择并通过常规实验方法对于效果进行验证，且申请文件中也并没有实验数据表明本申请化合物对于顽固性癫痫具有特异性的良好治疗效果，因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的常规技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备创造性。(2)权利要求2-8的附加技术特征已经被对比文件1公开（参见对比文件1权利要求14-16，实施例1-6,8-9,11,15-19,22-26,29-33,63-67）和/或是本领域技术人员根据常识可以做出的常规选择，因此，在所引用权利要求不具备创造性的情况下，这些权利要求也不具备创造性。
申请人比皮艾思药物研发有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2019年01月28日向国家知识产权局提出了复审请求。复审请求人在提出复审请求时，未对申请文件进行修改。
复审请求人认为：对比文件1没有公开本发明所述化合物治疗癫痫或癫痫相关综合征方面的用途。对比文件2的化合物只有一个手性中心，现有技术没有给出在特定C原子上进行结构修饰的任何启示和教导，本发明的化合物有两个手性中心，具有意料不到的技术效果(见意见陈述书中的实验数据)，因此，本发明相对于现有技术是非显而易见的，具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年02月03日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1公开了与本申请相同的化合物，而对比文件2中化合物的结构与对比文件1中的类似，且具有抗癫痫的作用。本领域技术人员知晓化合物的结构决定其药理作用，对比文件2中的化合物与对比文件1中的化合物具有相同的母核结构，根据构效关系本领域技术人员能够预期对比文件1中的化合物同样具有抗癫痫作用并通过常规实验方法对效果进行验证，因此本领域技术人员有动机将对比文件1和对比文件2进行二者结合。在本申请原始说明书的表10中记载了小鼠PTZ测试实验结果，其中化合物3的ED50结果为15.3(mg/kg)、化合物6的ED50结果为17.9(mg/kg)；原始说明书的表3中记载了化合物对锂-匹罗卡品诱发的癫痫状态模型的测试结果，其中化合物6的ED50结果为60(mg/kg)。以上原始说明书中所记载的数据与请求人所提交的补充实验数据中的相应数值均不一致，并且补充实验中也并未记载所述实验条件与原始申请文件有所区别，因此该补充实验数据中的以上相关化合物的效果并没有在原始说明书明确记载或可以毫无疑义的得出，不能将其作为判断本申请创造性的基础。此外，由补充实验数据中锂-匹罗卡品诱发的癫痫状态模型的测试结果可以看出，对比文件2化合物EC50值(52.9mg/kg)低于本申请的化合物2(71.9mg/kg)，因此，复审请求人所主张的本发明化合物相比于对比文件2化合物具有更优的抗癫痫效果并不成立，故复审请求人的意见陈述不具备说服力，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提出复审请求时未对申请文件进行修改，因此，本决定所针对的文本与复审决定相同，即为2015年09月14日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文文本中的说明书[0001]-[1146]段(即第1-111页)，说明书摘要,说明书附图图1（共1页）和摘要附图；以及2018年04月02日提交的权利要求1-8项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果现有技术没有给出将发明与最接近现有技术的区别特征应用于该最接近现有技术以解决所要解决技术问题的教导，则认为所要保护的发明相对于现有技术是非显而易见的，具备创造性。
本案中，权利要求1要求保护式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备用于预防或治疗顽固性癫痫或癫痫相关综合征的组合物：其中，所述的癫痫相关综合征选自下组：顽固性定位相关癫痫、顽固性继发性全身癫痫、顽固性复杂部分癫痫，或顽固性癫痫持续状态；
其中X为卤素；n表示取代基X的数目，为1至5整数；R1选自甲基、乙基、异丙基或丁基；A为以为代表的氨基甲酰基基团；B为氢；和R2选自氢、直链或支链的C1-C4烷基、C3-C8环烷基和苄基。
对比文件1公开了一种包含一些选自1-(2-氯苯基)-1-羟丙基-2-氨基甲酸酯等本发明化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的用于治疗或预防与肌肉痉挛相关的疾病的组合物（参见对比文件1权利要求15）。
权利要求1与对比文件1公开的技术方案相比较，其区别特征为：该权利要求中化合物具体治疗的疾病不同。
本申请要解决的技术问题，显然是提供所述化合物的新用途。
实际上，对比文件1不仅公开了本申请所述化合物，且这些化合物与本申请化合物例如化合物2等具有相同构型(见表1)，本发明是否具备创造性，关键显然在于现有技术是否给将所述化合物用于本发明所述用途的教导。
然而，对比文件1的在涉及所述化合物时，仅指出这些化合物具有肌肉松弛作用，没有提及这些化合物对神经系统疾病有效，更没有给出任何这些化合物可用于治疗癫痫的教导。
对比文件2虽然指出一些氨基甲酸苯酯类化合物具有抗惊厥或抗癫痫作用，但是，这些化合物结构中与本申请R1相当的基团为氢，从而使得该类化合物与本申请化合物最大的区别为该类化合物只具有一个手性中心，而本申请化合物具有两个手性中心。对比文件2没有提供任何对该相当于本申请R1取代基团所处位置进行修饰可以获得具有类似活性的化合物的教导。相反，根据对比文件2说明书的描述，同一个化合物手性发生变化时，其ED50会发生显著变化(参见表1)，即给出了手性中心构型的变化对于化合物活性有显著影响的教导，在此情况下，本领域技术人员没有动机对其教导的非活性位点进行修饰从而得到本发明或对比文件1的具有两个手性中心的化合物并预期其将具有与对比文件2化合物活性相似的活性。因此，权利要求1相对于现有技术是非显而易见的。说明书提供了这些化合物的活性实验数据，证明所要保护的这些化合物也具有有益的效果。
驳回决定和前置审查意见认为对比文件2的化合物具有与对比文件1化合物即本申请化合物类似的结构，故有动机扩大对比文件1化合物的用途，如上所述，目前证据支持下驳回决定的理由不成立。
此外，前置审查意见中认为说明书中记载数据与提出复审请求时补交数据中的相应数值不一致，故该数据也不能证明本申请具备创造性，然而，该复审请求时提交的对照试验是按照实施例121进行的，该实验包括使用大鼠和小鼠两种情况，获得前置意见所述的表10中化合物3和6的结果的实验使用的是小鼠，而所提交的对照试验的结果显然是实施例121中使用大鼠进行的试验，二者使用的动物种属不同；本申请表3测试的是化合物对锂-匹罗卡品诱发的癫痫状态模型的测试结果，也与对照试验采用戊四唑(PTZ)的实验条件不同；该补充实验数据中化合物2和3的ED50与和实施例121对应的表11中的结果相同，故前置意见有关表10中化合物3和6以及表3中化合物6的实验结果与原说明书记载的数据不一致，不应予以考虑从而不能证明本发明创造性的理由不成立。对于前置审查意见中指出的锂-皮洛卡品补充实验数据问题，经合议组查证，该实验数据为复审请求人在本案实审过程中答复第一次审查意见通知书时提交的补充实验数据，虽然从其结果来看，对比文件2中化合物的ED50低于本申请化合物2，但其在PTZ测试中的ED50高于本申请的化合物2，综合这些实验结果来看，并不必然证明本申请化合物2的效果不如对比文件2中的化合物。此外，在PTZ测试中，对比文件2的化合物的ED50高于本申请化合物1、2和3，在锂-匹罗卡品诱发的癫痫模型中，对比文件2的化合物的ED50也高于本申请化合物1、3、6，综合复审请求人答复第一次审查意见通知书和提出复审请求时提交的PTC测试比较结果，本申请所要保护的化合物显然具有优于对比文件2化合物的效果，原审查部门在第二和第三次审查意见通知书中也反复确认了这一点，故综合考虑，没有证据表明本申请化合物不具有有益效果。本发明相对于现有技术是否具备创造性，显然应该首先判断所要保护的发明相对于现有技术是否显而易见，在所要保护方案相对于现有技术非显而易见且具有有益效果的情况下，其显然具备专利法第22条第3款所规定的创造性。具体化合物效果具体情况与所要保护的方案相对于现有技术是否显而易见是两个不同层面的问题，即本领域技术人员公知通式结构中的各个具体化合物的效果优劣有别，个别化合物在某个效果的优劣并不必然意味着所要保护的方案相对于现有技术显而易见，因此，前置审查意见认为本申请不具备创造性的理由也不成立。
综上，权利要求1具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
在独立权利要求1具备创造性的情况下，从属权利要求2-8也具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年10月11 日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本决定所针对文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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