发明创造名称：一种2-肼基吡啶衍生物的合成工艺
外观设计名称：
决定号：199457
决定日：2020-01-02
委内编号：1F249003
优先权日：
申请（专利）号：201610980696.8
申请日：2016-11-08
复审请求人：江苏富比亚化学品有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：戴年珍
合议组组长：姚云
参审员：郝小燕
国际分类号：C07D213/77
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：判断要求保护的发明是否显而易见时，对于功能上彼此相互支持、存在相互作用关系的技术特征，应整体上考虑所述技术特征和它们之间的关系在要求保护的发明中所达到的技术效果，如果现有技术整体上不存在促使本领域技术人员获得本发明的技术启示，则要求保护的发明是非显而易见的。
全文：
本复审审查决定涉及申请号为201610980696.8，名称为“一种2-肼基吡啶衍生物的合成工艺”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为江苏富比亚化学品有限公司，申请日为2016年11月08日，公开日为2017年04月26日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月17日以权利要求1-8不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为申请人于2016年11月08日提交的说明书第1-15页、说明书附图图1-图8、说明书摘要，于2017年11月01日提交的权利要求第1-8项（下称驳回文本）。
驳回文本的权利要求书如下：
“1.一种2-肼基吡啶衍生物的合成工艺，包括以下步骤：
步骤1，将吡啶卤化物A、水合肼和溶剂Ⅰ混合，进行反应；
步骤2，反应结束后，经后处理，得到反应产物2-肼基吡啶衍生物P，
所述吡啶卤化物A的结构为：
其中，X选自F、Cl和Br；
所述2-肼基吡啶衍生物P的结构为：
其中，R选自氢、卤素、烷基、烷氧基和酯基之一或多个，且R为3和/或4位取代基；
所述溶剂Ⅰ为醇胺；
吡啶卤化物A和水合肼的摩尔比为1:1.5～1:1.8；
水合肼和溶剂Ⅰ的重量比为1:25～1:50；
步骤1中，吡啶卤化物A通过下述方法制备：
在反应容器中加入前体化合物B、溶剂Ⅱ、碱和催化剂，通入氢气进行氢取代反应，得到吡啶卤化物A，其中，
所述前体化合物B的结构为：
X选自F、Cl和Br；Y选自F、Cl和Br；R选自氢、卤素、烷基、烷氧基和酯基；
所述溶剂Ⅱ选自C1～C4小分子醇；
所述碱为吡啶和氢氧化钠复配使用，吡啶在反应前加入反应容器中，氢氧化钠用溶剂Ⅱ分散后在反应过程中以滴加的方式缓慢加入；
所述催化剂选自载体催化剂，为钯/碳和铂/碳混合催化剂，铂/碳催化剂和钯/碳催化剂的重量比为10:1～1:10，催化剂与前体化合物B的重量比为1:15～1:30；
氢取代反应的反应温度为20～40℃，通入氢气后反应容器中的压力为0.2Mpa～0.4Mpa。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤1中，水合肼的质量分数为70％～80％。
3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述溶剂Ⅰ为N,N-二甲基丙醇胺。
4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤1中的反应在惰性气氛下进行，所述惰性气氛为氮气或氩气；反应温度为100～150℃。
5.根据权利要求4所述的合成工艺，其特征在于，所述惰性气氛为氮气；反应温度为125～130℃。
6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤2中，所述后处理包括冷却结晶、产物的分离、纯化和干燥，所述分离方式为离心或过滤，所述纯化方式为重结晶或洗涤，所述干燥为常压干燥或低压干燥。
7.根据权利要求6所述的合成工艺，其特征在于，所述分离方式为离心，所述纯化方式为洗涤，所述干燥为低压干燥，干燥温度为55℃～65℃。
8.根据权利要求1至7之一所述的合成工艺，其特征在于，步骤2中，还包括溶剂的回收，所述回收过程包括以下步骤：调节产物分离后的溶剂至中性，在惰性气氛下进行蒸馏，所述惰性气氛为氮气或氩气。”
驳回决定指出：（1）权利要求1与对比文件1（CN102153507A，公开日为2011年08月17日）的区别在于：1）反应溶剂不同和物料比不同；2）对比文件1未公开吡啶卤化物的制备方法。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种制备环保、高选择性和高产率的吡啶卤化物，并进而制备2-肼基吡啶衍生物的方法。对比文件2（CN102249991A，公开日为2011年11月23日）公开了一种环保的高收率高选择性的吡啶卤化物2,3-二氯吡啶的制备方法，本领域技术人员容易想到采用2,3,6-三氯吡啶为原料制备3-氯-2-肼基吡啶，并基于对比文件1和2公开的具体反应条件根据实际情况通过常规实验手段进行优化。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-8的附加技术特征或被对比文件1公开，或属于本领域的常规选择，因而也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）申请人提出如下意见陈述：①本申请与对比文件1所要解决的技术问题不同；②本申请相对对比文件1的区别较多且带来了预料不到的技术效果。对此，驳回决定认为：①本申请和对比文件1均提供一种高收率、低成本的2-肼基吡啶衍生物的制备方法，同样解决了现有技术中收率低的问题。②虽然本申请相对于对比文件1和2在具体工艺参数上并不相同，但是，本领域技术人员根据对比文件1和对比文件2公开的具体信息，利用常规实验手段和本领域普通技术知识很容易获得反应的具体参数。本申请的3-氯-2-肼基吡啶步骤中所得的收率为95％、纯度为99.7％，而对比文件1公开的技术方案中相应步骤的收率为98％，纯度为99％，即对比文件1中具有更高的收率和较低的纯度；对于氢化反应，本申请该步骤的收率为88．5％，纯度为97．6％，而对比文件2公开的相应步骤中收率为85.7％，纯度为99.5％，即对比文件2中具有更高的纯度。由此并不能确定本申请要求保护的技术方案取得了预料不到的技术效果。总之，本申请与对比文件1和对比文件2结合的技术方案具有类似的工艺条件、相似的排放以及类似的产品收率，此外，二者的投料规模也相当。因此，本申请权利要求1-8请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步。
申请人江苏富比亚化学品有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年04月16日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文修改替换页（共6项，2页）。相对于驳回文本，修改之处体现在：将权利要求3-4并入权利要求1；将吡啶卤化物A限定为2,3-二氯吡啶，前体化合物B限定为2,3,6-三氯吡啶，2-肼基吡啶衍生物限定为2-氯-3-肼基吡啶；将溶剂II限定为甲醇；删除权利要求3-4，并适应性修改权利要求的编号与引用关系。
在修改的基础上，复审请求人认为：（1）对比文件1是解决现有技术中水合肼用量多、收率低的技术问题，这与本申请通过优化反应步骤、简化工艺条件、降低污染排放和提高收率的出发点和目的不同，由此导致相应的技术方案、技术特征、技术效果不同。（2）权利要求1限定溶剂为N，N-二甲基丙醇胺，其不但与水混溶，并可溶解多种有机物，满足基本的溶解度需求；同时，作为叔胺化合物，其可在一定程度上起到缚酸剂的作用，进而稳定体系的酸碱度，促进反应向生成产物的方向进行。对比文件1没有教导采用醇胺作为反应溶剂。经过实验对比（实施例1和实施例2），醇胺类溶剂相较于其他溶剂有利于得到更高的产率。（3）吡啶卤化物与水合肼的用量比不同，本申请为1：1.5-1.8，对比文件1为1：4-6。对比文件1的背景技术中指出，关于3-氯-2-肼基吡啶的制备，已有方法中水合肼用量一般为2,3-二氯吡啶摩尔量的8-10倍。可见，水合肼低用量的技术方案并未公开，对比文件1的技术方案就是基于水合肼用量大作出的改进。相对对比文件1，本申请在得到高纯度、高收率的同时，进一步降低水合肼的用量。对比文件1的摩尔比大于1：1.8，反应结束后体系中存在较多的水合肼，造成资源浪费和水合肼回收困难。（4）水合肼与溶剂I的用量比不同，本申请为1：25-50，对比文件1为1：0.05-0.25。对比文件1基于吡啶卤化物、水合肼与溶剂I的物料比，体系中两种反应物的质量浓度可达90%甚至95%以上，对比文件1是在如此高的物料浓度的情况下，得到高产率的产物，由于原料2,3-二氯吡啶的沸点达192.5℃，在水-有机溶剂体系中的溶解度较低，回流效率差，加之后续的水洗、过滤、干燥，因此有理由怀疑其收率达到95-97%的真实性，而且如此低含量有机溶剂的技术方案，很难在工业上实施推广。而本申请满足回流反应的要求，原料浓度不会过低。（5）权利要求1与对比文件2存在如下区别：①催化剂及其用量不同；②氢化反应的溶剂不同；③碱或缚酸剂不同；④反应温度不同。对于区别①，对比文件2虽然给出了催化剂的选择范围，但是并未涉及两种催化剂的复合使用，也没有公开催化剂的用量比。本申请实施例1-2和对比例1-2可以看出，混合催化剂相对于单一催化剂收率提升近20%。对于区别②，本申请的甲醇相对酰胺或醇胺，原料2,3,6-三氯吡啶有更好的溶解性，而对比文件2不涉及甲醇。对于区别③，虽然对比文件2给出了选择的范围，但是完全不涉及有机碱和无机碱的组合，更未提及加料顺序。驳回决定没有考虑上述技术特征所起的技术效果，也没有阐述现有技术是否存在技术启示，本申请通过将其复合使用，避免过酸过碱，进而保证氢化反应的选择性和效率，这可由实施例2和3的高收率得到证实。对于区别④，对比文件2虽然限定氢化反应的温度为20-150℃，反应压力为0-5MPa，但实施例温度是60-80℃，这与本申请的20-40℃、0.2-0.4MPa不同，而且也不构成技术启示。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月10日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年06月12日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1的区别在于：1）反应条件不同；2）权利要求1还限定了原料2,3-二氯吡啶的制备方法及反应条件。合议组经核查，基于本申请说明书相互矛盾的文字撰写以及关于Pt/C和Pd/C对于催化反应在效果上的矛盾之处，指出本领域技术人员有理由对本申请收率和纯度数据的真实性存疑。并且退一步讲，即便认可本申请提供的实验数据，本申请合成3-氯-2-肼基吡啶的纯度为99.2％-99.7%，收率为90％-95%，反应时间为10小时，而对比文件1公开的3-氯-2-肼基吡啶的纯度99%和收率98%，二者在产品纯度和收率上也基本相当，而反应时间本申请反而延长，而且从反应温度和压力条件来看，相对对比文件1也没有优势。因此，从整体上来看，权利要求1的技术方案相对对比文件1在产品收率、纯度以及反应效率等方面并没有取得更好的技术效果。因此，权利要求1相对对比文件1实际解决的技术问题是如何优化合成3-氯-2-肼基吡啶的反应条件并进一步解决如何制备起始原料2,3-二氯吡啶。对于区别特征1），对比文件1教导了通过在肼基化过程中加入适量的极性溶剂如二甲基乙酰胺等，使反应时间大大缩短，水合肼的用量与同类方法相比大有降低，而且大大提高了3-氯-2-肼基吡啶的收率。基于对比文件1的教导，本领域技术人员容易想到在此基础上进一步优化反应条件，即进一步增加极性溶剂的用量来取代部分水合肼，且将2,3-二氯吡啶和水合肼的摩尔用量选择为接近化学计量比是本领域技术人员通常采用的手段，而具体的用量比是本领域技术人员通过有限的实验就能确定的，事实上，本申请限定的物料比“吡啶卤化物A和水合肼的摩尔比为1:1.5～1:1.8”非常接近于化学计量比；此外，对于反应溶剂，根据对比文件1公开的溶剂N,N-二甲基乙酰胺，将其替换为性质类似的极性溶剂比如N,N-二甲基丙醇胺也是显而易见的，并能预期其起到类似于N,N-二甲基乙酰胺的效果，且本申请说明书实施例2证实了选择N,N-二甲基甲酰胺（与N,N-二甲基乙酰胺的性质很相似）与实施例1采用的N,N-二甲基丙醇胺的反应效果相当；此外，由于水合肼具有强还原性并且易与空气中的二氧化碳反应生成肼基甲酸，因此，选择在惰性气氛如常见的氮气或氩气存在下进行反应是本领域技术人员容易想到的，而反应温度也是本领域技术人员容易确定的。对于区别特征2），对比文件2公开了一种2,3-二氯吡啶的制备方法。虽然对比文件2公开的反应条件如溶剂、碱及其加料顺序、催化剂及其用量、反应压力、反应温度等与权利要求1不尽相同，但是，本领域技术人员或者在对比文件2公开的上述内容的基础上通过简单选择和组合，如碱的种类、催化剂的种类；或者通过简单变型，如溶剂、碱的加料顺序、催化剂用量、反应压力、反应温度等就能得到。虽然，从本申请提供的对比例1-2相对实施例1来看，由于将实施例1采用的混合催化剂钯碳/铂碳替换为其中的单一催化剂钯碳或铂碳，导致产品2,3-二氯吡啶的收率和纯度有所下降，但是，本领域技术人员有理由对本申请实验数据的真实性存疑，即其是否确切能提高产率或者纯度；进一步的，即便接受这样的实验数据，也仅仅能证明本申请实施例1（落入权利要求1的范围之内）相对本申请的其他实施方式属于一种优选的方案，并无证据显示其相对于对比文件1和2具有何种预料不到的技术效果。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域常规技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求2-6的附加技术特征或者被对比文件1所公开或者为本领域的常规选择，也不具备创造性。（3）针对复审请求人陈述的意见，合议组认为：1）如上所述，本申请要求保护的技术方案从整体上而言，相对于对比文件1和对比文件2的结合所得到的技术方案是显而易见的，并且所取得的效果如收率和纯度是相同或相似的。2）鉴于对比例1-2的溶剂不同于对比文件1公开的N,N-二甲基乙酰胺，故本申请实施例1相对对比例1-2的产品收率和纯度的提高并不能说明本申请采用溶剂N,N-二甲基丙醇胺相对对比文件1公开的N,N-二甲基乙酰胺会产生收率和纯度提高的效果。3）虽然本申请相对对比文件1进一步降低了水合肼的用量，但是，在反应过程中将物料比控制为反应计量比是本领域采用的常规技术手段，在对比文件1中，水合肼相对另一种原料2,3-二氯吡啶摩尔过量，水合肼既是反应原料，同时也充当有机溶剂，而本申请在减少其用量的同时增大了有机溶剂的用量，因此，本申请2,3-二氯吡啶、水合肼、溶剂的物料比是本领域技术人员在对比文件1的基础上经过合乎逻辑的分析和有限的实验就能得出的；至于复审请求人提出的由于对比文件1中溶剂N,N-二甲基乙酰胺用量少，体系中两种反应物的质量浓度可达90%甚至95%以上，因此怀疑收率达到95-97%的真实性，对此，合议组认为，水合肼本身既是反应物，同时也是一种有机溶剂，因此，在没有相反证据的情况下尚不足以怀疑其收率的真实性，事实上，现有技术公开了由2,3-二氯吡啶与水合肼按照摩尔比约1：10在无其它有机溶剂存在下直接回流反应得到3-氯-2-肼基吡啶（参见对比文件1背景技术提到的文献CN101337959A）。4）虽然对比文件2公开的反应条件如溶剂、碱及其加料顺序、催化剂及其用量、反应压力、反应温度等与权利要求1不尽相同，但其均是本领域技术人员或者在对比文件2公开的上述内容的基础上通过简单选择和组合、或者通过简单变型就能得到；而现有证据尚不足以表明本申请请求保护的技术方案相对于对比文件1和2具有预料不到的技术效果。此外，对于本申请限定的有机碱的组合及其加料顺序，本申请说明书中也没有提供任何证据证实其取得了更好的效果，更没有证明相对对比文件1取得了预料不到的技术效果。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年07月25日提交了意见陈述书、权利要求书的全文替换页（共1项，1页）以及说明书的全文替换页（共15页）。修改之处体现在：将权利要求1限定为实施例1；将说明书对比例1中“过滤出Pt/C和Pd/C”修改为“过滤出Pt/C”；将对比例2中“8％Pt/C:8％Pd/C＝1:2”修改为“8％Pt/C:8％Pd/C＝1:10”。
修改后的权利要求书如下：
“1.一种3-氯-2-肼基吡啶的合成工艺，包括以下步骤：
(一)2,3-二氯吡啶的合成
将500g 2.3.6-三氯吡啶、1800g甲醇、20g混合催化剂，8％Pt/C:8％Pd/C＝1:10，和45g吡啶加入到反应釜中，通入氢气，同时缓慢滴加5(重量)％氢氧化钠甲醇溶液，维持反应釜中压力为0.3Mpa，温度为30℃，氢化完成后，置换氢气，过滤出Pt/C和Pd/C催化剂套用，收得滤液常压蒸馏回收甲醇，剩余物料中加入水，降温结晶，离心、提纯得到2,3-二氯吡啶，
步骤(一)中2,3-二氯吡啶的纯度为97.6％，收率为88.5％，
(二)3-氯-2肼基吡啶的合成
将148g 2,3-二氯吡啶和3700g N,N-二甲基丙醇胺在反应釜中混合均匀，加入105g 80％水合肼，用氮气置换釜内空气三次，然后升温至130℃，保温回流反应10小时，反应结束，冷却至25℃结晶，然后转料至离心机离心，并用水洗涤离心固体，离心母液入N,N-二甲基丙醇胺母液槽以备精馏，离心后固体送至双锥干燥器中-0.09MPa、60℃干燥，得产品3-氯-2-肼基吡啶，
步骤(二)中3-氯-2-肼基吡啶的纯度为99.7％，收率为95％。”
复审请求人在坚持前次意见陈述的基础上进一步认为：（1）本申请选用2,3-二氯吡啶和水合肼的摩尔比而获得的有益效果与溶剂N,N-二甲基丙醇胺的选择不无关系，N,N-二甲基丙醇胺的选用使低水合肼用量的情况下仍可满足工业生产的要求，二者体现了协同增效的关系，是本发明关键技术特征所在；（2）生成2,3-二氯吡啶的过程中产生氯化氢，酸度大容易使Pd/C或Pt/C催化剂中金属脱落，且2,3,6-三氯吡啶上脱离的Cl-易使催化剂中毒，影响催化效率；选择强碱和弱碱复合使用，尤其为吡啶和氢氧化钠复合使用并限定其添加顺序，不但避免了过酸过碱的情况，对体系酸碱度的控制更准确、迅速，进而保证了氢取代反应的选择性和效率；（3）本申请实施例1-2之间，反应溶剂、缚酸剂、用量、压力等诸多条件存在不同，而且不同催化剂成分或其不同用量组合的催化效果具有一定不可预期性，化学是一门基于实验的学科，本申请对于实施例和对比例，都给出了对应产物的谱学表征结果，其基于真实的化学反应以及中间化合物和最终产物才会获得，这些客观事实足以佐证本申请的真实性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，作出如下审查决定。
二、决定的理由
1、关于审查文本
复审请求人于2019年07月25日答复复审通知书时提交了权利要求书的全文替换页（共1项，1页），说明书全文替换页（共15页）。经审查，其修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。
本复审请求审查决定针对的文本是：复审请求人于2019年07月25日提交的权利要求第1项、说明书第1-15页，于2016年11月08日提交的说明书附图图1-图8以及说明书摘要。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
判断要求保护的发明是否显而易见时，对于功能上彼此相互支持、存在相互作用关系的技术特征，应整体上考虑所述技术特征和它们之间的关系在要求保护的发明中所达到的技术效果，如果现有技术整体上不存在促使本领域技术人员获得本发明的技术启示，则要求保护的发明是非显而易见的。
（1）权利要求1请求保护一种3-氯-2-肼基吡啶的合成工艺，其包括步骤（一）：2,3-二氯吡啶的合成；和步骤(二)：3-氯-2肼基吡啶的合成（具体参见案由部分）。
对比文件1公开了一种3-氯-2-肼基吡啶的制备方法（其对应于权利要求1的步骤（二）），具体如下：在四口瓶中依次加入2,3-二氯吡啶（14.9克，0.1摩尔）、水合肼（37.5克，0.6摩尔）、3.75克DMAC，回流反应6小时，反应液降至室温，过滤，水洗，干燥后得白色固体14.3克，HPLC外标含量99%，收率98%（参见权利要求6，说明书第2页实施例5）。
权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的上述内容相比，的区别在于：1）反应条件不同，具体为：权利要求1中溶剂为N,N-二甲基丙醇胺；2,3-二氯吡啶和水合肼的摩尔比为1:1.66；水合肼和溶剂的重量比为1:35.2；在氮气气氛下进行；反应温度为130℃；而对比文件1中溶剂为N，N-二甲基乙酰胺（DMAC），2,3-二氯吡啶和水合肼的摩尔比为1:6；水合肼和溶剂的重量比为1:0.1；没有限定是否采用惰性气氛，且反应温度为回流温度（DMAF的沸点为164-166℃）；另外，二者的后处理方式稍有不同；2）权利要求1还限定了原料2,3-二氯吡啶的制备方法及反应条件。
本申请说明书中载明如下内容：
本申请采用氢气与前体化合物B发生氢取代反应制备吡啶卤化物A，优选采用钯/碳和铂/碳的混合催化剂，生产实践表明，混合催化剂在催化效率和选择性上较单独使用钯/碳或铂/碳催化剂均有提高；本反应中，加入碱与产生的卤化氢反应，以避免反应体系酸碱度的较大变化。酸度大容易使Pd/C或Pt/C催化剂中金属脱落，且前体化合物B上脱离的Cl-易使催化剂中毒，影响催化效率；吡啶在反应前随前体化合物B和溶剂一起加入反应容器中，氢氧化钠用溶剂Ⅱ分散后在反应过程中以滴加的方式缓慢加入，吡啶为弱碱性，此时其相当于反应体系的pH缓冲剂，为反应提供适宜的初始酸碱度。在使用甲醇作为反应溶剂时，吡啶相较于三乙胺有更大的溶解度，更适宜使用。随着反应的进行，卤化氢不断产生，吡啶的碱性有限，需滴加强碱性的氢氧化钠溶液使之迅速与酸反应，控制反应体系的pH介于6～9之间。采用弱碱和强碱复合使用的方式，避免了过酸过碱的情况，对体系酸碱度的控制更准确、迅速，进而保证了氢取代反应的选择性和效率（参见说明书第8-9页）。
2-肼基吡啶衍生物的合成工艺反应条件温和，在惰性气体保护下进行低温回流反应，增加了反应的安全性，选择N,N-二甲基丙醇胺作溶剂，其不仅满足反应原料的溶解度需求；同时，作为叔胺化合物，其可在一定程度上起到缚酸剂的作用，稳定体系的酸碱度，促进反应向生成产物的方向进行（参见说明书第3页倒数第2段至说明书第4页第2段）。
此外，本申请说明书实施例1-2、对比例1-2记载的信息概述如下表1（其中实施例1对应权利要求1的技术方案）：
表1
2,3-二氯吡啶的合成
3-氯-2-肼基吡啶的合成
反应条件
纯度/%
收率/%
反应条件
纯度/%
收率/%
实施例1
500克2,3,6-三氯吡啶 1800甲醇溶剂
碱：吡啶 氢氧化钠
混合催化剂20g：8%Pt/C 8%Pd/C=1:10
97.6
88.5
148克2,3-二氯吡啶 105克80%水合肼 3700克溶剂N,N-二甲基丙醇胺
99.7
95
实施例2
450克2,3,6-三氯吡啶 1600乙醇溶剂
碱：三乙胺 氢氧化钠
混合催化剂20g：8%Pt/C 8%Pd/C=10:1
96.8
85
148克2,3-二氯吡啶 110克80%水合肼 溶剂：N，N-二甲基甲酰胺
99.2
90
对比例1
与实施例1的区别：单一催化剂20g：8%Pt/C，温度稍有不同
89.2
65
与实施例1稍有差别：溶剂为正丁醇；水合肼用量、温度
96
80
对比例2
与实施例1的区别：单一催化剂20g：8%Pd/C
85.4
68
与实施例1稍有差别：溶剂为二氧六环、温度
93.7
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针对上述实验结果，合议组认为：首先，修改后的说明书中已经克服了原料前后描述不一致的情形；其次，本申请实施例1-2的步骤（一）之间，除了催化剂分别为8％Pt/C:8％Pd/C＝1:10和8％Pt/C:8％Pd/C＝10:1之外，二者在反应溶剂、缚酸剂、物料用量、反应压力等反应条件上存在一定差异，不排除这些反应条件均会对收率和产品纯度产生一定的影响，因此，根据实施例1-2不能完全确定Pt/C和Pd/C相互替换对于催化所述反应的效果相当，进一步结合本申请说明书中提供的产品谱学表征结果，本领域技术人员不足以推翻本申请实验数据的真实性。在此基础上，本申请实施例1合成3-氯-2-肼基吡啶的纯度为99.7%，收率为95%，反应时间为10小时，而对比文件1公开的3-氯-2-肼基吡啶的纯度为99%、收率为98%，二者在产品纯度和收率上基本相当，而反应时间本申请反而延长，而且从反应温度和压力条件来看，本申请相对对比文件1也没有优势；本申请合成2,3-二氯吡啶的收率为88.5%，纯度为97.6%；对比文件2合成2,3-二氯吡啶的收率为85.7%，纯度≥99.5%。因此，从整体上来看，权利要求1的技术方案相对对比文件1在产品收率、纯度以及反应效率等方面的效果是相当的。
因此，判断权利要求1是否具备创造性的关键在于，现有技术中是否给出了如何优化反应条件同样以高收率和高纯度地合成3-氯-2-肼基吡啶并进一步高收率和高纯度地制备起始原料2,3-二氯吡啶的技术启示。
对于上述区别特征1），对比文件1的背景技术中描述，现有技术在制备3-氯-2-肼基吡啶时，水合肼用量一般为2,3-二氯吡啶的8-10倍，本申请通过在肼基化过程中加入适量的极性溶剂，使反应时间大大缩短，水合肼的用量与同类方法相比大有降低，而且大大提高了3-氯-2-肼基吡啶的收率，极性溶剂可以为甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃等一种或两种的混合物（参见说明书第[0002]-[0006]段）。对比文件1的实施例1进一步公开了水合肼用量为2,3-二氯吡啶摩尔量的6倍，溶剂为二甲基乙酰胺。基于对比文件1公开的上述内容并结合现有技术的状况，本领域技术人员获悉现有技术中由水合肼和2,3-二氯吡啶反应以高收率高纯度制备3-氯-2-肼基吡啶时，水合肼是大大过量的，即便对比文件1意欲解决如何降低水合肼用量的技术问题，通过添加二甲基乙酰胺作为极性溶剂，也仅将水合肼用量降至2,3-二氯吡啶摩尔量的6倍。而本申请权利要求1通过添加N,N-二甲基丙醇胺作为溶剂，使得水合肼和2,3-二氯吡啶的摩尔比降至1:1.66，同样可以高收率高纯度制备3-氯-2-肼基吡啶。由此可见，本申请通过添加N,N-二甲基丙醇胺作为溶剂，可以将水合肼和2,3-二氯吡啶的摩尔比降至约为计量比1:1.66，明显区别于现有技术中水合肼相对2,3-二氯吡啶大大过量的技术方案，现有技术从整体上来看不存在促使本领域技术人员将水合肼的用量降低到如此程度的启示。
对于上述区别特征2），对比文件2公开了一种2,3-二氯吡啶的制备方法（其对应于权利要求1的步骤（一）），具体如下：将所得2,3,6-三氯吡啶与缚酸剂、金属催化剂、有机溶剂投至反应器中，在压力范围为0-10MPa下，升温后通入氢气进行氢化反应，测得反应液pH为4-8时，停止通氢气。所述2,3,6-三氯吡啶与缚酸剂的摩尔比为1:0.1-0.5，优选1:0.3-0.5。氢化反应中的压力范围优选0-5MPa。氢化中的反应温度通常是20-200℃，优选20-150℃；缚酸剂可以为有机碱化合物优选吡啶或三乙胺，或者无机碱如氢氧化钠；有机溶剂可以为酯类、醚类或芳烃类；催化剂可以为铂碳或钯碳（参见说明书第[0016]-[0021]段）。实施例1进一步公开了：2,3,6-三氯吡啶557.8g、三乙胺123.5g、钯炭8.4g、甲苯1673g一次性投至反应器中，升温至60～80℃，通入氢气进行氢化反应，测得反应液的pH为4～8时，停止通氢气，氢化反应结束，经后处理得产品，收率为85.7%，纯度≥99.5%。即对比文件2教导了2,3,6-三氯吡啶在溶剂、碱和催化剂存在下经氢化反应可以高收率和高纯度地制备2,3-二氯吡啶，但对比文件2公开的反应条件如溶剂、碱及其加料顺序、催化剂及其用量、反应压力、反应温度等与权利要求1不尽相同。具体而言，权利要求1采用8％Pt/C:8％Pd/C＝1:10为催化剂，而对比文件2采用钯炭或钯碳为催化剂；对于碱及其加料顺序，本申请权利要求1先将吡啶加入反应混合物中，通氢气，同时缓慢滴加氢氧化钠的甲醇溶液；而对比文件2将三乙胺一次性投至反应器。针对所述区别特征在本发明中所达到的技术效果，首先，鉴于对比文件2仅采用了单一的碱性物质，且无论是对比文件2亦或是其他现有技术均未表明采用单一的碱性物质可能会存在某种问题，故本领域技术人员并无动机选择强碱和弱碱的复合使用，更不会在此基础上去选择碱的加入时机；其次，本申请实施例1与对比例1-2也证实了复合碱以及复合催化剂的时候使得该步骤的纯度和收率都有明显提高（具体参见上述表1）。即本申请中催化剂、碱及其加料顺序的特定选择，使得彼此相互支持、相互作用，现有技术从整体上不存在促使本领域技术人员去进行这些条件的特定选择。
针对驳回决定指出的：①虽然本申请相对于对比文件1和2在具体的工艺参数上并不相同，但是，本领域技术人员根据对比文件1和对比文件2公开的具体信息，利用常规实验手段和本领域普通技术知识很容易获得反应的具体参数。②本申请与对比文件1和对比文件2结合的技术方案具有类似的工艺条件、相似的排放以及类似的产品收率，此外，二者的投料规模也相当，由此并不能确定本申请要求保护的技术方案取得了预料不到的技术效果。合议组认为：①本申请步骤（二）与对比文件1的主要区别在于溶剂和反应物料比不同，对比文件1意欲解决如何降低水合肼用量的技术问题，通过添加二甲基乙酰胺作为极性溶剂，也仅将水合肼用量降至2,3-二氯吡啶摩尔量的6倍，对比文件1没有教导使用N,N-二甲基丙醇胺作为溶剂，可以将水合肼和2,3-二氯吡啶的摩尔比继续降低，甚至降到1:1.66。②本申请步骤（一）与对比文件2的主要区别在于催化剂与碱及其加料顺序不同。虽然，对比文件2对催化剂和碱的种类均存在教导，但是，对于Pt/C和Pd/C复合催化剂、复合碱及其加料顺序的结合却没有给出任何教导，且本申请证实了这种特定结合能够达到了高收率、高纯度制备2,3-二氯吡啶的效果。即本申请中催化剂、复合碱及其加料顺序彼此相互支持、相互作用，现有技术从整体上不存在促使本领域技术人员去进行这种特定选择的技术启示。③尽管本申请两步反应的收率和纯度与对比文件1和2相当，但是，发明未取得预料不到的技术效果并不必然得出发明不具备创造性的结论，由于现有技术中没有给出获得本申请所要求保护技术方案的技术启示，因此，本申请的技术方案是非显而易见的。
综上所述，由于现有技术从整体上不存在促使本领域技术人员获得本申请所要求保护技术方案的技术启示，因此，权利要求1要求保护的技术方案相对对比文件1和对比文件2的结合是非显而易见的，且如上所述，本申请说明书中亦已证明其具有较好的收率和纯度，因而具有有益的效果，因而权利要求1具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年01月17日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门以下述文本为基础继续进行审批程序：
复审请求人于2019年07月25日提交的权利要求第1项和说明书第1-15页；
复审请求人于2016年11月08日提交的说明书附图图1-图8以及说明书摘要。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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