发明创造名称：一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物
外观设计名称：
决定号：199376
决定日：2020-01-02
委内编号：1F268173
优先权日：
申请（专利）号：201510543637.X
申请日：2015-08-29
复审请求人：西安汉丰药业有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：韦轶
合议组组长：雷耀龙
参审员：李晓林
国际分类号：A61K9/28，A61K45/06，A61K31/455,A61K31/165,A61P9/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明与最接近的现有技术相比，存在区别技术特征，且现有技术整体上有将该区别技术特征应用到最接近的现有技术中以解决发明所要解决的技术问题的启示，则该发明相对于现有技术是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510543637.X，名称为“一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物”的发明专利申请。申请人为西安汉丰药业有限责任公司。本申请的申请日为2015年08月29日，公开日为2015年12月02日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年10月15日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：本申请申请日2015年08月29日提交的说明书第1-185段（即第1-18页）、说明书摘要、说明书附图图1、摘要附图，以及2018年09月11日提交的权利要求第1项。驳回决定中引用下列对比文件：
对比文件1：CN 1522696 A，公开日期为2004年08月25日；
对比文件2：“尼可地尔联合比索洛尔治疗不稳定型心绞痛临床疗效观察”，陈跃武等，《海南医学》，第22卷，第18期，第25-26页，公开日期为2011年09月25日。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物，其特征在于，由以下成分加工制成：
尼可地尔
5g
普萘洛尔
10g
乳糖
90g
微晶纤维素
80g
羧甲基淀粉钠
5g
微粉硅胶
0.5g
滑石粉
2.5g
包衣处方
欧巴代包衣粉 4g
纯化水 45g
制备方法：
(1)称取处方量的尼可地尔和普萘洛尔，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀，
(2)称取处方量的微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠和滑石粉，粉碎过60目筛，混合均匀，
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体，
(4)检验中间体含量，计算片重，直接压片，
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟，
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％为止。”
驳回决定指出：（1）对比文件1是最接近的现有技术，其公开了一种制备尼可地尔片的方法。权利要求1与其相比，区别技术特征为，1）权利要求1还加入了β受体阻断剂普萘洛尔，并限定了各组分含量，润滑剂种类不同；2）增加了包衣过程并限定了工艺参数，其实际解决的技术问题是提供一种具有更好效果的抗心绞痛的药物组合物。对于区别技术特征1），对比文件2公开了将尼可地尔与β受体阻断剂联合使用在抗心绞痛治疗中具有协同效应。因此，本领域技术人员为了提高尼克地尔的抗心绞痛的功效可以想到在对比文件1公开的尼可地尔制剂中添加β受体阻断剂，普萘洛尔和比索洛尔均为常规的β受体阻断剂，本领域技术人员可以根据临床治疗的具体情况进行常规选择。滑石粉和硬脂酸镁均是常规的润滑剂，本领域技术人员可以进行常规选择和替换，其为技术方案带来的技术效果可预期。此外，对比文件1还公开了尼可地尔片中各组分的具体含量，对比文件2公开了每日尼可地尔与比索洛尔的用量比为15mg：2.5-10mg，在此基础上，本领域技术人员能够优化处方用量。对于区别技术特征2），制备工艺及包衣都属于本领域的常规技术手段，且说明书并未公开其制备过程带来了何种预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人西安汉丰药业有限责任公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年12月10日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件。复审请求人认为：（1）本申请解决的技术问题是提高对心肌缺血再灌注的损伤的治疗效果，与对比文件2解决的技术问题不同，对比文件2不能给出相关教导；（2）本申请采用的普萘洛尔与对比文件2教导的比索洛尔不同，对比文件2不能给出相关教导；（3）本申请两种药物的配比得到了预料不到的技术效果。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年12月13日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1公开了一种尼可地尔片的处方组成和具体的制备方法，对比文件2公开了将尼可地尔与β受体阻断剂比索洛尔联合使用在抗心绞痛治疗中具有协同效应，普萘洛尔和比索洛尔均为常规的β受体阻断剂，因此，在对比文件2的教导下，本领域技术人员为了提高尼克地尔的抗心绞痛的功效可以想到在对比文件1公开的尼可地尔制剂中添加β受体阻断剂并选择常规的普萘洛尔；对比文件2已经公开了尼可地尔可以与β受体阻断剂联合使用治疗抗心绞痛，且普萘洛尔与比索洛尔均是常规的β受体阻断剂，虽然药理作用上存在差异，但是其均是通过作用于β1和β2肾上腺能受体或单独作用于β1肾上腺能受体而治疗心血管疾病的常规药物，因此，本领域技术人员可以进行常规选择或替换；基于本申请说明书的数据，尼可地尔与不同β受体阻断剂联合使用的效果相当，尼可地尔与普萘洛尔为不同比例时的效果数据并无显著性差异，不能证明其较现有技术相比取得了预料不到的技术效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年10 月12 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定。具体理由是：(1)权利要求1和对比文件1相比，其区别技术特征在于：(i)还添加了与尼可地尔比例为2:1的普萘洛尔；(ii)赋形剂的种类和含量不同；(iii)片剂被包衣并限定了包衣的处方；(iv) 制备工艺不同，其实际上解决的技术问题是提供了含有两种药物的抗心绞痛药物组合物。对于区别技术特征(i)，对比文件2公开了尼可地尔与β受体阻断剂（例如比索洛尔）联用，在抗心绞痛治疗上具有协同效应，由于普萘洛尔与比索洛尔都是常用于抗心绞痛治疗的β受体阻断剂，本领域技术人员有动机选择尼可地尔与普萘洛尔联用制备成药物，并通过有限的实验得到两种药物的最佳配比，且本申请说明书中的数据不能证明特定的配比带来了预料不到的技术效果。区别技术特征(ii)-(iv)都属于本领域的常规技术手段。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。(2)针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：(i)本申请说明书中同时提到了药物组合物对心绞痛，以及心肌缺血再灌注的损伤的治疗，对比文件2虽然只公开了对心绞痛的治疗，依然能够给出相关教导；(ii)对比文件2教导了尼可地尔与β受体阻断剂在抗心绞痛治疗上具有协同效应，而普萘洛尔是本领域常用的β受体阻断剂，因此本领域技术人员有动机选择普萘洛尔与尼可地尔的组合，而且基于本申请说明书中的记载，对β受体阻断剂的特定选择并没有带来预料不到的技术效果；(iii)本申请说明书的记载的普萘洛尔与尼可地尔不同配比效果并不存在显著性差异。因此，复审请求人陈述的理由均不具有说服力，不能被接受。
复审请求人于2019 年10 月31 日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审申请求人认为：(1)尼克地尔具有硝酸酯类药物的副作用，申请人通过筛选发现普萘洛尔与尼克地尔的2：1复方的减缓心速作用可以中和尼克地尔的副作用，同时自身带来的心肌收缩力减弱，使射血时间延长，心排血不完全，心室容积扩大，增加心肌耗氧量的不利影响也会被尼克地尔的硝酸酯作用矫正，两者互补抵消各自的副作用。同时，两者还具有协同作用和良好的抗心绞痛效果。(2)对比文件2仅公开了联合用药，没有将二者作为药物组合物；对比文件2没有考虑尼克地尔的副作用，没有寻找能够中和其副作用的特定配比药物的动机；心绞痛和心肌再灌注损伤的致病机理不同，对比文件2仅公开了对心绞痛的治疗，因此，对比文件2不能给出相关教导。(3)普萘洛尔和比索洛尔的药理作用和药代动力学不同，基于对比文件2不会想到将比索洛尔替换为普萘洛尔，并预计其协同作用。(4)本申请对尼克地尔和普萘洛尔的用量进行了筛选，选择了最优的配比，如果增加尼克地尔的用量，会进一步增加其副作用的风险。因此，本申请是非显而易见的，具有创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提交复审请求和意见陈述书时均未提交修改的申请文件，因此，本复审决定针对的文本与驳回决定针对的文本相同，即：本申请申请日2015年08月29日提交的说明书第1-185段（即第1-18页）、说明书摘要、说明书附图图1、摘要附图，以及2018年09月11日提交的权利要求第1项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明与最接近现有技术相比，存在区别技术特征，且现有技术整体上有将该区别技术特征应用到最接近的现有技术中以解决发明所要解决的技术问题的启示，则该发明相对于现有技术是显而易见的，不具备创造性。
权利要求1请求保护一种含尼可地尔抗心绞痛组合物。
对比文件1公开了一种含有尼可地尔的片剂组合物，其组成为(每1000片)：尼可地尔5g、乳糖42.5g、微晶纤维素10g、羧甲基纤维素钠1.6g、微粉硅胶0.6g、硬脂酸镁0.3g。其制备方法为，按处方量混合各组分，压片即得（参见实施例3）。权利要求1和对比文件1相比，其区别技术特征在于：(1)还添加了与尼可地尔比例为2:1的普萘洛尔；(2)赋形剂的种类和含量不同；(3)片剂被包衣并限定了包衣的处方；(4)制备工艺不同。基于本申请说明书中记载的内容，本申请实际上解决的技术问题是提供了含有两种药物的抗心绞痛药物组合物。
对于区别技术特征(1)，对比文件2教导了尼可地尔与β受体阻断剂在抗心绞痛治疗上具有协同效应，并具体公开了尼可地尔联合应用比索洛尔治疗不稳定性心绞痛具有较好的临床疗效（参见第25页摘要、第26页左栏第3项“讨论”）。本领域的公知常识是，普萘洛尔与比索洛尔都是常用于抗心绞痛治疗的β受体阻断剂，在对比文件2教导了尼可地尔与β受体阻断剂在抗心绞痛治疗上具有协同效应的基础上，本领域技术人员有动机将普萘洛尔添加到对比文件1公开的含有尼克地尔的药物组合物中，从而得到包含两种药物的药物组合物，在普萘洛尔添加到包含尼克地尔的片剂中的过程中，本领域技术人员通过有限的实验可以筛选得到两种药物的最佳配比，此外，本申请说明书中的实验数据也不能证明权利要求1中限定的配比相对于其他配比所获得的药效具有显著性差异。
对于区别技术特征(2)，权利要求1限定的都是本领域常用的片剂赋形剂，其用量范围也属于本领域常规使用的范围，是本领域技术人员在制剂过程中容易确定的，且对比文件1中也有相关教导，例如稀释剂可以为乳糖、微晶纤维素等，用量在25-98.5%；粘合剂可以为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠等，用量在0.5-95%；崩解剂可以为羧甲基淀粉钠等，用量在0-20%；润滑剂可以为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉等，用量在0.05-5%等（参见权利要求2、4、6）。本领域技术人员根据对比文件1的教导和本领域的公知常识，得到权利要求1限定的辅料种类和配比不需要付出创造性的劳动，且本申请说明书中也没有实验数据证明特定的种类和含量带来了任何预料不到的技术效果。
对于区别技术特征(3)，包衣是片剂领域的常规技术手段，欧巴代包衣粉也是本领域常用的包衣材料，为了达到掩味或提高稳定性的目的，本领域技术人员容易想到使用欧巴代作为包衣材料对所述片剂进行包衣，而所述包衣处方中欧巴代以及水的用量也是基于合理的预期并通过本领域的常规技术手段就可以获得。
对于区别技术特征(4)，权利要求1限定的所述片剂的具体制备工艺，都是制剂领域中在片剂制备以及包衣时所采用的常规技术手段，本领域技术人员结合对比文件1的教导以及本领域的公知常识就可以容易地获得。
综上所述，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的公知常识，得到权利要求1要求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人陈述的意见，合议组认为：(1)根据本申请说明书中的记载，?受体阻断剂都具有减缓心率的作用，并且具有心肌收缩力减弱，使射血时间延长，心排血不完全，心室容积扩大，增加心肌耗氧量的不利影响（参见本申请说明书第[0009]段），并不是普萘洛尔所特有的。基于?受体阻断剂和尼克地尔已知的药理作用，在对比文件2已经教导了尼可地尔与β受体阻断剂的联合用药的前提下，?受体阻断剂与尼克地尔能够互补抵消各自的副作用是本领域技术人员能够预料得到的，本申请说明书中并没有实验数据证明两个药物的特定配比对副作用抵消的效果带来了预料不到的技术效果。(2)虽然对比文件2仅公开了联合用药，但是将联合用药的药物制备为药物组合物属于本领域的常规技术手段，是本领域技术人员容易想到的，并不需要以寻找中和尼克地尔副作用的药物为特定目的；虽然对比文件2没有公开?受体阻断剂与尼克地尔治疗心肌再灌注损伤，但是权利要求1保护的是一种抗心绞痛的药物组合物，该组合物的其他治疗效果并能不影响组合物的组成，因此不能使得所述技术方案具有创造性。而且尼克地尔对心肌再灌注损伤的保护作用是本领域已知的（具体请参见本申请第一次审查意见通知书中引用的对比文件3：“尼可地尔在心肌缺血再灌注中的作用”，常超等，《心血管康复医学杂志》，第18卷第3期，第266-268页，公开日2009年7月22日），组合物对心肌再灌注的保护作用也是本领域技术人员可以预料得到的。(3)普萘洛尔和比索洛尔同属于?受体阻断剂，即使其药理作用和药代动力学不同，在对比文件2教导了?受体阻断剂和尼克地尔的联用具有协同作用的基础上，本领域技术人员有动机将比索洛尔替换为普萘洛尔，并能够预期其具有协同作用。(4)本申请虽然对比了尼克地尔：普萘洛尔为1:2、1:8和2:1时的技术效果，但是其药物用量分别是，尼克地尔0.5mg/kg 普萘洛尔1mg/kg，尼克地尔0.25mg/kg 普萘洛尔2mg/kg，尼克地尔1mg/kg 普萘洛尔0.5mg/kg，两种药物的用量各不相同，总量也不同，基于本领域的公知常识，除了两种药物的配比外，药物的用量同样也会影响药效，因此本申请说明书中的数据无法证明特定配比带来了预料不到的技术效果。
基于上述审查意见，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年10 月15 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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