发明创造名称：间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法
外观设计名称：
决定号：199309
决定日：2020-01-02
委内编号：1F258285
优先权日：
申请（专利）号：201511029831.2
申请日：2015-12-31
复审请求人：杭州福斯特药业有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王少华
合议组组长：刘桂明
参审员：解佳烨
国际分类号：C07C67/08，C07C69/76
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201511029831.2，名称为“间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为杭州福斯特药业有限公司。本申请的申请日为2015年12月31日，公开日为2016年06月08日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月27日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：对比文件1（CN1907948A，公开日：2007年02月07日）公开了一种4-氯苯甲酸叔丁酯的制备方法：A.4-氯甲基苯甲酸的制备:向5000ml的反应器中加入680g4-甲基苯甲酸和600ml四氯化碳搅拌，用冰盐浴将混合物冷却至0℃，混合物置于一400W镁光灯照射下在5小时内通入385g（经计算氯气质量为4-甲基苯甲酸的0.57倍）氯气，通入氯气过程中保持反应混合物温度不超过10℃。通毕后继续搅拌反应，TLC显示反应结束后，反应混合物用水洗一次，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得到的固体用正己烷洗涤一次，烘干得到白色固体500g，即4-氯甲基苯甲酸，收率77.2％.B.4-氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备：向2000ml的反应器中加入207g 4-氯甲基苯甲酸和600ml二氯甲烷搅拌，用冰盐浴将混合物冷却至0℃，在3小时内缓慢滴加206g 二氯亚砜(反应前重新蒸馏并收集79～80℃馏分)，滴加过程中保持反应混合物温度不超过10℃。滴加完毕后搅拌反应两个小时后分批加入200g叔丁醇钾，加料过程中保持反应混合物温度不超过30℃，加料毕后继续搅拌反应，TLC显示反应结束后，反应混合物依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，烘干得到白色固体340g，即4-氯甲基苯甲酸叔丁酯，收率93.9％。权利要求1与对比文件1的区别为：①权利要求1原料为间甲基苯甲酸相应产品为间氯甲基苯甲酸叔丁酯并限定有机溶剂用量为2-8倍，对比文件1原料为4-甲基苯甲酸，相应产品为4-氯甲基苯甲酸叔丁酯，有机溶剂用量为0.88倍；②酯化方法以及具体操作步骤不同。本申请实际解决的技术问题是提供一种制备间氯甲基苯甲酸叔丁酯的方法。对比文件1已经公开了可以通过4-甲基苯甲酸甲基化制备得到单氯取代的4-氯甲基苯甲酸并继续酯化制备得到4-氯甲基苯甲酸叔丁酯，且上述化合物与本申请结构极为类似，本领域技术人员有动机将其应用于间氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备并预期其技术效果。对比文件2（甘氨酸叔丁酯的简便合成，郝永兵等，广东化工，第40卷第3期，134转141）公开了一种甘氨酸叔丁酯的合成方法，20.50 g(0.05 mol)邻苯二甲酰甘氨酸，7.0 g(0.05 mol)叔丁醇，10 mL(0.1 mol)吡啶，75 mL 二氯甲烷分别加入到带有机械搅拌和干燥管的三口烧瓶中，置于冰盐浴中，2.0 mL 三氯氧磷慢慢滴加到反应液中，反应30 min，拆去冷却，室温继续反应1 h，然后用0.5 mol/L 的盐酸溶液调节pH 5～6 之间，有机层分别用2 %NaHCO3 溶液、饱和食盐水洗涤，减压蒸去溶剂，重结晶得白色晶体邻苯二甲酰甘氨酸叔丁酯11.0 g，收率85 %（参见1.3.1）。至于具体的反应条件如叔丁醇，吡啶，磷酰氯用量以及后处理过程，本领域技术人员可以在对比文件1和2的基础上进一步结合实验效果进行调整。因此权利要求1不具备创造性，同理，权利要求2-3也不具备创造性。
驳回决定所依据的文本为申请日2015年12月31日提交的说明书摘要、说明书第1-8页；2017年12月18日提交的权利要求第1-3项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于：以间甲基苯甲酸为起始原料，通氯气取代反应得间氯甲基苯甲酸，间氯甲基苯甲酸经酯化反应后得间氯甲基苯甲酸叔丁酯；
具体步骤如下：
(1)间氯甲基苯甲酸的制备
将间甲基苯甲酸和有机溶剂加入到反应器中，在冷却到0～10℃和镁光灯照射下，向其中通入氯气进行取代反应4～6小时，取代反应通入的氯气的质量为间甲基苯甲酸的0.45～1.05倍，经饱和食盐水水洗，干燥，减压除去溶剂，洗涤，烘干制得间氯甲基苯甲酸；
(2)间氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备
向反应器中加入步骤(1)制得的间氯甲基苯甲酸和有机溶剂，随后加入叔丁醇，再加入吡啶，在冷却到-5～0℃下滴加磷酰氯进行酯化反应，磷酰氯滴加时间为2～4小时，滴加完毕后再保温搅拌一个小时，然后自然升至室温搅拌过夜，降温，加水静置分层，下层有机层用饱和食盐水水洗，干燥，减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶，烘干后得间氯甲基苯甲酸叔丁酯。
其中，步骤(1)间甲基苯甲酸与有机溶剂的质量比为1∶2～8；镁光灯的功率为400-1000W；
步骤(2)间氯甲基苯甲酸和有机溶剂的质量比为1∶2～8；间氯甲基苯甲酸和叔丁醇的质量比为1∶2～4；间氯甲基苯甲酸和吡啶的质量比为1∶2～4；间氯甲基苯甲酸和磷酰氯的质量比为1∶2～4。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)用到的磷酰氯为反应前新蒸的，具体是将磷酰氯常压蒸馏，收集103～104℃馏分，即蒸即用。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或氯仿。”。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月10日向国家知识产权局提出了复审请求，未提交修改文件。复审请求人认为：1）本申请和对比文件1的起始原料不同，本申请间氯苯甲酸的酸性大于对比文件1的4-甲基苯甲酸的酸性，所以相同的实验方案，只改变苯甲酸中甲基取代基的位置，实验效果也会有巨大差异。2）本申请和对比文件1的酯化反应步骤不同，本申请将间氯苯甲酸直接与醇进行酯化反应，对比文件1分两步完成酯化反应，先进行酰氯化，在与醇生成酯和氯化氢。本申请和对比文件1的原料不同，本申请采用有机酸和醇直接发生酯化反应在磷酰氯/吡啶/叔丁醇体系中进行，对比文件1采用二氯亚砜/叔丁醇钾体系。本申请耗时短，操作简单，产品收率高，可实现工业化生产。3）对比文件2是脂肪族羧酸的酯化，本申请为芳香族羧酸，芳香族羧酸比脂肪族羧酸空间位阻大，酯化不易，并且对比文件2与本申请工艺参数有较大差异。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月22日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，关于创造性，对比文件1公开了对氯甲基苯甲酸和对氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备方法，虽然氯甲基的取代位置对苯甲酸的酸性存在一定影响，但一般不会对羧基反应性起到决定性影响，正如间甲基苯甲酸的氯代和对甲基苯甲酸的氯代，反应条件基本相同，氯代结果也基本相同；至于对比文件2酯化羧酸与本申请存在差异，一方面其明确公开了三氯氧磷/叔丁醇/吡啶的反应体系，本领域技术人员在寻求叔丁酯的制备方法时有动机采用上述体系，另一方面也没有证据表明上述酯化方法的专用存在障碍（如现有技术“3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸正十六酯的合成研究”，陈智萍等，精细石油化工进展，第15卷第1期，50-51）。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月30日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了一种4-氯苯甲酸叔丁酯的制备方法。权利要求1与对比文件1公开的区别为：1）原料和产物不同，权利要求1原料为间甲基苯甲酸，产物为间氯甲基苯甲酸叔丁酯；对比文件1原料为对甲基苯甲酸，产物为对氯甲基苯甲酸叔丁酯。2）步骤（2）酯化反应不同，权利要求1使用叔丁醇/吡啶/磷酰氯进行酯化反应，步骤（2）分别限定了间氯甲基苯甲酸和有机溶剂、叔丁醇、吡啶、磷酰氯的质量比，对比文件1使用二氯亚砜/叔丁醇钾进行酯化反应。步骤（1）反应条件不同，权利要求1步骤（1）限定了间甲基苯甲酸与有机溶剂的质量比为1:2-8，对比文件1的步骤（1）对甲基苯甲酸：四氯化碳=1:0.88。以及对比文件1步骤（1）中使用饱和食盐水水洗，对比文件1为水洗。权利要求1实际解决的技术问题是如何提高由间甲基苯甲酸制备间氯甲基苯甲酸叔丁酯的收率且易于工业化生产。对于区别1），本申请和对比文件1均是苯上已有取代基的反应而不是苯环上引入新取代基，且引入的是相同的基团，本申请和对比文件1均未公开诱导效应、共轭效应是否影响间位、对位的氯化和酯化反应收率以及影响多大。在对比文件1的基础上，本领域技术人员有动机将其应用于间氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备并预期其技术效果。对于区别2），对比文件2公开了一种甘氨酸叔丁酯的合成方法。对比文件1已经公开了与本申请结构极为类似的4-氯甲基苯甲酸叔丁酯可以通过4-氯甲基苯甲酸与二甲基亚砜酰化再酯化制备得到4-氯甲基苯甲酸叔丁酯。本领域技术人员在此基础上为了解决提高由间甲基苯甲酸制备间氯甲基苯甲酸叔丁酯的收率且易于工业化生产的技术问题，可以结合对比文件2从而用三氯氧磷来代替二甲基亚砜进行酰化反应，且同样可以采用叔丁醇与吡啶的组合来代替叔丁醇钾并且进行反应条件例如反应物和溶剂等质量比的调整。权利要求1相对于对比文件1和2的结合不具有创造性。权利要求2-3也不具有创造性。
复审请求人于2019年09月13日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：1）本申请和对比文件1的起始原料不同，由于苯上取代基的诱导作用和供电子的共轭作用，本申请间氯苯甲酸的酸性大于对比文件1的4-甲基苯甲酸的酸性，所以相同的实验方案，只改变苯甲酸中甲基取代基的位置，实验效果也会有巨大差异。本申请合成方法原料来源广，工艺温和易控，设备简单，原料充足、价格便宜，产率高，成本低廉，易于工业化生产。2）本申请和对比文件1的酯化方法和酯化反应选用的原料不同。本申请将间氯苯甲酸直接与醇进行酯化反应，对比文件1分两步完成酯化反应，先进行酰氯化，在与醇生成酯和氯化氢。本申请和对比文件1的原料不同，本申请采用有机酸和醇直接发生酯化反应在磷酰氯/吡啶/叔丁醇体系中进行，对比文件1采用二氯亚砜/叔丁醇钾体系。对比文件2是脂肪族羧酸的酯化，本申请为芳香族羧酸，芳香族羧酸比脂肪族羧酸空间位阻大，酯化不易，并且对比文件2与本申请工艺参数有较大差异。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未修改申请文件，因此本复审决定针对的文本是驳回文本，即申请日2015年12月31日提交的说明书摘要、说明书第1-8页、2017年12月18日提交的权利要求第1-3项进行。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
权利要求1要求保护一种间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法。对比文件1公开了一种4-氯苯甲酸叔丁酯的制备方法，并具体公开了以下技术内容：A.4-氯甲基苯甲酸的制备:向5000ml的反应器中加入680g 4-甲基苯甲酸和600ml四氯化碳搅拌（经计算4-甲基苯甲酸：四氯化碳=1:0.88），用冰盐浴将混合物冷却至0℃，混合物置于一400W镁光灯照射下在5小时内通入385g（经计算氯气质量为4-甲基苯甲酸的0.57倍）氯气，通入氯气过程中保持反应混合物温度不超过10℃。通毕后继续搅拌反应，TLC显示反应结束后，反应混合物用水洗一次，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得到的固体用正己烷洗涤一次，烘干得到白色固体500g，即4-氯甲基苯甲酸，收率77.2％。B.4-氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备：向2000ml的反应器中加入207g 4-氯甲基苯甲酸和600ml二氯甲烷搅拌，用冰盐浴将混合物冷却至0℃，在3小时内缓慢滴加206g 二氯亚砜(反应前重新蒸馏并收集79～80℃馏分)，滴加过程中保持反应混合物温度不超过10℃。滴加完毕后搅拌反应两个小时后分批加入200g叔丁醇钾，加料过程中保持反应混合物温度不超过30℃，加料毕后继续搅拌反应，TLC显示反应结束后，反应混合物依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，烘干得到白色固体340g，即4-氯甲基苯甲酸叔丁酯，收率93.9％（参见对比文件1实施例1）。
因此，权利要求1与对比文件1公开的技术方案相比，其区别为：
1）原料和产物不同，权利要求1原料为间甲基苯甲酸，产物为间氯甲基苯甲酸叔丁酯；对比文件1原料为对甲基苯甲酸，产物为对氯甲基苯甲酸叔丁酯。
2）步骤（2）酯化反应不同，权利要求1使用叔丁醇/吡啶/磷酰氯进行酯化反应，步骤（2）分别限定了间氯甲基苯甲酸和有机溶剂、叔丁醇、吡啶、磷酰氯的质量比，对比文件1使用二氯亚砜/叔丁醇钾进行酯化反应。步骤（1）反应条件不同，权利要求1步骤（1）限定了间甲基苯甲酸与有机溶剂的质量比为1:2-8，对比文件1的步骤（1）对甲基苯甲酸：四氯化碳=1:0.88。以及对比文件1步骤（1）中使用饱和食盐水水洗，对比文件1为水洗。
本申请说明书中记载：“本发明的目的在于提供一种间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，原料来源广、工艺温和易控、设备简单、原料充足、价格便宜、易于工业化生产。”。本申请说明书中记载了4个实施例，第一步间氯甲基苯甲酸的制备反应的收率均为77%，第二步间氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备反应的收率均为83%。
基于上述区别技术特征及在本申请中达到的技术效果，本申请实际解决的技术问题是：如何提高由间甲基苯甲酸制备间氯甲基苯甲酸叔丁酯的收率且易于工业化生产。
对于区别1），苯的化学反应中，苯上取代基的诱导效应、共轭效应与基团类型和反应类型密切相关，通常情况下，诱导效应、共轭效应更多表现在苯环上引入新取代基时的影响即取代基的定位效应。本申请和对比文件1均是苯上已有取代基的反应而不是苯环上引入新取代基，且引入的是相同的基团，本申请和对比文件1均未公开诱导效应、共轭效应是否影响间位、对位的氯化和酯化反应收率以及影响多大。在对比文件1已经公开了可以通过4-甲基苯甲酸甲基化制备得到单氯取代的4-氯甲基苯甲酸并继续酯化制备得到4-氯甲基苯甲酸叔丁酯的基础上，本领域技术人员有动机将其应用于间氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备并预期其技术效果。
对于区别2），对比文件2（甘氨酸叔丁酯的简便合成，郝永兵等，广东化工，第40卷第3期，134转141）公开了一种甘氨酸叔丁酯的合成方法，20.50 g(0.05 mol)邻苯二甲酰甘氨酸，7.0 g(0.05 mol)叔丁醇，10 mL(0.1 mol)吡啶，75 mL 二氯甲烷分别加入到带有机械搅拌和干燥管的三口烧瓶中，置于冰盐浴中，2.0 mL 三氯氧磷慢慢滴加到反应液中，反应30 min，拆去冷却，室温继续反应1 h，然后用0.5 mol/L 的盐酸溶液调节pH 5～6 之间，有机层分别用2 %NaHCO3 溶液、饱和食盐水洗涤，减压蒸去溶剂，重结晶得白色晶体邻苯二甲酰甘氨酸叔丁酯11.0 g，收率85 %（参见1.3.1）。对比文件1已经公开了与本申请结构极为类似的4-氯甲基苯甲酸叔丁酯可以通过4-氯甲基苯甲酸与二甲基亚砜酰化再酯化制备得到4-氯甲基苯甲酸叔丁酯。本领域技术人员在此基础上为了解决提高由间甲基苯甲酸制备间氯甲基苯甲酸叔丁酯的收率且易于工业化生产的技术问题，可以结合对比文件2从而用三氯氧磷来代替二甲基亚砜进行酰化反应，且同样可以采用叔丁醇与吡啶的组合来代替叔丁醇钾并且进行反应条件例如反应物和溶剂等质量比的调整。并且从技术效果来看，本申请和对比文件1的第一步反应均为77%的收率，对比文件1第二步反应93.9%的收率明显大于本申请83%的收率，可见没有证据表明本申请的反应相对于对比文件1具有更好的技术效果。
因此，在对比文件1的基础上，结合对比文件2，得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
权利要求2-3引用权利要求1并据具体步骤做进一步限定。关于磷酰氯采用新蒸的，本领域技术人员根据本领域普通技术知识可以进行选择，并且对比文件1公开了：二氯亚砜(反应前重新蒸馏并收集79～80℃馏分)，本领域技术人员可以参考磷酰氯的沸点选择合适的馏分。关于有机溶剂种类，对比文件1公开了：四氯化碳和二氯甲烷，且二氯乙烷和氯仿也是常用的氯代溶剂。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-3也不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：
1）根据本申请和对比文件1公开的内容，二者均未提及苯上取代基的位置对取代反应和酯化反应的影响。本申请也未证实本申请的方法相对于对比文件1的方法在技术效果上有显著的进步。因此，在对比文件1已经公开了对位反应的情形下，本领域技术人员有动机尝试间位反应，并结合对比文件2的方法，从而获得本申请的方法。
2）本申请酯化反应在磷酰氯/吡啶/叔丁醇体系中发生酰氯化反应和酯化反应，对比文件1的酯化反应在二氯亚砜/二氯甲烷/叔丁醇钾体系发生酰氯化反应和酯化反应，二者在该反应过程中均经过酰氯化反应和再与醇反应生成酯。并且本申请酯化反应耗时长于对比文件1，产品收率低于对比文件1，并未取得比对比文件1更好的技术效果。引入对比文件2的目的是为了说明磷酰氯可代替二氯亚砜进行酰氯化反应以及叔丁醇与吡啶的组合体系。另外，虽然对比文件2中邻苯二甲酰甘氨酸与本申请的间氯甲基苯甲酸结构存在差异，但是上述化合物反应位点均为单一的羧基，没有其它影响酯化进行的反应性基团。可见对比文件2已经给出了使用磷酰氯/叔丁醇/吡啶体系进行酯化反应的技术启示，在对比文件1公开的反应基础上，本领域技术人员有动机结合对比文件2的酯化反应，从而获得本申请的方法。
综上，复审请求人的意见不具有说服力。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月27日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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