发明创造名称：一种干扰素阴道泡腾胶囊及其制备方法
外观设计名称：
决定号：199105
决定日：2019-12-31
委内编号：1F286734
优先权日：
申请（专利）号：201510809870.8
申请日：2015-11-20
复审请求人：上海华新生物高技术有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：欧阳雪宇
合议组组长：涂海华
参审员：吴亚男
国际分类号：A61K9/48,A61K38/21,A61K47/38,A61K47/26,A61P15/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明是其所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510809870.8，名称为“一种干扰素阴道泡腾胶囊及其制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为上海华新生物高技术有限公司。申请日为2015年11月20日，公开日为2016年02月17日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年06月23日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-15不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为2017年04月07日提交的权利要求第1-15项、申请日2015年11月20日提交的说明书第1-17页、说明书附图第1页和说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种干扰素阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述的干扰素阴道泡腾胶囊由干扰素冻干粉、泡腾粉和药学上可接受的辅料组成，其中，所述的干扰素冻干粉和泡腾粉的质量比为1：1.0～1.5；所述的干扰素冻干粉是由干扰素冻干原液冻干后得到的，所述的泡腾粉是将碳酸盐和酸类物质组成的泡腾崩解剂用粘结剂制粒后得到的，所述的粘结剂为羟丙甲基纤维素。
2. 根据权利要求1所述的干扰素阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述的干扰素冻干粉和泡腾粉的质量比为1：1.2。
3. 根据权利要求1或2所述的干扰素阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述的干扰素冻干原液由干扰素α-2b原液、保护剂、赋形剂、表面活性剂和缓冲液组成。
4. 根据权利要求3所述的干扰素阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述的保护剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖或海藻糖中的一种或几种；所述的赋形剂为甘露醇、淀粉、糊精、甘油、山梨醇、聚乙二醇、明胶、羟甲基纤维素钠或羟丙基纤维素中的一种或几种；所述的表面活性剂为聚山梨酯80、十二烷基磺酸钠或聚山梨酯20中的一种或几种；所述的缓冲液为磷酸缓冲液、硼酸缓冲液、柠檬酸缓冲液或乙酸缓冲液。
5. 根据权利要求4所述的干扰素阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述的保护剂为蔗糖；所述的赋形剂为甘露醇；所述的表面活性剂为聚山梨酯80；所述的缓冲液为磷酸缓冲液。
6. 根据权利要求5所述的干扰素阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述的干扰素冻干原液的组成如下：
7. 根据权利要求6所述的干扰素阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述的干扰素冻干原液的组成如下：
8. 根据权利要求1所述的干扰素阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述的泡腾崩解剂中碳酸盐和酸类物质的质量比为1：2～4。
9. 根据权利要求8所述的干扰素阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述的泡腾崩解剂中碳酸盐和酸类物质的质量比为1：3。
10. 根据权利要求8或9所述的干扰素阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述的碳酸盐为碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾；所述的酸类物质为柠檬酸、苹果酸、酒石酸、海藻酸或硼酸。
11. 根据权利要求10所述的干扰素阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述的碳酸盐为碳酸钙；所述的酸类物质为柠檬酸。
12. 根据权利要求1所述的干扰素阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料为羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、淀粉、糊精、甘油、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、明胶、羟甲基纤维素钠或羟丙基纤维素中的一种或几种。
13. 根据权利要求12所述的干扰素阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料为羧甲基淀粉钠。
14. 一种权利要求1～13任意一项所述的干扰素阴道泡腾胶囊的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1)制备干扰素冻干粉
取缓冲液，加入赋形剂，溶解，过滤，冷却，加入保护剂和表面活性剂，得到稀释液；取干扰素α-2b原液，与所得的稀释液混合，得到干扰素冻干原液，冻干，即得干扰素冻干粉；
2)制备泡腾粉
将碳酸盐和酸类物质组成的泡腾崩解剂混合，喷入粘结剂溶液，制得泡腾粉；
3)干扰素泡腾胶囊
依次加入干扰素冻干粉、药学上可接受的辅料和泡腾粉，混合均匀，即得干扰素α-2b阴道泡腾胶囊。
15. 根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述的缓冲液的pH值为3.0～7.5。”
驳回决定认为，对比文件1（CN1569224 A，公开日：2005年01月26日）公开了一种干扰素阴道泡腾胶囊，是由干扰素4×109IU-11×109IU、水溶性辅料16-84％、泡腾崩解剂2-67％、辅助性崩解剂0-20％、粘合剂适量制成10000粒胶囊得到（参见对比文件1权利要求1）。权利要求1与对比文件1公开内容的区别特征在于：权利要求1中干扰素为冻干粉，泡腾剂为粉末，且限定了干扰素冻干粉和泡腾粉的质量比，以及干扰素冻干粉和泡腾粉的制备方法，粘结剂的种类。其实际解决的技术问题是提供一种稳定的干扰素泡腾胶囊。对于上述区别特征，粉末是泡腾剂的常见形式。此外，对比文件2（“重组人α-2b 干扰素泡腾片制备工艺的研究”，王茵等，江西中医学院学报，第17卷，第4期，第51-52页，公开日：2005年08月31日）公开了一种重组人α-2b 干扰素泡腾片，其制备方法为：将重组人α-2b 干扰素与牛血清白蛋白和枸橼酸制备冻干粉，将乳糖分成两份，一份与冻干粉混匀，另一份与碳酸氢钠混匀，分别用5 %PVP水溶液作粘合剂制粒，30℃干燥后，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，压力范围控制在1000～1500 kg（参见对比文件2第52页2.6部分）。对比文件2公开的重组人α-2b 干扰素泡腾片与本申请的泡腾胶囊均为本领域常见的固体制剂，并且对比文件2教导了将冻干保护剂将重组人α-2b干扰素冷冻干燥成固体粉末，可提高重组人α-2b 干扰素的稳定性和活性（参见对比文件2第51页第2.2部分）。为进一步增加制剂的稳定性，本领域技术人员有动机先将干扰素制成冻干粉，并通过逻辑分析、推理或借助有限的试验对干扰素冻干粉和泡腾粉的质量比进行筛选。此外，由冻干原液冻干后获得冻干粉是本领域的常规技术手段。对比文件1也公开了将碳酸盐和酸类物质的泡腾崩解剂混合均匀，加入适量粘合剂混合制细粒的技术手段（参见对比文件1权利要求7步骤(2)），所述粘合剂可为羟丙基甲基纤维素（参见对比文件1权利要求6）。因此，本领域技术人员结合对比文件1-2和公知常识得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求2-13的附加技术特征或已被公开，或为本领域常规技术手段，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-13也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。权利要求14-15请求保护的制备方法步骤均为本领域常规技术，在其引用的权利要求1-13的泡腾胶囊不具备创造性的情况下，权利要求14-15也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
申请人上海华新生物高技术有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年10月09日向国家知识产权局提出了复审请求，未对申请文件进行修改。复审请求人认为：（1）基于本申请与对比文件1的区别技术特征，本申请实际解决的技术问题是提供一种常温下稳定性好、可低剂量长时间持续释放干扰素，从而实现阴道持续性低剂量给药、疗效更加显著的干扰素阴道泡腾胶囊。对比文件2并没有明确地给出“重组人α-2b干扰素与牛血清白蛋白和枸橼酸制备成重组人α-2b干扰素冻干粉后再进一步制成泡腾片可以提高常温下稳定性”的技术启示，更没有教导“先将干扰素制成冻干粉后可以低剂量长时间持续释放干扰素，从而实现阴道持续性低剂量给药”。现有技术也无相应的技术启示。因此，权利要求1相对于对比文件1和2以及公知常识的结合是非显而易见的。（2）由本申请说明书中试验例1可以看出，与对照品相比，本申请的干扰素阴道泡腾胶囊具有明显的缓释特征，不仅可以低剂量长时间持续释放干扰素，从而实现阴道持续性低剂量给药，以更好的消除局部症状，有效延长治疗时间，降低长期用药的不良反应，而对照品即为采用对比文件1的方法制得的干扰素阴道泡腾片。同时，从本申请的说明书中试验例2记载的稳定性试验可以看出，本申请泡腾胶囊经温度为40℃±2℃连续6个月的加速试验和25℃±2℃的两年长期试验中，其效价（生物活性）及外观均未见明显变化，体现了良好的稳定性。而从对比文件1记载的稳定性试验可以看出，对比文件1的干扰素阴道泡腾片在低温（2～8℃）如4℃下才能保存两年。而现有技术中的重组人干扰素贮存条件均为在低温（4℃）下冷存，本申请解决了常温下保存干扰素的技术难题。通过本申请说明书中试验例3记载的内容还可以看出，较现有技术相比，采用本申请的干扰素阴道泡腾胶囊治疗宫颈 HPV 感染的总有效率得到了显著的提高。因此，本申请取得了意想不到的效果。综上，本申请具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年06月14日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：本申请与对比文件1的主要区别在于将干扰素制成冻干粉，并限定了干扰素冻干粉和泡腾粉的质量比，其目的是提高制剂的稳定性。但对比文件2给出了干扰素制成冻干粉末较稳定且生物活性较高的启示。基于本申请的记载，不能看出作为粘结剂的羟丙甲基纤维素带来了缓释效果，也不能得出对比文件1在本申请的试验条件下就不稳定的结论。对比文件1公开了干扰素α-2b治疗宫颈糜烂疗效对HPV的转阴率达到100%，好于本申请的效果。综上，不能看出本申请具有意料不到的技术效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年08月15日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1实施例2公开的内容相比，区别特征在于：（1）权利要求1中限定干扰素为冻干粉，并限定了冻干粉的配方和具体制备方法，对比文件1公开的是将干扰素原液加入柠檬酸缓冲液和甘露醇后在零下5度真空干燥得到的粉末；（2）权利要求1中泡腾粉的配方和制备细节与对比文件1存在区别；（3）权利要求1中限定了干扰素泡腾胶囊的成分配比和制备，与对比文件1的有差别。基于上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种类似的稳定的干扰素泡腾胶囊。然而，对比文件1给出了明确的技术启示，可以对干扰素原液进行冻干处理获得冻干粉末，对比文件2也给出了采用冻干粉以制备冻干制剂的明确启示，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域公知常识从而得到权利要求1的技术方案是显而易见的。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求2-13的附加技术特征或已被公开，或为本领域常规技术手段，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-13也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。权利要求14-15请求保护的制备方法步骤均为本领域常规技术，在其引用的权利要求1-13的泡腾胶囊不具备创造性的情况下，权利要求14-15也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。通知书中对请求人的意见陈述也进行了评述。
2019年01月07日，因复审请求人未在2018年08月15日发出的复审通知书指定的期限内答复，本案视为撤回。2019年01月24日，复审请求人请求恢复权利，并提交了复审程序意见陈述书和权利要求书的全文修改替换页（共2页2项）。与驳回决定针对的权利要求书相比，其修改之处在于：将权利要求1-15删除，以说明书实施例1为基础提交了新的权利要求1-2。2019年06月19日，复审请求人恢复权利的请求得到批准。
新提交的权利要求书如下：
“1. 一种干扰素阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述的干扰素阴道泡腾胶囊采用如下方法制备得到：
1)干扰素冻干粉
取磷酸缓冲液适量，加入甘露醇，溶解，过滤，冷却，加入蔗糖和聚山梨酯80，得到稀释液；取干扰素ɑ-2b原液，与所得的稀释液混合，得到干扰素冻干原液，冻干，即得干扰素冻干粉，各成分具体比例如下：
2)制备泡腾粉
用适量70％的医用酒精溶解15g羟丙甲基纤维素后，定容至6L，得到粘结剂溶液；将柠檬酸、碳酸钙按10：30的比例混合，喷入所得的粘结剂溶液制成泡腾粉；
3)干扰素泡腾胶囊
依次加入干扰素冻干粉、羧甲基淀粉钠和泡腾粉，混合均匀，即得干扰素阴道泡腾胶囊，各成分用量如下：
2. 一种权利要求1所述的干扰素阴道泡腾胶囊的制备方法，其特征在于，所述的制备方法如下：
1)干扰素冻干粉
取磷酸缓冲液适量，加入甘露醇，溶解，过滤，冷却，加入蔗糖和聚山梨酯80，得到稀释液；取干扰素ɑ-2b原液，与所得的稀释液混合，得到干扰素冻干原液，冻干，即得干扰素冻干粉，各成分具体比例如下：
2)制备泡腾粉
用适量70％的医用酒精溶解15g羟丙甲基纤维素后，定容至6L，得到粘结剂溶液；将柠檬酸、碳酸钙按10：30的比例混合，喷入所得的粘结剂溶液制成泡腾粉；
3)干扰素泡腾胶囊
依次加入干扰素冻干粉、羧甲基淀粉钠和泡腾粉，混合均匀，即得干扰素阴道泡腾胶囊，各成分用量如下：
”
复审请求人认为：（1）本申请实际解决的技术问题是提供一种常温下稳定性好、可低剂量长时间持续释放干扰素，从而实现阴道持续性低剂量给药、疗效更加显著的干扰素阴道泡腾胶囊。本申请权利要求1已经限定为实施例1记载的内容，根据本申请说明书试验例3的记载，与现有技术相比，本申请的干扰素阴道泡腾胶囊治疗宫颈 HPV 感染的总有效率得到了显著的提高。可见上述技术特征结合本申请的其它技术特征给本申请带来了预料不到的技术效果。（2）对比文件2并没有明确地给出“重组人α-2b干扰素与牛血清白蛋白和枸橼酸制备成重组人α-2b干扰素冻干粉后再进一步制成泡腾片可以提高稳定性”的技术启示，更没有教导“先将干扰素制成冻干粉后可以低剂量长时间持续释放干扰素，从而实现阴道持续性低剂量给药”。（3）本申请的干扰素阴道泡腾胶囊具有明显的缓释效果，常温保持两年稳定，而对比文件1在低温下才能保持两年，解决了现有技术中需要在低温（4℃）下冷存的技术难题，取得了预料不到的技术效果。对比文件2只是提高了重组人α-2b干扰素低温下的稳定性，对于最终制得的制剂的稳定性尤其是常温下的稳定性也并没有给出任何技术启示。综上，本申请权利要求1-2具备创造性。
合议组于2019年09月02日再次向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1实施例2公开的内容相比，区别特征在于：（1）权利要求1中限定干扰素为冻干粉，并限定了冻干粉的配方和具体制备方法，对比文件1公开的是将干扰素原液加入柠檬酸缓冲液和甘露醇后在零下5度真空干燥得到的粉末；（2）权利要求1中泡腾粉的配方和制备细节与对比文件1存在区别；（3）权利要求1中限定了干扰素泡腾胶囊的成分配比和制备，与对比文件1的有差别。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种类似的稳定的干扰素泡腾胶囊。然而，对比文件1给出了明确的技术启示，可以对干扰素原液进行冻干处理获得冻干粉末，对比文件2也给出了采用冻干粉以制备冻干制剂的明确启示，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域公知常识从而得到权利要求1的技术方案是显而易见的。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。基于相似的理由，权利要求2也不符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求人于2019年10月15日提交了复审程序意见陈述书、一份表格（表1，共1页）和权利要求书的全文修改替换页（共2页2项）。所提交的权利要求书与请求恢复权利时提交的权利要求书相同。
复审请求人认为：（1）由对比文件2最后一句记载的“制备的泡腾片基本保持I生物活性，但对I泡腾片稳定性和疗效的确定还有待于进一步的研究”可以看出对比文件2并没有明确地给出“重组人α-2b干扰素与牛血清白蛋白和枸橼酸制备成重组人α-2b干扰素冻干粉后再进一步制成泡腾片可以提高稳定性”的技术启示，更没有教导“先将干扰素制成冻干粉后可以低剂量长时间持续释放干扰素，从而实现阴道持续性低剂量给药”。因此对比文件2没有给出在对比文件1基础上改进的启示。本申请相对于对比文件1和2的结合是非显而易见的。（2）本申请的干扰素阴道泡腾胶囊具有明显的缓释效果，常温保持两年稳定，而对比文件1在低温下才能保持两年，本申请解决了现有技术中需要在低温（4℃）下冷存的技术难题，取得了预料不到的技术效果。对比文件2只是提高了重组人α-2b干扰素低温下的稳定性，对于最终制得的制剂的稳定性尤其是常温下的稳定性也并没有给出任何技术启示。（3）既然对比文件1为最接近的对比文件，其记载的各实施例达到的效果应类似。复审请求人提供的表格数据显示与对比文件1的实施例2相比，本申请的干扰素阴道泡腾胶囊具有明显的缓释特征。市场上常规的干扰素胶囊每日给药一次，依靠的是短时间内产生的抗病毒蛋白体的作用，而本申请的干扰素泡腾胶囊具有缓释效果，可以延长产生抗病毒蛋白体的时间，可以提高宫颈HPV感染总有效率。对比文件1说明书表5中转阴100%的数据与其对照组是相同的，且仅有一个结果，缺乏中间过程数据，有效性有待商榷。综上，本申请权利要求1-2具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查针对的文本
在复审程序中，复审请求人于2019年10月15日提交了权利要求书的全文修改替换页（共2页2项），与驳回决定针对的权利要求书相比，其修改之处在于：将权利要求1-15删除，以说明书实施例1为基础提交了新的权利要求1-2。经核实，所述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所针对的文本为，2019年10月15日提交的权利要求第1-2项、申请日2015年11月20日提交的说明书第1-17页、说明书附图第1页和说明书摘要。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果发明是其所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的。
具体到本申请，权利要求1请求保护一种干扰素阴道泡腾胶囊。对比文件1公开了一种干扰素阴道泡腾胶囊，是由干扰素10.5×109IU、甘露醇1900g，柠檬酸380g，碳酸氢钠230g，碳酸钠110g，羧甲基淀粉钠240g，交联聚维酮30g，12%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液280g，制成10000粒胶囊，其制备工艺为：将干扰素原液与300毫升柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液（0.1mol/L pH6.6）中，再加入甘露醇混合，按例1方法处理，温度保持在零下5度时真空干燥，制成含干扰素主药的粉末颗粒部分（即干扰素在零下5度真空干燥得到的粉末）。按处方称取柠檬酸、碳酸氢钠和碳酸钠的用量，放入快速搅拌制粒机，混合5分钟，一边搅拌，一边加入聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，完成后，继续搅拌5-7分钟，直至形成均匀颗粒。放入气流烘箱，65度干燥3-5小时（即泡腾粉）。按照处方，称取经烘箱70度干燥过的羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，与上述的两种颗粒均匀混合。将最终混合颗粒装入胶囊（参见对比文件1实施例2）。权利要求1与对比文件1公开的内容相比，区别特征在于：（1）权利要求1中限定干扰素为冻干粉，并限定了冻干粉的配方和具体制备方法，对比文件1公开的是将干扰素原液加入柠檬酸缓冲液和甘露醇后在零下5度真空干燥得到的粉末；（2）权利要求1中泡腾粉的配方和制备细节与对比文件1存在区别；（3）权利要求1中限定了干扰素泡腾胶囊的成分配比和制备，与对比文件1的有差别。基于上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种类似的稳定的干扰素泡腾胶囊。
对于区别特征（1），对比文件1中还公开了，将干扰素或其类似物在溶剂介质中溶解稀释，加入部分水溶性辅料，混合均匀后，真空干燥，干燥温度控制在零下30(C至室温25(C范围内，制得含主药的固态物（参见对比文件1说明书第3页第7段）。本领域技术人员公知，冷冻干燥是将含有大量水分的物料先冷冻至冰点以下（通常为-10(C至-40(C）的固体，然后在高真空条件下加热，使水蒸气直接从固体中升华出来进行干燥的方法（参见公知常识证据：《药剂学》，杨明等主编，中国医药科技出版社，2014年08月，第77页，冷冻干燥原理与工艺）。尽管对比文件1中没有明示其采用的是冻干，然而，在零下30(C的范围进行真空干燥，其实质上就是冻干。也就是说，对比文件1给出了明确的技术启示，可以对干扰素原液进行冻干处理获得冻干粉末。此外，对比文件2公开了一种重组人α-2b 干扰素泡腾片，其制备方法为：将重组人α-2b 干扰素与牛血清白蛋白和枸橼酸制备冻干粉，将乳糖分成两份，一份与冻干粉混匀，另一份与碳酸氢钠混匀，分别用5 %PVP 水溶液作粘合剂制粒，30℃干燥后，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片，压力范围控制在1000～1500 kg（参见第52页2.6部分）。对比文件2公开的重组人α-2b 干扰素泡腾片与本申请的泡腾胶囊均为本领域常见的泡腾制剂，其中均采用了干扰素冻干粉。并且对比文件2还指出，重组人α-2b 干扰素是一种高活性多功能的蛋白质，稳定性受pH、温度等因素影响较大，贮存不善或辅料配方不当均会促使其降解，影响效价。因此研究了冻干保护剂将重组人α-2b 干扰素冷冻干燥成固体粉末，发现其中的处方10制得的冻干粉末较稳定，生物活性较高（参见对比文件2第51页第2.2部分）。也就是说，对比文件2中也给出了采用冻干粉以制备冻干制剂的明确启示。在对比文件1给出了可采用冻干干燥方式的基础上，结合对比文件2公开的内容，本领域技术人员有动机将干扰素原液制备成冻干粉。对于权利要求1中添加的蔗糖和聚山梨醇酯80，其是冻干制剂中常规添加的赋形剂和表面活性剂，本领域技术人员容易想到进行选择。此外，基于冻干制剂的常规制备要求，选择和调整干扰素与各辅料的配比对于本领域技术人员而言无需花费创造性劳动。
对于区别特征（2）：对比文件1中还公开了，泡腾崩解剂可选自碳酸盐和酸类物质，其中碳酸盐包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钾或碳酸氢钾等（参见对比文件1说明书第3页第1段）；本发明所述的粘合剂可选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或乙醇等（参见对比文件1说明书第3页第2段）。在上述公开内容的基础上，本领域技术人员容易想到将碳酸氢钠和碳酸钠替换成类似的碳酸钙，并选择羟丙基甲基纤维素作为粘合剂，将其溶解在适当浓度的乙醇中制备泡腾粉。
对于区别特征（3）：对比文件1中还公开了辅助性崩解剂为：淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠等（参见对比文件1说明书第3页第3段），因而本领域技术人员容易想到对辅助崩解剂进行适当的调整，例如仅选择羧甲基淀粉钠。此外，对比文件1中还公开了：本发明公开的干扰素阴道泡腾胶囊处方重量百分比配方组成为：干扰素4×109IU-11×109IU、水溶性辅料16-84％、泡腾崩解剂2-67％、辅助性崩解剂0-20％、粘合剂适量，制成10000粒胶囊（参见对比文件1说明书第2页第5段）。即干扰素、水溶性辅料、泡腾崩解剂、辅助性崩解剂的含量均可在较大的范围内选择，本领域技术人员在上述公开内容的基础上，结合制剂成型要求，容易选择合适的干扰素冻干粉、泡腾粉和辅助崩解剂的配比并进行常规混合制备胶囊。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的常规技术手段从而得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员是显而易见的，权利要求1不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求2请求保护一种权利要求1所述的干扰素阴道泡腾胶囊的制备方法，其中限定的制备方法与权利要求1中的完全相同。因此，如上对权利要求1评述的理由，权利要求2也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
3、对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）首先，对比文件1本身已公开了含干扰素主药的粉末颗粒部分的干燥温度可以在零下30(C至室温25(C范围内，即可以采用冻干方式。其次，对比文件2最后一句的相关记载表明采用冻干粉制备的泡腾片可保持生物活性，这与其中公开的采用冻干保护剂将重组人α-2b干扰素冷冻干燥成固体粉末，冻干粉末较稳定，生物活性较高的结论是一致的。I泡腾片稳定性和疗效需要进一步确定并不影响上述将干扰素冷冻干燥成固体粉末更稳定的结论，即对比文件2也给出了将干扰素冻干的启示。（2）在稳定性方面，对比文件1的胶囊显示在温度25℃、37℃连续6个月的加速实验和2-8℃的二年长期实验均显示了良好的稳定性（参见对比文件1说明书第4页最后一段），尽管其中未测定在室温下二年长期实验的结果，但从加速实验所用的温度高达37℃且连续6个月亦保持稳定来看，没有理由认为其所制备的胶囊不能在常温下保持两年稳定，因而无法得出本申请相比对比文件1的胶囊稳定性更好的结论。（3）对于缓释效果，泡腾制剂本身为速释制剂，例如对比文件1公开的泡腾胶囊最迟在6分钟即崩解完毕。由本申请泡腾胶囊的配方和制备方法看，其中并无能够产生缓释作用的物质基础，因此本申请和新提交的有关缓释效果的表1数据不具有证明力。综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年06月23日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
