发明创造名称：包含紫杉烷的纳米颗粒及其用途
外观设计名称：
决定号：199193
决定日：2019-12-25
委内编号：1F262544
优先权日：2013-02-05
申请（专利）号：201480018957.7
申请日：2014-02-01
复审请求人：ANP 科技公司 明瑞生物医药
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：孙镜沂
合议组组长：李晓林
参审员：韦轶
国际分类号：A61K47/48,A61K47/30,A61K31/337,B82Y5/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明与现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但本领域技术人员根据现有技术的启示，有动机将该区别技术特征应用到最接近的现有技术的技术方案中以解决发明所要解决的技术问题，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480018957.7，名称为“包含紫杉烷的纳米颗粒及其用途”的发明专利申请。申请人为ANP科技公司和明瑞生物医药。本申请的申请日为2014年02月01日，优先权日为2013年02月05日，公开日为2016年01月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月26日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-17不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为2015年09月28日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-183段（即第1-36页）、说明书附图1-5、6A、6B、7-23、说明书摘要、摘要附图，以及2018年02月13日提交的权利要求第1-21项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种聚集体，包括
a)聚噁唑啉，其包含至少一个用疏水部分改性的末端基团，其中所述聚噁唑啉还包含线性部分、支化部分或两者，并且所述支化部分包含对称支化聚合物、不对称支化聚合物或其组合；其中所述聚噁唑啉包括的单体与引发剂之比为50:1至80:1，以及
b)紫杉烷，其中所述聚噁唑啉和所述紫杉烷的聚合物/紫杉烷重量比为6-8；并且
所述聚集体在冻干之前大小为70nm至90nm。
2. 权利要求1的聚集体，其中所述引发剂包括疏水性亲电子分子。
3. 权利要求1的聚集体，其中所述引发剂包括烃。
4. 权利要求1的聚集体，其中所述引发剂包括脂族烃、芳族烃或两者的组合。
5. 权利要求1的聚集体，其中所述引发剂包含卤素官能团。
6. 权利要求5的聚集体，其中所述引发剂包括烷基卤化物、芳烷基卤化物、酰基卤化物或其组合。
7. 权利要求3的聚集体，其中所述烃包含2至约22个碳原子，其可以是饱和的或不饱和的。
8. 权利要求1的聚集体，其中所述引发剂包括碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、碘乙烷、溴乙烷、氯乙烷、1-碘丁烷、1-溴丁烷、1-氯丁烷、1-碘己烷、1-溴己烷、1-氯己烷、1-碘十二烷、1-溴十二烷、1-氯十二烷、1-碘-十八烷、1-溴-十八烷、1-氯-十八烷、苄基碘、苄基溴、苄基氯、烯丙基溴、烯丙基氯、酰基溴、酰基氯、苯甲酰溴或苯甲酰氯。
9. 权利要求1的聚集体，其中所述引发剂包含甲苯磺酰基。
10. 权利要求1的聚集体，其中所述聚噁唑啉的第二末端基团包含由乙二胺或其衍生物改性的位点。
11. 权利要求1的聚集体，其中所述紫杉烷与所述至少一个末端基团缔合。
12. 权利要求1的聚集体，其中所述聚噁唑啉包括聚(2-取代噁唑啉)。
13. 权利要求1的聚集体，还包含靶向部分。
14. 权利要求13的聚集体，其中所述靶向部分包括抗体、其抗原结合部分、抗原、细胞受体、细胞受体配体或凝集素配体。
15. 权利要求1的聚集体，其中所述聚噁唑啉包括聚(2-甲基噁唑啉)、聚(2-乙基噁唑啉)、聚(2-丙基噁唑啉)、聚(2-丁基噁唑啉)。
16. 权利要求1的聚集体，其中所述紫杉烷包括紫杉醇或多西紫杉醇。
17. 权利要求1的聚集体，在冻干之前大小为70至90nm。
18. 一种用于生产聚集体的方法，其包括：将紫杉烷溶解于溶剂中并将聚噁唑啉溶解于所述溶剂中；其中
所述聚噁唑啉含至少一个用疏水部分改性的末端基团，其中所述聚噁唑啉还包含线性部分、支化部分或两者，并且所述支化部分包含对称支化聚合物、不对称支化聚合物或其组合；其中所述聚噁唑啉包括的单体与引发剂之比为50:1至80:1；
所述聚噁唑啉和所述紫杉烷的聚合物/紫杉烷重量比为6-8；并且
所述聚集体在冻干之前通过光散射法测定的大小的直径范围为70nm至90nm。
19. 权利要求18的方法，其中所述溶剂选自丙酮、甲醇或乙醇。
20. 权利要求18的方法，还包括将所述聚集体冻干以形成冻干的聚集体的步骤。
21. 权利要求18的方法，其中所述聚噁唑啉包括的单体与引发剂之比为60:1。”
驳回决定中引用如下对比文件：
对比文件1：WO2012094620A2，公开日期：2012年07月12日。
驳回决定认为：1）权利要求1要求保护一种聚集体，对比文件1公开了具有伯胺链末端基团的经烷基改性的无规不对称支化聚2-乙基噁唑啉（PEOX）的合成方法，制备了例如C18-PEOX ABP20、50（即单体与引发剂之比为50:1）、200、300、500。并进一步公开了紫杉醇制剂和纳米颗粒制剂，将每毫升含有10mg紫杉醇和50mg聚合物（即药物:聚合物比为1:5）的溶液混合，旋干，将生成的固体重新溶解、冻干、得到白色粉末。在盐水中为2.5mg/mL的聚合物-药物集合体的粒径约为100nm（即冻干前大小为约100nm）。权利要求1与对比文件1的区别在于：聚噁唑啉包括的单体与引发剂之比、聚噁唑啉和所述紫杉烷的重量比以及聚集体冻干之前的大小。对于上述区别技术特征，本领域技术人员根据聚合反应的情况、临床效果、药物制备剂型的质量要求如粒径等，采用正交实验或其他比较实验筛选辅料的用量、组成，通过有限的实验就可以确定处方中紫杉烷、单体以及引发剂的使用比例，以及冻干前合适的粒径范围。此外，对比文件1还公开了均聚物可为线性的或支化的，并公开了PEOX的线性聚合物，MBP可包括对称的支化聚合物和不对称的支化聚合物，因此，本领域技术人员也有动机选择线性聚噁唑啉或对称支化聚合物。综上所述，权利要求1不具备创造性。2）权利要求2-9进一步限定了引发剂、权利要求10-16进一步限定了聚集体，对比文件1都给出了相关教导，因此，权利要求2-16不具备创造性。3）权利要求17限定了在冻干之前的大小，如前所述，这是本领域技术人员通过筛选原辅料的用量、组成等就可以获得的，因此，权利要求17不具备创造性。4）其他说明指出，权利要求18-21不符合专利法实施细则第51条第3款的规定。
申请人ANP科技公司和明瑞生物医药（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年10月11日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共2页21项权利要求）。复审请求人认为：1）对比文件1没有教导从所述10-500nm聚集体获得特定尺寸或范围（即冻干之前为70nm至90nm），并且没有公开聚集体的大小是在冻干之前还是之后的。2）对比文件1没有教导单体与引发剂和聚合物/药物的比例的组合会影响聚集体的大小，并且没有启示小尺寸的益处，例如膜过滤，有利于大规模生产和增加药物功效。
提交复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种聚集体，包括
a)聚噁唑啉，其包含至少一个用疏水部分改性的末端基团，其中所述聚噁唑啉还包含线性部分、支化部分或两者，并且所述支化部分包含对称支化聚合物、不对称支化聚合物或其组合；其中所述聚噁唑啉包括的单体与引发剂之比为60:1至80:1，以及
b)紫杉烷，其中所述聚噁唑啉和所述紫杉烷的聚合物/紫杉烷重量比为6-8；并且
所述聚集体在冻干之前大小为70nm至90nm。
2. 权利要求1的聚集体，其中所述引发剂包括疏水性亲电子分子。
3. 权利要求1的聚集体，其中所述引发剂包括烃。
4. 权利要求1的聚集体，其中所述引发剂包括脂族烃、芳族烃或两者的组合。
5. 权利要求1的聚集体，其中所述引发剂包含卤素官能团。
6. 权利要求5的聚集体，其中所述引发剂包括烷基卤化物、芳烷基卤化物、酰基卤化物或其组合。
7. 权利要求3的聚集体，其中所述烃包含2至约22个碳原子，其可以是饱和的或不饱和的。
8. 权利要求1的聚集体，其中所述引发剂包括碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、碘乙烷、溴乙烷、氯乙烷、1-碘丁烷、1-溴丁烷、1-氯丁烷、1-碘己烷、1-溴己烷、1-氯己烷、1-碘十二烷、1-溴十二烷、1-氯十二烷、1-碘-十八烷、1-溴-十八烷、1-氯-十八烷、苄基碘、苄基溴、苄基氯、烯丙基溴、烯丙基氯、酰基溴、酰基氯、苯甲酰溴或苯甲酰氯。
9. 权利要求1的聚集体，其中所述引发剂包含甲苯磺酰基。
10. 权利要求1的聚集体，其中所述聚噁唑啉的第二末端基团包含由乙二胺或其衍生物改性的位点。
11. 权利要求1的聚集体，其中所述紫杉烷与所述至少一个末端基团缔合。
12. 权利要求1的聚集体，其中所述聚噁唑啉包括聚(2-取代噁唑啉)。
13. 权利要求1的聚集体，还包含靶向部分。
14. 权利要求13的聚集体，其中所述靶向部分包括抗体、其抗原结合部分、抗原、细胞受体、细胞受体配体或凝集素配体。
15. 权利要求1的聚集体，其中所述聚噁唑啉包括聚(2-甲基噁唑啉)、聚(2-乙基噁唑啉)、聚(2-丙基噁唑啉)、聚(2-丁基噁唑啉)。
16. 权利要求1的聚集体，其中所述紫杉烷包括紫杉醇或多西紫杉醇。
17. 权利要求1的聚集体，在冻干之前大小为70至90nm。
18. 一种用于生产聚集体的方法，其包括：将紫杉烷溶解于溶剂中并将聚噁唑啉溶解于所述溶剂中；其中
所述聚噁唑啉含至少一个用疏水部分改性的末端基团，其中所述聚噁唑啉还包含线性部分、支化部分或两者，并且所述支化部分包含对称支化聚合物、不对称支化聚合物或其组合；其中所述聚噁唑啉包括的单体与引发剂之比为60:1至80:1；
所述聚噁唑啉和所述紫杉烷的聚合物/紫杉烷重量比为6-8；并且
所述聚集体在冻干之前通过光散射法测定的大小的直径范围为70nm至90nm。
19. 权利要求18的方法，其中所述溶剂选自丙酮、甲醇或乙醇。
20. 权利要求18的方法，还包括将所述聚集体冻干以形成冻干的聚集体的步骤。
21. 权利要求18的方法，其中所述聚噁唑啉包括的单体与引发剂之比为60:1。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月17日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1公开了集合体的尺寸在约10nm至约500nm的直径范围内，集合体可以呈现出与在微米颗粒或块状材料中观察到的显著不同的尺寸相关的特性（参见说明书第80段），因此，本领域技术人员有动机筛选集合体的尺寸，聚合单体与引发剂的用量比不同会产生不同分子量大小的聚合物，聚合物与紫杉醇的用量也会影响聚集体的尺寸，本领域技术人员根据治疗效果以及制剂的质量要求，有动机对上述成分的用量进行筛选，而且对比文件1也公开了以类似方法制备其他不对称无规支化聚合物，例如C18-PEOX ABP50（即单体与引发剂之比为50:1），在盐水中为2.5mg/mL的聚合物-药物集合体的粒径约为100nm，其与本申请的粒径范围70nm至90nm相差也不大，本领域技术人员容易筛选获得合适重量比例的单体、引发剂、聚合物和药物的重量比以及粒径范围，而且纳米粒粒径越小，越易通过0.2 μm过滤器也是本领域技术人员熟知的，权利要求1中没有限定聚集体在溶液中的浓度，也没有限定冻干时间，根据本申请说明书也无法看出该纳米粒产生了预料不到的技术效果，复审请求人的意见陈述不具备说服力，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月31日向复审请求人发出复审通知书，指出：1）权利要求1请求保护一种聚集体，对比文件1公开了C18-PEOX ABP20、50（即单体与引发剂之比为50:1）、200、300、500的聚合物。并进一步公开了紫杉醇制剂和纳米颗粒制剂。权利要求1与对比文件1的区别在于：聚噁唑啉包括的单体与引发剂之比、聚噁唑啉和紫杉烷的重量比，并限定了冻干之前的尺寸。其解决的技术问题是对聚集体的参数进行选择，以提供包含紫杉烷的纳米聚集体。对比文件1已公开了通过光散射测定的集合体或纳米颗粒的尺寸可为直径范围约120nm（当紫杉醇3mg/ml时）至165nm（当紫杉醇5mg/ml时），取决于药物浓度和均聚物浓度；并且公开了聚合物可选C18-PEOX ABP20、50（即单体与引发剂之比为50:1）、200、300、500。在此基础上，调整单体、引发剂比例，并且调整聚合物和药物重量比以获得所述粒径的聚集体是本领域技术人员的常规技术手段。因此，权利要求1不具备创造性。2）权利要求2-9限定的引发剂种类或者已被对比文件1公开，或者其选择是常规技术手段。因此，权利要求2-9不具备创造性。3）权利要求10-16限定的附加技术特征已被对比文件1公开，因此，权利要求10-16也不具备创造性。4）权利要求17限定了冻干之前聚集体尺寸，基于权利要求1的评述，权利要求17也不具备创造性。5）权利要求18请求保护一种用于生产聚集体的方法，权利要求18与对比文件1的区别与权利要求1与对比文件1的区别相同，因此，基于权利要求1评述的相同理由，权利要求18也不具备创造性。6）权利要求19-21的附加技术特征或者被对比文件1公开，或者属常规选择，因此，权利要求19-21也不具备创造性。7）针对复审请求人的陈述意见，合议组认为：对比文件1公开了以40mg/ml将紫杉醇溶解于乙醇中，以100mg/ml将所述PEOX溶于盐水中，然后将两种溶液以多种体积混合，以使最终混合物中均聚物与紫杉醇的摩尔比为3：1至10：1。随后将混合物在-80℃下冷冻3小时，然后根据体积将其冻干20至48小时以获得干燥粉末。通过光散射测定的集合体或纳米颗粒的尺寸可为直径范围约120nm（当紫杉醇3mg/ml时）至165nm（当紫杉醇5mg/ml时），取决于药物浓度和均聚物浓度。可见，对比文件1公开了测定步骤在冻干步骤之后，并且可通过浓度变化进行粒径的选择。并且，本申请说明书第[0102]、[0103]段指出均聚物与紫杉烷的重量比为2：1至10：1，光散射法测定颗粒直径范围冻干后约110nm至约150nm，与对比文件1冻干后粒径范围交叉。并且，本申请并未记载对单体与引发剂和聚合物/药物的比例进行筛选以及如何影响粒径的实验，而对比文件1公开了药物浓度和均聚物浓度对聚集体尺寸的影响，并且公开了将聚集体通过0.22μm过滤器，小尺寸的膜过滤益处是显而易见的。因此复审请求人的意见陈述不能被接受。
复审请求人于2019年09月16日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：对比文件1公开了特定比例如50、100的C18-PEOX聚合物比例，但没有公开不同于50、100之外的比例的聚合物的性质或任何特定变化，而申请人提供了数据指出比例为100的聚合物制备的聚集体具有不同于本申请的过滤比例。对比文件1虽宽泛的公开了聚合物与紫杉烷的比例为3-10，并且在实施例中公开了聚合物与紫杉烷的比例为5，但没有任何信息可以促使聚合物与紫杉烷的比例为6-8从其他比例中显现出来。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时未对申请文件进行修改，因此，本复审决定针对的审查文本为：2015年09月28日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-183段（第1-36页）、说明书附图1-5、6A、6B、7-23、说明书摘要、摘要附图，以及2018年10月11日提交的权利要求第1-21项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果发明与现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但本领域技术人员根据现有技术的启示，有动机将该区别技术特征应用到最接近的现有技术的技术方案中以解决发明所要解决的技术问题，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护一种聚集体，对比文件1公开了具有伯胺链末端基团的经烷基改性的无规不对称支化聚2-乙基噁唑啉（PEOX）的合成方法，具体包括提供CH3-(CH2)11-PEOX-ABP100的合成作为制备核壳结构的一般步骤：在 N2下用蒸馏头将在500mL甲苯中的CH3(CH2)11-Br（2.52g）（即引发剂）混合物共沸蒸馏约15分钟以除去水，通过加料漏斗滴加2-乙基噁唑啉（100g）并使混合物回流24至48小时，一旦聚合反应结束，就向反应聚合物溶液（A）中加入12.12g EDA以引入胺官能团，聚噁唑啉链端与EDA的摩尔比为 1:20，可加入N-叔丁氧羰基哌嗪（N-Boc-哌嗪）或水（例如用1N Na2CO3）来终止反应，将粗产品重新溶于甲醇中，然后从过量的乙醚中沉淀出，将底层重新溶于甲醇中并通过旋转蒸发和真空将其干燥，得到呈白色固体的不对称无规支化PEOX聚合物或PEOX-PEI共聚物（101g）。以类似方法制备其他不对称无规支化聚合物，例如C18-PEOX ABP20、50（即单体与引发剂之比为50:1）、200、300、500。并进一步公开了紫杉醇制剂和纳米颗粒制剂：其中包括所述经C18烃改性的无规支化PEOX，将C18-PEOx-100-NH2（500mg）溶于5mL乙醇中以获得100 mg/mL溶液，将100mg紫杉醇溶于5mL乙醇中来制备20mg/mL 的紫杉醇溶液，将两种溶液混合20分钟以得到每mL含有10mg紫杉醇 和50mg聚合物的溶液，这提供了药物:聚合物比为1:5的溶液，将混合物置于旋转蒸发仪上，除去乙醇至干燥，将生成的固体在搅拌下重新溶解于33mL盐水溶液中使最终的紫杉醇浓度为3mg/mL。将溶液制剂通过0.8μm过滤器，然后通过0.22μm过滤器。将滤液置于小瓶中于-70℃下冷冻至少2小时，然后冻干72小时，将小瓶塞住并且在室温下储存该即用型白色粉末。使用Malvern Zetasizer Nano-ZS Zen3600颗粒尺寸分析仪通过动态光散射法测量各种聚合物、仅含聚合物的聚合体以及药物诱导的聚合物集合体的尺寸，通过光散射法测定的集合体的尺寸为直径约120nm至约165nm。对比文件1还公开了均聚物可为线性的或支化的，并公开了PEOX的线性聚合物，MBP可包括对称的支化聚合物和不对称的支化聚合物（参见说明书第[0010]、[0029]、[00156]、[00157]、[00174]、[00177] 段）。
权利要求1与对比文件1的区别在于：单体与引发剂之比、聚合物和紫杉烷的重量比，以及冻干之前的尺寸。其解决的技术问题是对聚集体的参数进行选择，以提供包含紫杉烷的纳米聚集体。对比文件1已公开了通过光散射测定的集合体或纳米颗粒的尺寸可为直径范围约120nm（当紫杉醇3mg/ml时）至165nm（当紫杉醇5mg/ml时），取决于药物浓度和均聚物浓度（参见说明书第[00115]-[00117]段）。并且公开了聚合物可选C18-PEOX ABP20、50（即单体与引发剂之比为50:1）、200、300、500（参见说明书第[00157]段）。在此基础上，调整单体、引发剂比例，并且调整聚合物和药物重量比以获得所述粒径的聚集体是本领域技术人员的常规技术手段。因此，在对比文件1的基础上得到权利要求1要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求5-8限定了引发剂种类，而对比文件1已经公开了CH3(CH2)11-Br（出处同上），因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求5-8也不具备创造性。
权利要求2-4、9限定了其它种类的引发剂，对比文件1还公开了如果使用分散合成方法，则对称星形支化或梳形支化均聚物（例如聚(2-取代的噁唑啉)）的链末端可被另一种小分子或聚合物改性以在均聚物链末端产生多种官能团，包括伯胺、仲胺或叔胺、羧酸酯、羟基、脂族基团（例如烃链）、芳族基团、氟烷基、芳基、PEG、PEO、乙酸酯、酰胺和/或酯基团。或者，如果使用汇聚合成方法，还可使用多种引发剂以在链末端引入相同类型的官能团（参见说明书第[0090]段），在此基础上，本领域技术人员选择其他种类的引发剂是其常规技术手段，因此，权利要求2-4、9不具备创造性。
权利要求10、12、15进一步限定了聚噁唑啉，对比文件1还公开了聚(2-取代的噁唑啉)包括聚(2-甲基噁唑啉)、聚(2-乙基噁唑啉)、聚(2-丙基噁唑啉)或聚(2-丁基噁唑啉)（参见权利要求10）。因此，权利要求10、12、15不具备创造性。
权利要求11、16进一步限定了紫杉烷药物，对比文件1公开了紫杉醇、多西他赛（即多西紫杉醇）（参见权利要求7）。因此，权利要求11、16也不具备创造性。
权利要求13、14限定了靶向部分，对比文件1公开了集合体还包括共价连接至所述均聚物的靶向部分，其中所述部分包括抗体、其抗原结合部分、抗原、细胞受体、细胞受体配体或凝集素配体（参见权利要求8）。因此，权利要求13、14也不具备创造性。
权利要求17限定了冻干之前聚集体尺寸，基于权利要求1的评述，调整单体、引发剂比例，并且调整聚合物和药物重量比以获得所述粒径的聚集体是本领域技术人员的常规技术手段，因此，权利要求17也不具备创造性。
权利要求18请求保护一种用于生产聚集体的方法，如前所述，对比文件1公开了紫杉醇颗粒的制备方法。权利要求18与对比文件1的区别同样在于聚合物单体与引发剂之比、聚合物和紫杉烷的重量比以及冻干之前的尺寸。因此，基于权利要求1评述的相同理由，在对比文件1的基础上得到权利要求18要求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求18也不具备创造性。
权利要求19、20分别限定了溶剂和冻干步骤，而这已被对比文件1公开，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求19、20也不具备创造性。
权利要求21进一步限定了单体与引发剂的比例，而在对比文件1公开内容的基础上，对其进行选择是本领域技术人员的常规选择。因此，权利要求21也不具备创造性。
3、对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人陈述的意见，合议组认为：1）对比文件1公开了单体与引发剂比例为100时的聚合物以5：1的聚合物/药物比例冻干后的尺寸为120nm（3mg/ml紫杉醇浓度）、165nm（5mg/ml紫杉醇浓度）（参见说明书第[00174]-[00177]、[00115]-[00117]段）。而本申请说明书第[0163]段指出，通过光散射法测量的聚集体的直径范围为冻干之前的70-90nm，冻干之后的120-140nm，可见，对比文件1冻干后120nm的粒径已满足本申请对冻干后粒径的要求。2）与复审请求人的理解不同，对比文件1并非没有关注到尺寸对产品的影响，相反，对比文件1公开了药物和均聚物的浓度对聚合物尺寸的影响（参见说明书第[00174]-[00177]段）。而对于聚集体尺寸的影响，本申请说明书第[0103]段也指出，由光散射法测定的，所述聚集体或纳米颗粒大小的直径范围为冻干前约50至约100nm、约60至约95nm、约70至90nm（例如在3mg紫杉醇/ml时）至冻干后约110至150nm、约115至145nm、约120至140nm（例如在5mg紫杉醇/ml时）。可见，药物浓度是尺寸的影响因素之一。本申请仅公开了一个实施例即当C18PEOXABP60聚合物：紫杉醇之比为7：1的纳米颗粒在紫杉醇浓度为3mg/ml时的冻干前尺寸为70-90nm，用来证明单体与引发剂比例为60：1至80：1，聚合物/紫杉烷重量比为6-8的范围得到的尺寸具有预料不到的技术效果，这显然是缺乏依据的。复审请求人在提交复审通知书时补充的实验数据，也没有考虑到药物浓度这一影响因素，无法证明所述比例范围获得了预料不到的技术效果。3）对于聚合物与药物的比例，本申请说明书[0162]段中指出，聚合物与紫杉醇的最终摩尔比为3：1-10：1，仅以实施例的单一比例也无法证明所述6-8的比例范围取得了何种预料不到的技术效果。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月26日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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