发明创造名称：与其他抗病毒剂联合治疗HIV/AIDS的副痘病毒
外观设计名称：
决定号：199188
决定日：2019-12-25
委内编号：1F299666
优先权日：2004-07-13
申请（专利）号：201410015941.2
申请日：2005-07-08
复审请求人：爱库里斯股份有限两合公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王启扬
合议组组长：曾繁辉
参审员：邢云龙
国际分类号：C12N7/00,A61K35/76,A61P31/18,A61K31/7072,A61K31/513,A61K31/675
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果请求保护的发明相对于最接近的现有技术所公开的技术方案存在区别特征，且现有技术整体上给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术公开的技术方案以解决其存在的技术问题的启示，同时该发明的技术方案也未取得预料不到的技术效果，则该请求保护的发明相对于现有技术不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410015941.2，名称为“与其他抗病毒剂联合治疗HIV/AIDS的副痘病毒”的发明专利申请。申请人为爱库里斯股份有限两合公司。本申请的申请日为2005年07月08日，优先权日为2004年07月13日，公开日为2014年05月21日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年05月27日发出驳回决定，以权利要求1-6不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2014年01月10日提交的说明书摘要、说明书第1-65段、摘要附图、说明书附图图1-5；2016年07月13日提交的说明书附图图6；2017年01月17日提交的权利要求第1-6项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 副痘病毒与至少一种在ART中有效的抗病毒剂组合在制备治疗HIV感染和/或AIDS的药物中的应用，其中所述抗病毒剂选自AZT或3TC或PMPA。
2. 根据权利要求1的应用，其中所述副痘病毒以灭活形式存在。
3. 根据权利要求1的应用，其中所述治疗导致患者的病毒载量降低。
4. 根据权利要求1的应用，其中所述治疗引起免疫系统的重建。
5. 根据权利要求1的应用，其中所述治疗导致患者CD4 和/或CD8 细胞增多。
6. 根据权利要求1的应用，其中所述治疗引起树突细胞或其他抗原呈递细胞的成熟和/或刺激。”
驳回决定认为：对比文件1（CN1455674A，公开日：2003年11月12日）为最接近的现有技术，其公开了绵羊副痘病毒用于制备在人或动物抗病毒感染中的药物的用途，并具体公开了绵羊副痘病毒菌株制备在急性病毒感染例如HIV感染以及用于相关疾病的药物和药物制剂的用途，且其机理为通过Th1免疫应答来抗病毒，该副痘病毒菌株可与生物活性例如抗病毒低分子量化合物相结合用于免疫调制剂（参见说明书第3页第1-2行，第17-21行，第31-32行，第11页第8-18行）。权利要求1所要求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征为权利要求1加入了至少一种在ART中有效的抗病毒剂组合，并限定了所述抗病毒剂选自AZT或3TC或PMPA。针对上述区别技术特征，由于对比文件1已经教导了该副痘病毒可以与其他HIV抗病毒剂组合制备抗HIV病毒治疗的药物或药物制剂，因此本领域技术人员可以根据需要选择合适的常规抗病毒剂与副痘病毒组合用于制备治疗HIV的药物，并且可以合理预期其治疗效果。且在ART中有效的抗病毒剂本身就是抗病毒药物，而且是通过不同于副痘病毒的作用机理来进行的（通常是病毒酶抑制剂），因此，这种不同抗病毒机理的抗病毒药物通过简单组合而取得的抗病毒效果是可以预料的。即使限定了该抗病毒剂是AZT或3TC或PMPA，也因为其本身就是已知的抗病毒药物，而且是通过不同于副痘病毒的作用机理来进行的（通常是病毒酶抑制剂），即，这种不同抗病毒机理的抗病毒药物通过简单组合而取得的抗病毒效果是可以预料的。由此可见，在对比文件1的基础上结合上述本领域普通技术知识的简单组合以获得该权利要求所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求2-6的附加技术特征或为本领域公知常识或对制药应用不构成限定，因而不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
申请人爱库里斯股份有限两合公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2017年09月11日向国家知识产权局提出了复审请求，且未修改申请文件。复审请求人认为：（1）本申请实现了预料不到的技术效果，从图2中可以看出PPVO与AZT组合具有协同效应，现有技术中没有这两种成分的组合导致治疗效果显著提高的技术启示，本申请图3-6是从SIV感染的猴中获得的实验结果，根据图3所示的更长存活期、图5所示增加的CD3 和CD4 细胞数目、以及图6所示增加的CD3 和CD8 细胞数目可知，PPVO与AZT以及ART（抗逆转录病毒治疗=PMPA/3TC）的组合具有协同作用；（2）3TC和PMPA与AZT一样也属于核苷类逆转录酶抑制剂，它们具有相同作用机理，基于本申请已经证实的副痘病毒与AZT组合的协同效果，本领域技术人员能够合理预期副痘病毒与3TC或PMPA组合也具有相同或相似的协同作用；（3）对比文件1泛泛提及PPVO与其他治疗方法的联用只是提出了一种可能性，并没有实质性的技术方案。
经形式审查合格，国家知识产权局于2017年09月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，由于该对比文件1 己经教导了副痘病毒可以与其它HIV 抗病毒剂组合制备抗HIV 病毒治疗的药物或药物制剂，即现有技术给出了副痘病毒与其他HIV 抗病毒剂组合后会有利于HIV 的抗病毒治疗从而可能获得高于副痘病毒作为单一治疗成分的治疗效果的技术启示，本领域技术人员有启示根据需要，通过合乎逻辑的分析、推理和实验进行得到。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年07 月09 日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了绵羊副痘病毒（Parapoxvirus ovis，即PPVO）菌株用于制备针对病毒感染例如HIV感染的药物的用途，并且优选所述绵羊副痘病毒菌株与其他药物结合制备药物，以绵羊副痘病毒菌株为基础的免疫调制剂作为单一治疗或者与抗病毒低分子量化合物相结合治疗是可能的（参见说明书第3页第1-2、17-21、31-32行，第11页第8-18行）。因此权利要求1所述的抗病毒剂为3TC或PMPA的技术方案与对比文件1相比，区别在于：权利要求1限定了具体的抗病毒剂（即3TC或PMPA）。由于本申请并未给出副痘病毒与3TC或PMPA的组合的抗病毒治疗效果实验证据，故本发明实际解决的技术问题是选择一种具体的抗病毒剂与副痘病毒组合，从而用于HIV的抗病毒治疗。由于对比文件1教导了与副痘病毒组合治疗HIV的可以是抗病毒剂，而抗逆转录病毒治疗（ART）是用于HIV/AIDS病人的常规治疗方法，本领域技术人员能够想到选择ART治疗中的抗病毒剂诸如3TC或PMPA与副痘病毒组合，并合理预期这种组合具有抗HIV的效果。因此，权利要求1中副痘病毒与3TC或PMPA组合的制药用途的技术方案是本领域技术人员在对比文件1的基础上结合常规的选择就可以得到的，且没有证据表明这种选择给本发明带来了预料不到的技术效果，故权利要求1不具备创造性。从属权利要求2进一步限定了副痘病毒以灭活形式存在，在免疫领域熟知为了安全而使用灭活苗，事实上对比文件1也公开了“灭活的副痘病毒诱导对抗很多种病原体引起的感染的非特异性保护作用”（参见第2页第20-21行）；从属权利要求3-6的附加技术特征均是对权利要求1所述副痘病毒与抗病毒剂组合的制药用途的治疗效果特征的描述，该效果是由副痘病毒与抗病毒剂组合使用必然带来的，该特征对制药过程没有实际限定作用，因而，在上述权利要求1的技术方案不具备创造性的情况下，权利要求2-6所述相应的技术方案也不具备创造性。
针对申请人的意见陈述，合议组认为：（1）本申请的实施例2和图2只是证实了PPVO与AZT的组合具有协同效应，图3-6针对非特定ART药物的实验数据不清楚，无法作为本发明PPVO与ART具体抗病毒药物联合使用产生预料不到的协同增效作用的有效实验证据；（2）3TC、PMPA和AZT在抗HIV的活性、副作用等方面并不等同，现有技术中也不存在只要有一种抗病毒剂与PPVO组合能产生协同作用，则作用机理相同或类似这一类抗病毒剂必然能与PPVO组合产生协同增效作用的教导，因此，本领域技术人员无法基于AZT与PPVO组合具有协同作用且3TC和PMPA与AZT同属一类ART抗病毒剂，就预期3TC或PMPA与PPVO组合治疗HIV也具有协同作用；（3）对比文件1教导了PPVO可以与其它抗病毒剂组合制备抗HIV 病毒治疗的药物，对比文件1中有无PPVO与其他治疗方法联用的具体实例并不影响本领域技术人员获得权利要求1所述的副痘病毒与抗病毒剂3TC或PMPA组合用于制备治疗HIV感染的药物的技术方案。
复审请求人逾期未答复，后于2019年07月29日提出恢复权利请求书，并提交了意见陈述书以及以下附件：附件2：Paolo Pellegrion等，Can vaccines interact with drug metabolism? Pharmacological Research第92卷，2015,第13-17页，复印件，共5页；附件3：Research Study Report NO.AIC-R-00030，封面标注日期：2010年12月09日，复印件，共103页。复审请求人认为：（1）对比文件1只是泛泛提到副痘病毒与其他治疗方法联用，不能教导副痘病毒可以与任何其他疗法联用，更不能教导与任何其他疗法联用可产生协同效果，复审通知书中指出本领域技术人员能够基于对比文件1的内容预期抗病毒剂与PPVO组合后具有抗HIV感染的效果，以此逻辑，基于本申请已证实PPVO与逆转录酶抑制剂AZT具有协同作用，本领域技术人员也能够预期其它逆转录酶抑制剂也具有类似的协同抗病毒作用，与AZT相比，3TC和PMPA也不具有其他的可能拮抗PPVO的机理；（2）本申请在猴模型中证明ART与PPVO组合使用具有协同，只是没有说明所述ART是AZT 3TC和PMPA,而是按本领域习惯将它们称为ART，没有写它们的具体名称， 3T和PMPA是核苷(3TC)或核苷酸（PMPA）类似物逆转录酶抑制剂，与AZT一样属于N(t)RTIs，本申请申请日之前，本领域技术人员就已经知悉AZT和3TC、PMPA均可用于ART（抗逆病毒疗法），并且都可用于猴模型中，基于本申请已经证实的副痘病毒与AZT组合的协同效应，本领域技术人员能够合理预期：副痘病毒与3TC或PMPA组合也具有相同或相似的协同效应，附件3记载了得出本申请图3-6中数据的实验方案，其中清楚记载所述ART第一治疗周期采用PMPA，第二和第三治疗周期采用AZT 3TC(组2)，依据该实验方案得出的数据就是本申请图3-6中数据，从附件3的时间线可以看出这些实验是在2004年02月24日完成，早于本申请的优先权日，附件3公开了其中所使用的BAY55-8800就是副痘病毒（PPVO），向动物给药是2003年07月01日之前结束的，解剖动物是于2003年09月18日之前结束的，附件3的报告完成时间2010年12月09日在本案申请日之后，但附件3的内容和本申请实施例的内容是相同的，反映了申请日之前的事实；（3）附件2表明疫苗已被证明会影响CY450系统，其间接通过引发细胞因子进而会对所述CY450系统产生负性影响，抑制CYP450系统将导致任何给定药物的代谢减少，因此抗逆转录病毒药物的抗病毒效力将保持较长时间跨度，因此不被代谢（降解），净效应是增强抗逆转录病毒药物的抗病毒活性，即PPVO的唯一可能影响抗逆转录病毒药物活性的途径似乎是通过细胞因子和CYP450系统，因此PPVO和任何给定抗逆转录病毒药物联合的唯一可能结果是提高给定的抗逆转录病毒药物的活性，但绝不可能减少给定抗逆转录病毒药物的活性，因此PPVO和ART具有协同作用，这不仅适用于AZT，还适用于3TC和PMPA。在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
复审请求人在复审阶段未提交修改文件。因此，本复审决定针对的文本即为驳回决定针对的文本，即分案申请递交日2014年01月10日提交的说明书摘要、说明书第1-65段（第1-11页）、摘要附图、说明书附图图1-5；2016年07月13日提交的说明书附图图6；2017年01月17日提交的权利要求第1-6项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
就本案而言，
权利要求1请求保护副痘病毒与至少一种在ART中有效的抗病毒剂组合在制备治疗HIV感染和／或AIDS的药物中的应用，其中所述抗病毒剂选自AZT或3TC或PMPA。对比文件1（CN1455674A，公开日：2003年11月12日）公开了绵羊副痘病毒（Parapoxvirus ovis，即PPVO）菌株用于制备针对病毒感染例如HIV感染的药物的用途，并且优选所述绵羊副痘病毒菌株与其他药物结合制备药物，以绵羊副痘病毒菌株为基础的免疫调制剂作为单一治疗或者与抗病毒低分子量化合物相结合治疗是可能的（参见说明书第3页第1-2、17-21、31-32行，第11页第8-18行）。也即，对比文件1公开了绵羊副痘病毒与抗病毒剂组合用于治疗HIV感染的技术方案。因此权利要求1所述的抗病毒剂为3TC或PMPA的技术方案与对比文件1相比，区别在于：权利要求1限定了具体的抗病毒剂（即3TC或PMPA）。由于本申请并未给出副痘病毒与3TC或PMPA的组合的抗病毒治疗效果，故本发明实际解决的技术问题是选择一种具体的抗病毒剂与副痘病毒组合，从而用于HIV的抗病毒治疗。由于对比文件1教导了与副痘病毒组合治疗HIV的可以是抗病毒剂，而抗逆转录病毒治疗（ART）是用于HIV/AIDS病人的常规治疗方法，本领域技术人员能够想到选择ART治疗中的抗病毒剂诸如3TC或PMPA与副痘病毒组合，并合理预期这种组合具有抗HIV的效果。因此，权利要求1中副痘病毒与3TC或PMPA组合的制药用途的技术方案是本领域技术人员在对比文件1的基础上结合常规的选择就可以得到的，且本申请原始公开内容中没有证据表明这种选择给本发明带来了预料不到的技术效果，故权利要求1不具备创造性。
从属权利要求2进一步限定了副痘病毒以灭活形式存在，在免疫领域熟知为了安全而使用灭活苗，事实上对比文件1也公开了“灭活的副痘病毒诱导对抗很多种病原体引起的感染的非特异性保护作用”（参见第2页第20-21行），因此，在上述权利要求1的技术方案不具备创造性的情况下，权利要求2所述相应的技术方案也不具备创造性。
从属权利要求3-6的附加技术特征均是对权利要求1所述副痘病毒与抗病毒剂组合的制药用途的治疗效果特征的描述，该效果是由副痘病毒与抗病毒剂组合使用必然带来的，该特征对制药过程没有实际限定作用，因而，在上述权利要求1的技术方案不具备创造性的情况下，权利要求3-6所述相应的技术方案也不具备创造性。
对复审请求人提交复审请求及其恢复权利请求时两次提交的意见陈述，合议组认为：（1）对比文件1证实了PPVO的抗病毒作用，教导了PPVO可以与其它抗病毒剂组合制备抗HIV 病毒治疗的药物，而3TC和PMPA均属于ART治疗HIV中可常规使用的抗病毒剂，本领域技术人员有动机选择这些具体的抗病毒剂与PPVO进行组合，并可以合理预期该组合具有抗HIV感染的效果。因此，对比文件1中有无PPVO与其他治疗方法联用的具体实例并不影响本领域技术人员获得权利要求1所述的副痘病毒与抗病毒剂3TC或PMPA组合用于制备治疗HIV感染的药物的技术方案。这种抗病毒的效果可以视为是一种叠加效果，因此是可以预期的。而本领域技术人员无法预期的是除AZT之外的包括3TC和PMPA在内的其它ART抗病毒剂与PPVO组合时能否产生协同作用。（2）本申请的实施例2和图2只是证实了PPVO与AZT的组合具有协同效应，对于副痘病毒与除AZT之外的其他HIV抗病毒剂如3TC或PMPA的组合是否具有协同作用，并未给出确凿证据。具体而言，实施例3和图3-6中仅泛泛指出采用ART和PPVO组合治疗，并未指明其采用的具体抗病毒药物。事实上，正如本申请说明书第31段所例举的，用于ART治疗的抗病毒剂有多种，包括核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，图3-6所示的不同治疗组的治疗结果应该对应于特定的抗病毒药物，本领域技术人员无法预期ART范围内的各种抗病毒剂与PPVO组合后均会获得这些数据。因而，本领域技术人员根据说明书的记载无法确定PPVO与AZT之外的何种具体的ART药物组合后能产生协同效应，图3-6针对非特定ART药物的实验数据是不清楚的，申请人提供的附件3的数据并未记载于原始申请文件中，因此不能作为判断依据，无法作为本发明PPVO与ART具体抗病毒药物联合使用产生预料不到的协同增效作用的有效实验证据，因此对于副痘病毒与3TC或PMPA组合的制药用途，说明书中未能提供证据证明所述技术方案取得了预料不到的技术效果；虽然3TC、PMPA和AZT均为核苷类逆转录酶抑制剂，能够作用于逆转录酶与其天然底物核苷结合的活性部位，阻断DNA链的延长，从而抑制HIV的复制，但它们在抗HIV的活性、副作用等方面不可能完全相同，现有技术中也不存在只要有一种抗病毒剂与PPVO组合能产生协同作用，则作用机理相同或类似这一类抗病毒剂必然能与PPVO组合产生协同增效作用的教导，因此，本领域技术人员无法基于AZT与PPVO组合具有协同作用且3TC和PMPA与AZT同属一类ART抗病毒剂，就预期3TC或PMPA与PPVO组合治疗HIV也必然具有协同作用；（3）附件2是本申请申请日之后公开的文献，其内容为研究疫苗与药物代谢之间的相互作用，其基于对已公开的一些文献进行研究后提出的观点，且指出需要进一步研究以获得疫苗－药物相互作用的完整构图并定义它们在可能的负面的临床影响上的相关性（参见摘要），可见其观点并不完善且缺乏二者在负面临床影响的分析，因此请求人提出的“PPVO和任何给定抗逆转录病毒药物联合的唯一可能结果是提高给定的抗逆转录病毒药物的活性”仅为一种主观推测，本发明PPVO与AZT能够产生协同作用是否只取决于该因素，本申请中和现有技术中均没有有力证据加以证明，因此PPVO与其它的ART能否产生协同作用仍然是本领域技术人员难以预测的，必须依赖于实验数据的证实。因此，依据本申请的原始记载并结合其现有技术公开的内容不能证明本发明的上述PPVO与抗病毒剂3TC或PMPA组合的技术方案能够产生预料不到的技术效果。故复审请求人的意见不成立。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年05月27日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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