发明创造名称：一种氟苯尼考中间体、及其制备方法和氟苯尼考的制备方法
外观设计名称：
决定号：198640
决定日：2019-12-24
委内编号：1F249976
优先权日：
申请（专利）号：201610525738.9
申请日：2016-07-05
复审请求人：和鼎(南京)医药技术有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：吴燕
合议组组长：康蕾
参审员：郭晓赟
国际分类号：C07C315/04，C07C317/32，C12P13/00，C07F7/18，C07C319/20，C07C323/32
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果发明与现有技术相比存在区别特征，但是现有技术并未给出采用该区别特征来解决该发明实际解决的技术问题的技术启示，且该区别特征的引入为发明带来了有益的技术效果，则该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
全文：
本复审请求审查决定涉及申请号为201610525738.9、发明名称为“一种氟苯尼考中间体、及其制备方法和氟苯尼考的制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为和鼎(南京)医药技术有限公司，申请日为2016年07月05日，公开日为2016年12月07日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月30日以权利要求1-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所针对的审查文本为：申请人于申请日提交的说明书摘要、说明书第1-12页、摘要附图、说明书附图第1-2页，于2017年12月22日提交的权利要求第1-6项（下称驳回文本）。驳回文本的权利要求书如下：
“1. 一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于：
(1)加成反应：将取代的苯甲醛(SM)和氰化钾在(S)-羟氰裂解酶的作用下反应，得到中间体(I)；
(2)取代反应：中间体(I)对羟基进行保护后得到中间体(II)；
(3)加成-还原反应：中间体(II)与R3的格式试剂加成后经硼氢化钠还原，经过重结晶后得到中间体(III)；
(4)酰化反应：中间体(III)与酰氯溶解于乙酸乙酯中，在傅酸剂的作用下，进行酰化反应，得到中间体(IV)；傅酸剂为三乙胺、吡啶、N、N-二异丙基乙胺中的一种；
(5)氧化反应：中间体(IV)经高锰酸钾在丙酮和水中反应，氧化成酸，得到中间体(V)；
(6)还原反应：中间体(V)在低温下经过硼氢化钠和三氟化硼的还原作用，将羧酸还原成羟基，得到中间体(VI)；
(7)氟化反应：中间体(VI)在进行氟化反应得到中间体(VII)；
(8)水解反应：中间体(VII)在酸的醇溶液中，发生水解即得到氟苯尼考(TM)；所述的R1为甲硫醚基；
R2为MOM-；
R3为；
R4为二氯乙酰基。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)的步骤为R3的溴代物与镁屑在氮气保护下，经过引发之后得到格式试剂，然后与中间体(II)进行加成反应后，再经过硼氢化钠还原得到中间体(III)；
步骤(3)反应得到的中间体(III)进行重结晶，重结晶采用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚，体积比例为1:2-1:3。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，中间体(III)和酰氯的摩尔比为1:1.05。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，中间体(IV)和高锰酸钾的摩尔比为1:4-1:5。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(6)中，中间体(V)：硼氢化钠：三氟化硼的摩尔比为1:2:2.6，温度-10℃--30℃。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(8)中，所述的酸为卤代酸或者三氟乙酸的一种，所述的醇为：甲醇或者乙醇或者异丙醇。”
驳回决定指出：（1）权利要求1与对比文件1（CN1743308A，公开日为2006年03月08日）的区别特征在于：中间体化合物结构不同，并且使用中间体化合物制备氟苯尼考的路线也不同。但本申请权利要求1的制备路线中涉及了众多具体中间体化合物，而说明书实施例中只对式4化合物（即权利要求1的式IV化合物）进行了表征确认，没有记载任何结构确认数据证明其确实得到了除式4化合物以外的式II~VII化合物，本领域技术人员无法基于现有技术确定本申请确实如说明书中所称获得了这些新化合物，更不能预期所述化合物的手性纯度。由于本领域技术人员无法确认权利要求1的制备路线是否能够制备得到所述产物，也无法预期其是否均能解决本申请的技术问题并获得预期的技术效果，可见权利要求1的技术方案对现有技术没有作出技术贡献，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于相同的理由，权利要求2-6也不具备创造性。（2）对于申请人陈述的意见：本申请的制备方法中羟基保护、格氏反应和氨基保护等都是比较容易进行的反应，结构式容易确认，工艺路线中间体I、IV以及最终产品的结构式已给出，中间的反应过程属于常规的保护、氧化和还原反应，结构可通过关键中间体和最终产品反推。驳回决定指出：本申请的技术方案历经多个复杂步骤，本领域技术人员在说明书没有记载相关中间体确认数据的情况下，不能确定这些中间体化合物是否均通过所述制备方法反应得到；说明书中也未记载任何有关产品的手性纯度的测试试验和结果，即说明书本身并没有提供有效的实验证据证实所声称的“产品手性纯度高达98%”的技术效果。而本申请的制备路线与现有技术（例如对比文件1）中制备路线存在较大差异，本领域技术人员无法确认本申请的制备路线是否能够制备得到所述产物，也无法预期其是否均能实际解决本申请的技术问题并获得预期的技术效果。本申请的技术方案对现有技术没有作出技术贡献。
申请人和鼎(南京)医药技术有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月19日向国家知识产权局提出了复审请求及6份证据（共计16页），其中，证据1：化合物5-7的核磁共振氢谱，英文复印件，共3页；证据2：氟苯尼考的手性色谱数据，复印件，共1页； 证据3：“P4VPy-CuO nanoparticles as a novel and reusable catalyst: application at the protection of alcohols, phenols and amines”（Farhad Shirini et al.,《J IRAN CHEM SOC》, 2016, 13(9):1699-1712），英文复印件，共3页；证据4：“Molybdatophosphoric acid as a catalyst for the methoxymethylation of alcohols under solvent-free conditions”（Mohammad Ali Zolfigol et al.,《Mendelesv Commun.》, 2005, 15(4):165-166），英文复印件，共1页；证据5：“An efficient protocol for the preparation of MOM ethers and their deprotection using zirconium(IV) chloride”（G. V. M. Sharma et al., 《Tetrahedron Letters》, 2004, 45(50):9229-9232），英文复印件，共3页；证据6：“Reaction of InCl3 with various reducing agents: InCl3-NaBH4-mediated reduction of aromatic and aliphatic nitriles to primary amines”（Jaime Z. Saavedra et al., 《J Org. Chem.》, 2012, 77(1):221-228），英文复印件，共5页；同时提交了权利要求书全文替换页（共7项，2页）和说明书全文替换页（共12页）。相对于驳回文本，修改之处在于：将说明书和权利要求1中的“傅酸剂”修改为“缚酸剂”；将权利要求6中“所述的酸为卤代酸或者三氟乙酸的一种”修改为“所述的酸为卤代酸”，并增加引用权利要求6的权利要求7，进一步限定“所述的卤代酸为三氟乙酸”；说明书第1页第3段中将“是整个路线的成本增加”的错别字修改为“使整个路线的成本增加”。复审请求人认为：本申请中R2至R4的结构都是可以确定的，苯甲醛和氰化钾在(S)-羟氰裂解酶的作用下反应得到化合物(I)是能够预期的，证据3-6表明采用MOM-来保护羟基是常用的羟基保护方法，氰基通过硼氢化钠还原成氨也是常用的还原胺化方法。即使部分反应步骤没有提供核磁或质谱数据进行结构确认，本领域技术人员根据本领域的普通技术知识、说明书附图1-2以及证据1能够确认这些步骤按照预期的反应方向进行并得到结构确定的中间体化合物。关于手性纯度数据，本申请说明书记载了烯丁胺（即式III化合物）的手性纯度大于98%，证据2表明氟苯尼考目标构型的峰面积为100%。可见，本申请的技术方案降低生产成本、减轻环保压力，相对于现有技术具有显著进步，因此具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）本申请步骤(1)的加成反应中将取代的苯甲醛(SM)和氰化钾在(S)-羟氰裂解酶的作用下反应得到构型为(R)-的中间体(I)不符合科学常理认知，因此本领域技术人员难以确定本申请确实如其申请路线制备得到了所述中间体(I)，并引用了“α-氰醇的生物催化合成新进展”（陈沛然等，《有机化学》，2010, 30(5):662-674，下称证据7）和“氨基醇类抗生素甲砜霉素和氟苯尼考的不对称合成研究”（汪忠华，《中国博士学位论文全文数据库工程科技I辑》，2012年第08期，B014-18，下称证据8）中对羟氰裂解酶催化的氢氰化反应的介绍进行佐证。（2）本申请说明书实施例VII载明该步氟化反应通过抽滤浓缩得到了100%的产率不符合科学常理认知，例如“氯法拉滨的工艺改进”（黄杨威等，《今日药学》，2013, 23(11):730-732,739，下称证据9）以及“氟苯尼考的合成”（卢庆梁等，《中国医药工业杂志》，41(7):481-484，下称证据10）记载了以相同的氟化剂反应的产率却只有不到90%。（3）在本申请的事实存疑的情况下，说明书中并未提供任何结构确认数据证明确实得到了式4化合物以外的这些中间体化合物，本领域技术人员不能确定本申请确实如说明书中所称获得了这些化合物，更不能预期到所述化合物的手性纯度。证据1的化学结构确认数据并未在原申请文件里记载，不能用于证明本申请确实制得所述化合物。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年06月05日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1的区别特征在于权利要求1限定了对甲硫醚苯甲醛的加成反应在(S)-羟氰裂解酶作用下反应，且二者自第二步起的中间体结构及制备路线不同。本领域技术人员基于本申请说明书公开的内容、对比文件1公开的内容及本领域的公知常识（《药物合成反应（第二版）》，闻韧 主编，化学工业出版社教材出版中心，2003年01月第2版第12次印刷，下称公知常识证据1；《高等有机化学——结构和机理（第2版）》，魏荣宝 阮伟祥 主编，国防工业出版社，2009年01月第2版第1次印刷，下称公知常识证据2）能够预期实施例II、III、V、VI和VII能制得对应的中间体化合物，但无法确信本申请实施例I能够使用(S)-羟氰裂解酶以高达98.6%的收率制得(R)-构型的氰醇，即没有证据表明权利要求1要求保护的方法能够解决其所要解决的技术问题，相对于现有技术能够作出技术贡献，因此，权利要求1不具备创造性。在此基础上，权利要求2-7也不具备创造性。（2）对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：本领域技术人员基于本申请原始申请文件的记载和证据1可以预期II、III、V、VI和VII可以由对应的原料制得相应的中间体化合物，但本领域技术人员无法确信步骤a能够实现，即以高收率在(S)-羟氰裂解酶作用下制得(R)-构型的氰醇，进而无法预期权利要求1的方法能够无需手性拆分、高收率地制得具有特定构型的手性终产物TM。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年07月18日提交了权利要求书全文替换页（共7项，2页）、说明书全文替换页（共12页）及4份证据，其中证据11：“Comprehensive Step-by-Step Engineering of an (R)-Hydroxynitrile Lyase for Large-Scale Asymmetric Synthesis”（Anton Glieder et al., 《Angew. Chem. Int. Ed.》, 2003, 42(39):4815-4818），英文复印件，共4页；证据12：“New stereoselective synthesis of thiamphenicol and florfenicol from enantiomerically pure cyanohydrin: a chemo-enzymatic approach”（Wenya Lu et al.,《Tetrahedron》, 2008, 64(33):7822-7827），英文复印件，共6页；证据13：“Hydroxynitrile Lyase Isozymes from Prunus communis: Identification, Characterization and Synthetic Applications”（Yu-Cong Zheng et al., 《Adv. Synth. Catal.》, 2017, 359(7):1185-1193），英文复印件，共9页；证据14：式(I)化合物的检验报告，共2页。修改之处在于将权利要求1、说明书第3-4页发明内容部分中的“(S)-羟氰裂解酶”修改为“(R)-羟氰裂解酶”（说明书第[0021]、[0033]段），将说明书实施例I中的“(S)-HNL”修改为“(R)-HNL”（说明书第[0063]段）。修改后的权利要求书如下：
“1. 一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于：
(1)加成反应：将取代的苯甲醛(SM)和氰化钾在(R)-羟氰裂解酶的作用下反应，得到中间体(I)；
(2)取代反应：中间体(I)对羟基进行保护后得到中间体(II)；
(3)加成-还原反应：中间体(II)与R3的格式试剂加成后经硼氢化钠还原，经过重结晶后得到中间体(III)；
(4)酰化反应：中间体(III)与酰氯溶解于乙酸乙酯中，在缚酸剂的作用下，进行酰化反应，得到中间体(IV)；缚酸剂为三乙胺、吡啶、N、N-二异丙基乙胺中的一种；
(5)氧化反应：中间体(IV)经高锰酸钾在丙酮和水中反应，氧化成酸，得到中间体(V)；
(6)还原反应：中间体(V)在低温下经过硼氢化钠和三氟化硼的还原作用，将羧酸还原成羟基，得到中间体(VI)；
(7)氟化反应：中间体(VI)进行氟化反应得到中间体(VII)；
(8)水解反应：中间体(VII)在酸的醇溶液中，发生水解即得到氟苯尼考(TM)；所述的R1为甲硫醚基；R2为MOM-；R3为；R4为二氯乙酰基。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)的步骤为R3的溴代物与镁屑在氮气保护下，经过引发之后得到格式试剂，然后与中间体(II)进行加成反应后，再经过硼氢化钠还原得到中间体(III)；
步骤(3)反应得到的中间体(III)进行重结晶，重结晶采用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚，体积比例为1:2-1:3。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，中间体(III)和酰氯的摩尔比为1:1.05。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，中间体(IV)和高锰酸钾的摩尔比为1:4-1:5。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(6)中，中间体(V)∶硼氢化钠∶三氟化硼的摩尔比为1:2:2.6，温度-10℃--30℃。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(8)中，所述的酸为卤代酸，所述的醇为：甲醇或者乙醇或者异丙醇。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的卤代酸为三氟乙酸。”
复审请求人认为：本申请步骤(1)与对比文件1实施例2的原料和产物相同，证据14证明产物构型相同，公知常识性证据2和证据11-13均证明了(R)-构型的产物是由(R)-羟氰裂解酶而不是(S)-羟氰裂解酶催化得到的，因此本申请合成式(I)化合物时所用的酶催化剂必定是(R)-构型的羟氰裂解酶，原始申请文件中记载的(S)-羟氰裂解酶确实是本领域的技术人员能够识别出的明显错误。在此基础上，由于本申请的合成路线与对比文件1构思迥异，本领域技术人员很难在现有技术的基础上预测出下一步反应的合成路径并设计出本申请权利要求1的合成路线和反应条件。本申请提供了一种与现有技术中完全不同的氟苯尼考合成路线，反应步骤简单、反应路线短，通过手性合成步骤前置避免了后续步骤进行手性拆分而导致的收率低的问题，降低了生产成本，减轻了环保压力的效果，具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2019年07月18日答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共7项，2页）和说明书全文替换页（共12页），所做的修改在于：将权利要求1、说明书中的“(S)-羟氰裂解酶”修改为“(R)-羟氰裂解酶”，将说明书实施例I中的“(S)-HNL”修改为“(R)-HNL”。合议组认为，上述修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定，理由如下：首先，羟氰裂解酶（又称醇腈酶）将氰基选择性加到羰基上制备手性氰醇是本领域已知的反应类型，证据11中Scheme 1公开了化合物1通过(R)-HNL/HCN合成(R)-2，化合物(R)-2的构型与本申请权利要求1中的式(I)化合物相同；证据12的表1和Scheme 1中，化合物4和化合物5与本申请权利要求l的原料SM和式(I)化合物的构型完全相同，促成其反应的酶是(R)-HNL。其次，与对比文件1实施例2相比，本申请实施例I的反应物相同、反应溶剂均为醚类、核磁氢谱相同；且证据14的检测日期在本申请的申请日之前，其显示本申请式(I)化合物核磁和质谱都符合要求，并且比旋光度为 49度，与对比文件1实施例2的化合物2的比旋光度（ 50.4度）大体一致，证明二者是同一种物质且具有同一种立体构型。此外，证据7-8、对比文件1和公知常识性证据2均记载了结构类似或相同的化合物的同类型反应，表明苯甲醛类反应物与KCN在(S)-羟氰裂解酶作用下应选择性制得(S)-构型的氰醇，在(R)-羟氰裂解酶作用下应选择性制得(R)-构型的氰醇。上述证据的公开日均在本申请的申请日之前，足以使本领域技术人员确定(S)-羟氰裂解酶无法制得本申请实施例I所述的高ee值的式I化合物，并能排他地确定要制得R-构型产品必须使用(R)-羟氰裂解酶。可见，复审通知书针对的审查文本中“(S)-羟氰裂解酶”或“(S)-HNL”的记载为本领域技术人员基于原申请文件和公知常识经客观判断可以确定的明显错误，为复审请求人的笔误，本领域技术人员可以直接、毫无疑义地确定正确的酶应该为“(R)-羟氰裂解酶”或“(R)-HNL”。因此，复审请求人的上述修改属于为克服复审通知书所指缺陷而对明显错误的更正。
综上，本复审请求审查决定针对的文本为：复审请求人于2019年07月18日提交的权利要求第1-7项和说明书第1-12页，于申请日2016年07月05日提交的说明书摘要、摘要附图和说明书附图第1-2页（下称复审决定文本）。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果发明与现有技术相比存在区别特征，但是现有技术并未给出采用该区别特征来解决该发明实际解决的技术问题的技术启示，且该区别特征的引入为发明带来了有益的技术效果，则该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护一种氟苯尼考的制备方法（具体参见案由部分）。对比文件1公开了如下氟苯尼考的合成方法：
反应条件为a)DAST，THF，85％；b)MCPBA，90％；c)8N H2SO4，140℃，71％；d)Pd/C，H2 85％；e)MeOH，CHCl2COOEt，TEA，100％；其中DAST代表三氟化硫二乙基胺，THF代表四氢呋喃，MCPBA代表间氯过氧苯甲酸，TEA代表三乙胺。化合物7可通过如下方法制备：
推荐的反应条件为a)HCN/HNL，＞95％，96％ee，recr.＞99％ee；b)MIP，POCl3，95％；c)DIBAL；d)BnNH2；e)NH4Br，NaCN；f)HCl，H2O，EtOH；c，d，e，f，总收率75％；g)(im)2CO，TEA，82％；h)K2CO3，EtOH，然后1N HCl，91％；i)NaBH4，MeOH，85％。其中MIP代表甲氧基异丙基醚，DIBALH代表二异丁基铝氢，(im)2CO代表羰基二咪唑，TEA代表三乙胺（参见对比文件1说明书第4页第9-20行，第5页第5-15行）。
将权利要求1与对比文件1公开的上述内容相比，其区别特征在于权利要求1限定了对甲硫醚苯甲醛的加成反应在(R)-羟氰裂解酶作用下反应，且二者自第二步起的中间体结构及制备路线不同。
本申请说明书背景技术载明，氟苯尼考的工艺路线大多采用对甲砜苯甲醛路线，其中涉及对甲砜苯甲醛与甘氨酸、硫酸铜反应制备铜盐后经酯化反应得到外消旋的D、L型丝氨酸乙酯，经酒石酸的拆分后异构体L型被废弃使整个路线的成本增加，且制备铜盐时会产生大量的硫酸铜废水，废水处理成本非常高；而现有涉及手性催化剂的工艺路线存在收率低、流程较长，难以应用于工业化生产的问题（说明书第1页第8行～第2页第2行）。本申请认为需要解决的技术问题是提供成本低、工艺简单、收率高且产品手性纯度高达98％的氟苯尼考制备方法（说明书第2页第2段）。为此，本申请提出了以权利要求1限定的步骤1-8的氟苯尼考合成路线，经加成、取代、加成-还原、酰化得式(IV)中间体化合物，氧化、还原、氟化和水解制备氟苯尼考的方法。为验证所述效果，实施例I至VIII分别实施了步骤a至h的制备方案。说明书第6页第2-5段记载了该制备方案的有益效果包括：得到的中间体烯丁胺手性纯度大于98％；整个工艺路线简洁，原料便宜易得，成本低，操作简便，收率高，制备出的氟苯尼考手性纯度高且收率高；采用手性羟氰酶不对称催化合成羟氰和手性诱导还原得到关键手性中间体(IV)，反应选择性强，收率高，工艺简单，成本低，适用于工业化生产；避免了传统工艺常用的手性拆分，节约了资源，减轻环保压力，降低了生产成本。因此，基于上述区别特征和本申请实际取得的技术效果可以确定，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供更多制备氟苯尼考的方法。
对此，对比文件1虽然公开了从化合物1（即本申请的化合物SM）制备化合物2是用羟氰裂解酶催化的羟氰化反应，且发现杏仁、枇杷种子、苹果种子、巴达木种子中的羟氰裂解酶能够催化该反应，尤其是产于新疆的巴达木中的羟氰裂解酶(HNL)能高效的催化该反应（参见对比文件1说明书第5页倒数第3行～第6页第10行）；而本领域也公知蔷薇科植物果实核仁中的HNL为(R)-羟氰裂解酶。但在由化合物2（即本申请化合物(I)）制备氟苯尼考时，对比文件1采用了完全不同于本申请的合成路线，以不同的基团保护化合物2的羟基后，经七步反应得到用五元环保护β-羟基和α-氨基的化合物7，再经五步反应制得氟苯尼考。可见，对比文件1并未教导以本申请的制备路线，在无需进行关环、开环的情况下以烯丁胺中间体合成氟苯尼考。本领域技术人员基于对比文件1和本领域的公知常识没有动机选择本申请限定的反应路线制得氟苯尼考。此外，根据本申请说明书的记载可知，本申请通过上述反应路线以较少的步骤制得氟苯尼考，缩短了反应步骤，目标产物的反应收率较高，取得了有益的效果，因此权利要求1具有突出的实质性特点和显著的进步，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
在权利要求1具备创造性的前提上，从属权利要求2-7也具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于驳回决定和前置意见中指出的本领域技术人员不能确定中间体化合物是否均通过所述制备方法反应得到的问题，合议组查明：（1）本申请说明书记载了实施例I以对甲硫醚苯甲醛（即R1为甲硫醚基的化合物SM）和KCN为原料在(R)-HNL作用下得到R1为甲硫醚基的化合物I，并提供了化合物I的质量、收率和1H NMR数据。实施例II以R1为甲硫醚基的化合物I和甲缩醛为原料经P2O5催化制备R2为MOM-的化合物IIa，或与PPTS反应制备R2为THP-的化合物IIc，或以对甲硫醚苯甲醛为原料加入溴化锌和TMSCN制备R2为TMS-的化合物IIb，并提供了化合物IIa至IIc的质量和收率。实施例III分别以化合物IIa、IIc为原料与格氏试剂反应制得化合物R2为MOM-且R3为的IIIa、R2为THP-且R3为的化合物IIIc，以IIb为原料与正丁基锂和1,3-二噻烷、硼氢化钠反应制得R2为TMS-且R3为的化合物IIIb，并提供了化合物IIIa至IIIc的质量和收率。实施例IV以化合物IIIa为原料与二氯乙酰氯反应制得R2为MOM-、R3为且R4为二氯乙酰基的IVa，并提供了化合物IVa的质量、收率和1H NMR数据；以化合物IIIb为原料与苯甲酰氯反应制得R2为TMS-、R3为且R4为苯甲酰基的化合物IVb，仅提供了化合物IVb的质量和收率。实施例V以化合物4（也即实施例IV的化合物IVa）为原料经高锰酸钾氧化制得化合物5，实施例VI将化合物5进一步还原为化合物6，实施例VII将化合物6氟化为化合物7，上述化合物4至7分别对应于R2为MOM-且R4为二氯乙酰基的化合物IV至VII，并提供了对应产物的质量和收率。实施例VIII将化合物7在异丙醇中经HCl水解为氟苯尼考，并提供了产物TM的质量、收率和1H NMR数据。说明书附图1和2分别记载了氟苯尼考和化合物(IV)的氢谱图。（2）本申请的制备实施例中，虽然化合物IIb和IIIb的制备方法不符合本申请权利要求1限定的制备路线。在实施了权利要求1限定制备路线的SM→化合物I→化合物IIa→化合物IIIa→化合物IVa（化合物4）→化合物5→化合物6→化合物7→TM的制备方法中，实施例II、III、V、VI和VII在表征制备结果时也未提供1H NMR数据及ee值、[α]D20等可表征化合物手性的参数。然而，①多步反应中，将中间产物不经纯化直接加入后续反应试剂，或将中间产物经简单分离后加入后续反应试剂，或将中间产物精制后进行后续反应都是本领域的常规操作，本领域技术人员能够根据反应的类型和生产需要进行选择。②实施例II至VIII均为已知反应类型，其涉及的反应类型及其机理均为本领域的普通技术知识。例如，甲氧甲醚是本领域常见的羟基保护基，对碱、格氏试剂、丁基锂、氢化铝锂、催化氢化及羧酸等反应条件都很稳定，可用H2C(OMe)2/P2O5/CHCl3体系制备MOM醚，脱除MOM醚一般用酸性条件（参见公知常识证据1第69页第1-2段）；酰卤与胺作用时反应强烈快速，其中以酰氯应用最多。为了获得好收率，必须不断除去生成的卤化氢以防止其与胺成盐，中和卤化氢可采用过量胺或加入有机碱吡啶、三乙胺甚至强碱性季铵化合物，加入的有机碱吡啶、三乙胺不仅中和卤化氢，且与酰化剂形成酰基铵盐而提高了酰化能力（参见公知常识证据1第139页第4段）；最常用和最简单的将烯键断裂氧化成羰基化合物或羧酸的方法是高锰酸钾盐法，可以在水中以高锰酸钾（或钠），或者在有机溶剂中用四烷基胺高锰酸盐对烯键进行断裂氧化（参见公知常识证据1第328页倒数第3段）；硼烷是选择性的还原羧酸为醇的优良试剂，条件温和，反应速度快，且不影响分子中存在的硝基、酰卤、卤素等基团（参见公知常识证据1第390页第14-15行）；而将(R)-氰醇与格氏试剂反应生成亚胺后被硼氢化物还原选择性生成(1R,2S)-氨基酸是本领域已知的不对称反应。③并且，说明书实施例VIII、IV记载的化合物TM、IVa的1H NMR数据与说明书附图1、2的1H NMR谱图基本对应，证据1提供的化合物5至7的1H NMR谱图也与对应化合物分子式所示的结构特征基本对应，证据14提供的检测结果显示所供化合物(I)样品的1H NMR、MS数据与行业内控标准符合，旋光值（20℃，CHCl3，c=1.00）落在行业内控标准范围内。在上述事实基础上，合议组认为，在没有相反证据的基础上，本领域技术人员基于本申请说明书公开的内容结合本领域的普通技术知识能够预期实施例I至III、V、VI和VII可以由对应的原料制得相应的中间体化合物。
对于前置意见中指出的实施例VII氟化反应通过抽滤浓缩得到了100%的产率的问题，合议组认为，证据9-10的反应物结构与本申请化合物存在差异，而本领域公知，产物收率受反应条件、原料结构影响较大，因此证据9-10不足以证明本申请的氟化反应收率有违科学常理。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年01月30日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门以下述文本为基础继续进行审批程序：
复审请求人于2019年07月18日提交的权利要求第1-7项和说明书第1-12页；
复审请求人于2016年07月05日提交的说明书摘要、摘要附图和说明书附图第1-2页。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
