发明创造名称：用于治疗关节病的酰基胍类
外观设计名称：
决定号：199229
决定日：2019-12-23
委内编号：1F253349
优先权日：2013-01-15
申请（专利）号：201380074749.4
申请日：2013-12-16
复审请求人：默克专利股份公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：范鑫鑫
合议组组长：王勤耕
参审员：杨志培
国际分类号：C07C279/20,C07C279/22,A61K31/155,A61P5/28,A61P19/02,C07C311/08,C07C311/16,C07C311/37,C07D309/14,C07D317/58,C07D317/60,C07D333/20,C07D333/28,C07D233/61,C07D335/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款、专利法第25条第1款第（三）项、专利法第26条第4款
决定要点：在判断一项权利要求的技术方案是否具备创造性时，首先应当确定与该权利要求请求保护的技术方案最接近的现有技术，然后将该权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行对比，确定二者之间存在的区别特征，进而根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题，如果根据现有技术的教导，没有动机将上述区别特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题，从而获得权利要求所请求保护的技术方案，则该技术方案是非显而易见的，具备创造性。
全文：
本复审请求审查决定涉及申请号为201380074749.4，名称为“用于治疗关节病的酰基胍类”的PCT发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为默克专利股份公司，申请日为2013年12月16日，优先权日为2013年01月15日，进入中国国家阶段的日期为2015年09月15日，在中国国家阶段的公开日为2015年11月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月14日以权利要求1-11不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请，驳回决定针对的审查文本是：申请人于2017年11月22日提交的权利要求第1-11项和说明书第81、171段，于2015年09月15日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-80、82-170、172-220段， 于2015年10月12日提交的说明书摘要（下称驳回文本）。
驳回文本的权利要求书如下：
“1. 式I的化合物，及其生理学上可接受的盐，包括它们以各种比例的混合物，
其中
R1表示单-或双环芳基、单-或双环芳基烷基，它们未被取代或被以下基团单-、二-或三取代：(CH2)nOR7、≡N、Hal、OCF3、CF3、=O、A、(CH2)nCN、(CH2)nNR7SO2R7、(CH2)nSO2NR7R8，
R2表示环己基甲基、环 己基 乙基、苯甲基或苯乙基，它们分别未被取代或被(CH2)nOR7或Cl单-、二-或三取代，
R3表示直链或支链的烷基、单-、双-或三环环烷基、单-或双环环 烷基 烷基、单-或双环杂环烷基、单-或双环杂环 烷基 烷基、单-或双环芳基、单-或双环芳基烷基、单-或双环杂芳基或单-或双环杂芳基烷基，它们未被取代或被以下基团单-、二-或三取代：(CH2)nOR7、≡N、Hal、OCF3、CF3、(CH2)nCOOR7、=O、A、(CH2)nCN、(CH2)nNR7SO2R7、(CH2)nSO2NR7R8、(CH2)nN(C[Hal]3)2、(CH2)nCHOH(CH2)nOR7或(CH2)nO(CH2)mOR7，
R7、R8彼此独立地为H或A，且在NR7R8中，R7和R8与它们所结合的N原子一起可以形成5-、6-或7元杂环，所述杂环可以任选地含有一个或两个另外的选自N、O和S的杂原子，
R9、R10彼此独立地选自H、Hal和A，
A选自烷基、烯基、炔基和环烷基，
n、m彼此独立地为0、1、2、3、4或5，和
Hal彼此独立地是F、Cl、Br或I。
2. 选自以下组的化合物，及其生理学上可接受的盐，包括它们以各种比例的混合物：
1) (R)-3-(2,4-二氯代 苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基 苯基) 乙酰基] 胍基}-N-[2-(3,4-二甲氧基 苯基) 乙基] 丙酰胺，
2) (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基 苯基) 乙酰基] 胍基}-N-(4-甲氧基 苯甲基)-3-苯基 丙酰胺，
……
349) (R)-3-环己基-N-((R)-2,3-二羟基 丙基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基 苯基) 乙酰基] 胍基} 丙酰胺，
350) (R)-3-环己基-N-((S)-2,3-二羟基 丙基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基 苯基) 乙酰基] 胍基} 丙酰胺。
3. 制备式I化合物的方法，其特征在于
a)使用式X的酸或式Xa的酸衍生物，通过酰化式XI的吡唑-1-甲脒获得式VII的化合物，
其中R1 具有以上指定的含义，
其中R1 具有以上指定的含义，和X表示卤素、烷基-或芳氧基羰氧基，
和通过式IX的胍和式X的酸或式Xa的活化酸衍生物反应获得式VIII的化合物
其中R1 具有以上指定的含义，和R11表示胺或亚胺的保护基团，
其中R11具有以上指定的含义，
其中R1和X具有以上指定的含义，
和通过以下两种情形之一制备式III的化合物
其中R1和R11 具有以上指定的含义，和L表示离去基团，所述离去基团选自：1-吡唑基和三氟甲基 磺酰氨基，
情形一：其中L表示1-吡唑基，在式VII的化合物中引入保护基R11，
或情形二：其中L表示三氟甲基磺酰氨基，使式VIII的化合物与三氟甲烷磺酸酐反应制备式III的化合物，
和通过制备式IV的化合物来制备式II的化合物，
其中，R2和R3 具有以上指定的含义，
其中，R2、R3 和R11具有以上指定的含义，通过将式V的氨基酸偶合至式VI的胺制备式IV的化合物
其中R3和R11具有以上指定的含义，
其中R3具有以上指定的含义，
和通过从式IV的化合物中除去R11制备式II的化合物，
然后通过使式II的胺与式III的酰基胍反应获得式Ia的化合物
其中，R1、R2、R3和R11具有以上指定的含义，
和通过从式Ia的化合物中除去R11获得式I的化合物，或
b) 式VII的化合物与式II的胺反应，或
c) 通过用酸处理将式I化合物的碱转化为其盐之一，或
d) 通过用碱处理将式I化合物的酸转化为其盐之一。
4. 根据权利要求1-2中任一项的化合物及其生理学上可接受的盐，包括它们以各种比例的混合物，作为组织蛋白酶D抑制剂。
5. 药物制剂，包含至少一种权利要求1-2中任一项的化合物和/或其生理学上可接受的盐，包括它们以各种比例的混合物。
6. 根据权利要求5所述的药物制剂，包含其它赋形剂和/或助剂。
7. 药物制剂，包含至少一种权利要求1-2中任一项的化合物和/或其生理学上可接受的盐，包括它们以各种比例的混合物，和至少一种其它药物活性化合物。
8. 制备药物制剂的方法，其特征在于使权利要求1-2中任一项的化合物和/或其生理学上可接受的盐之一，包括它们以各种比例的混合物，与固体、液体或半液体的赋形剂或助剂一起形成适合的剂型。
9. 包含至少一种权利要求1-2中任一项的化合物和/或其生理学上可接受的盐之一，包括它们以各种比例的混合物的药物，用于治疗和/或预防选自关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏的生理和/或病理生理状态。
10. 根据权利要求5-7中任一项的药物制剂的用途，其用于关节内施用以治疗和/或预防选自关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏的生理和/或病理生理状态。
11. 试剂盒，由以下分开的包装构成
a)有效量的权利要求1-2中任一项的化合物和/或其生理学上可接受的盐，包括它们以各种比例的混合物，和
b)有效量的其它药物活性化合物。”
驳回决定指出：（1）权利要求1与对比文件1（CN101341137A，公开日为2009年01月07日）相比，区别特征在于：本申请权利要求1中的R1、R2和对比文件1不同。本申请权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题是如何扩展得到更多酰基胍类化合物。对于取代基R1，对比文件1的通式化合物(I)给出了教导。对于取代基R2，对比文件2（CN1303067C，公告日为2007年03月07日）公开了用作半胱氨酸蛋白酶可逆抑制剂的、用于治疗包括风湿性关节炎的自体免疫疾病的化合物(Ia)，尤其是{(3-氮杂戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯，给出了对应本申请取代基R2所在位置的基团可以是环己基甲基，并可以基于本领域的普通技术知识进行变化以获得更多酰基胍基类化合物的技术启示。因此，权利要求1相对于对比文件1和2的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于类似理由，权利要求2、4-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求3与对比文件1的区别特征是：初始原料和最终产物取代基不同，以及对比文件1没有公开制备胺类和酰基胍类物质的步骤和对胺进行取代基保护的步骤。权利要求3实际解决的技术问题是如何得到一种制备酰基胍类衍生物的制备方法。在最终产物对应的权利要求1不具备创造性的基础上，结合本领域的常规技术手段，权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）针对申请人的如下意见陈述：①本申请化合物取代基R2为环己基甲基，对比文件1对应位置为氢，对比文件1所有公开的化合物中该部分是确定的，本领域技术人员没有动机在作为上皮钠通道阻滞剂的对比文件1的化合物中引入R1和R2中的特定的修饰，获得靶向和适应症完全不同的化合物；②对比文件2没有包含与本申请以及对比文件1共同的核心结构，并且对比文件2公开的化合物用途与本申请不同，因此没有动机结合；③在对比文件1的基础上，本领域技术人员只会尝试得到用于治疗肺病的有效的上皮钠通道阻滞剂，没有动机结合具有不同的药学靶向的对比文件2。驳回决定认为：①本申请权利要求1-2请求保护通式化合物或者大量的具体化合物，但说明书中仅公开了特定化合物治疗关节炎等疾病的药学活性数据，且数据差异很大，仅有部分化合物实现了声称的发明目的。②尽管权利要求1中删掉了R1可以为烷基，但权利要求2中依然有大量化合物中R1为烷基，可见R1为芳基的片段不属于共有结构，本领域技术人员能够依据公知常识将杂芳基换成芳基，并未取得预料不到的技术效果。③本申请和对比文件1、2均属于治疗炎症的技术领域，本领域技术人员有动机结合对比文件1、2并进行扩展以得到更多用于治疗炎症相关疾病的酰基胍类衍生物，并能够合理预期其可以应用到关节炎领域。（4）在其他说明部分，驳回决定指出：对比文件2公开了具体化合物{(3-氮杂戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基亚氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯。权利要求1和对比文件2相比，区别特征在于：胍基上氨基的取代基、R1取代基不同。基于对比文件2公开的通式(Ia)中R6的定义，本领域技术人员能够获得本申请权利要求1中的R1的定义；通过常规替换也能够得到本申请权利要求1中胍基上氨基的取代基为氢的定义。并且，本申请权利要求1和对比文件2相比并未取得预料不到的技术效果。基于权利要求1不具备创造性的相似理由，权利要求2、4-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人默克专利股份公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年06月06日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了权利要求书的全文修改替换页（共11项，22页）。相对于驳回文本，修改之处仅在于：将权利要求9修改为“用于治疗和/或预防选自关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏的生理和/或病理生理状态的药物，其中所述药物包含至少一种权利要求1-2中任一项的化合物和/或其生理学上可接受的盐之一，包括它们以各种比例的混合物”。
在修改的基础上，复审请求人认为：①从技术领域而言，本申请提供的是组织蛋白酶D抑制剂，其可以用于预防和治疗其中涉及组织蛋白酶D的释放的生理和/或病理生理状态、关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。对比文件1涉及的是上皮钠通道阻滞剂，用于治疗炎性或过敏性病症尤其是肺的炎性病症。对比文件2涉及用于治疗自体免疫疾病的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。不同的药物靶标具有显著不同的基因序列、结构和功能，本领域技术人员不能从对比文件1和2中得到技术启示从而获得本申请的技术方案。②从化合物结构而言，对比文件1公开的式(I)化合物中含有特定的被两个氨基取代的吡嗪基团：，该基团是式(I)化合物中的不变结构片段，并公开了W选自“C1-C7亚烷基”，而相应于本申请式1化合物的R2的位置是未被取代的。对比文件2的核心结构并非酰基胍，并且公开的化合物具有Rl的碳-氮双键的氮原子结合至环系上，或者碳-氮双键的氮原子被官能团取代，并且在大多数情况下在Rl的位置上具有经由醚桥的取代基键，并不具有如本申请式(I)化合物中R1所在位置的“单一或双环芳基、单一或双环芳基烷基”。由于Rl和R2官能团显著地影响化合物的立体和电化学性质，因此，对比文件1和2并没有给予本领域技术人员偏离上述结构进行修饰进而获得靶向完全不同的药学靶标，即组织蛋白酶D抑制剂的技术启示。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月14日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
在前置审查意见书中，国家知识产权局原审查部门坚持驳回决定，并强调驳回决定在评述创造性时，分别选用了对比文件1和对比文件2的结合、以及对比文件2本身进行了创造性的评述，在选用对比文件1和对比文件2的结合时主要针对的是本申请用于治疗炎症的化合物，在选用对比文件2本身时主要是针对本申请用于治疗关节炎的化合物。
随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。合议组于2019年07月18日向复审请求人发出复审通知书，指出：1、权利要求10请求保护的技术方案属于疾病的治疗方法，根据专利法第25条第1款第（三）项的规定，不能被授予专利权。2、权利要求3在取代基的定义中“具有以上指定的含义”的叙述不清楚，导致权利要求3不符合专利法第26条第4款规定。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年08月28日提交了意见陈述书和权利要求书的全文修改替换页（共11项，22页）。相对于复审通知书所针对的审查文本，修改体现在：1、将原权利要求10修改为“根据权利要求5-7中任一项的药物制剂用于制备药物的用途，所述药物用于经由关节内施用以治疗和/或预防选自关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏的生理和/或病理生理状态”。2、将原权利要求3的主题修改为“制备根据权利要求1的式I化合物或其盐的方法”。
修改后的权利要求书如下：
“1. 式I的化合物，及其生理学上可接受的盐，包括它们以各种比例的混合物，
其中
R1表示单-或双环芳基、单-或双环芳基烷基，它们未被取代或被以下基团单-、二-或三取代：(CH2)nOR7、≡N、Hal、OCF3、CF3、=O、A、(CH2)nCN、(CH2)nNR7SO2R7、(CH2)nSO2NR7R8，
R2表示环己基甲基、环 己基 乙基、苯甲基或苯乙基，它们分别未被取代或被(CH2)nOR7或Cl单-、二-或三取代，
R3表示直链或支链的烷基、单-、双-或三环环烷基、单-或双环环 烷基 烷基、单-或双环杂环烷基、单-或双环杂环 烷基 烷基、单-或双环芳基、单-或双环芳基烷基、单-或双环杂芳基或单-或双环杂芳基烷基，它们未被取代或被以下基团单-、二-或三取代：(CH2)nOR7、≡N、Hal、OCF3、CF3、(CH2)nCOOR7、=O、A、(CH2)nCN、(CH2)nNR7SO2R7、(CH2)nSO2NR7R8、(CH2)nN(C[Hal]3)2、(CH2)nCHOH(CH2)nOR7或(CH2)nO(CH2)mOR7，
R7、R8彼此独立地为H或A，且在NR7R8中，R7和R8与它们所结合的N原子一起可以形成5-、6-或7元杂环，所述杂环可以任选地含有一个或两个另外的选自N、O和S的杂原子，
R9、R10彼此独立地选自H、Hal和A，
A选自烷基、烯基、炔基和环烷基，
n、m彼此独立地为0、1、2、3、4或5，和
Hal彼此独立地是F、Cl、Br或I。
2. 选自以下组的化合物，及其生理学上可接受的盐，包括它们以各种比例的混合物：
1) (R)-3-(2,4-二氯代 苯基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基 苯基) 乙酰基] 胍基}-N-[2-(3,4-二甲氧基 苯基) 乙基] 丙酰胺，
2) (R)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基 苯基) 乙酰基] 胍基}-N-(4-甲氧基 苯甲基)-3-苯基 丙酰胺，
……
349) (R)-3-环己基-N-((R)-2,3-二羟基 丙基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基 苯基) 乙酰基] 胍基} 丙酰胺，
350) (R)-3-环己基-N-((S)-2,3-二羟基 丙基)-2-{N'-[2-(3,4-二甲氧基 苯基) 乙酰基] 胍基} 丙酰胺。
3. 制备根据权利要求1的式I化合物或其盐的方法，其特征在于
a)使用式X的酸或式Xa的酸衍生物，通过酰化式XI的吡唑-1-甲脒获得式VII的化合物，
其中R1 具有以上指定的含义，
其中R1 具有以上指定的含义，和X表示卤素、烷基-或芳氧基羰氧基，
和通过式IX的胍和式X的酸或式Xa的活化酸衍生物反应获得式VIII的化合物
其中R1 具有以上指定的含义，和R11表示胺或亚胺的保护基团，
其中R11具有以上指定的含义，
其中R1和X具有以上指定的含义，
和通过以下两种情形之一制备式III的化合物
其中R1和R11 具有以上指定的含义，和L表示离去基团，所述离去基团选自：1-吡唑基和三氟甲基 磺酰氨基，
情形一：其中L表示1-吡唑基，在式VII的化合物中引入保护基R11，
或情形二：其中L表示三氟甲基磺酰氨基，使式VIII的化合物与三氟甲烷磺酸酐反应制备式III的化合物，
和通过制备式IV的化合物来制备式II的化合物，
其中，R2和R3 具有以上指定的含义，
其中，R2、R3 和R11具有以上指定的含义，通过将式V的氨基酸偶合至式VI的胺制备式IV的化合物
其中R3和R11具有以上指定的含义，
其中R3具有以上指定的含义，
和通过从式IV的化合物中除去R11制备式II的化合物，
然后通过使式II的胺与式III的酰基胍反应获得式Ia的化合物
其中，R1、R2、R3和R11具有以上指定的含义，
和通过从式Ia的化合物中除去R11获得式I的化合物，或
b) 式VII的化合物与式II的胺反应，或
c) 通过用酸处理将式I化合物的碱转化为其盐之一，或
d) 通过用碱处理将式I化合物的酸转化为其盐之一。
4. 根据权利要求1-2中任一项的化合物及其生理学上可接受的盐，包括它们以各种比例的混合物，作为组织蛋白酶D抑制剂。
5. 药物制剂，包含至少一种权利要求1-2中任一项的化合物和/或其生理学上可接受的盐，包括它们以各种比例的混合物。
6. 根据权利要求5所述的药物制剂，包含其它赋形剂和/或助剂。
7. 药物制剂，包含至少一种权利要求1-2中任一项的化合物和/或其生理学上可接受的盐，包括它们以各种比例的混合物，和至少一种其它药物活性化合物。
8. 制备药物制剂的方法，其特征在于使权利要求1-2中任一项的化合物和/或其生理学上可接受的盐之一，包括它们以各种比例的混合物，与固体、液体或半液体的赋形剂或助剂一起形成适合的剂型。
9. 包含至少一种权利要求1-2中任一项的化合物和/或其生理学上可接受的盐之一，包括它们以各种比例的混合物的药物，用于治疗和/或预防选自关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏的生理和/或病理生理状态。
10. 根据权利要求5-7中任一项的药物制剂用于制备药物的用途，所述药物用于经由关节内施用以治疗和/或预防选自关节病、创伤性软骨损伤、关节炎、疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏的生理和/或病理生理状态。
11. 试剂盒，由以下分开的包装构成
a)有效量的权利要求1-2中任一项的化合物和/或其生理学上可接受的盐，包括它们以各种比例的混合物，和
b)有效量的其它药物活性化合物。”
复审请求人认为通过上述修改克服了复审通知书中所指出的缺陷。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出如下的审查决定。
二、决定的理由
1. 审查文本的认定
复审请求人于2019年08月28日提交了权利要求书的全文修改替换页（共11项，22页），经核实，其修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定，本复审请求审查决定针对的文本是：复审请求人于2019年08月28日提交的权利要求第1-11项，于2015年09月15日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-80、82-170、172-220段，于2017年11月22日提交的说明书第81、171段，于2015年10月12日提交的说明书摘要。
2. 关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断一项权利要求的技术方案是否具备创造性时，首先应当确定与该权利要求请求保护的技术方案最接近的现有技术，然后将该权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行对比，确定二者之间存在的区别特征，进而根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题，如果根据现有技术的教导，本领域技术人员没有动机将上述区别特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题，从而获得权利要求所请求保护的技术方案，则该技术方案是非显而易见的，具备创造性。
2.1具体到本案，权利要求1请求保护一种式I的化合物，及其生理学上可接受的盐，包括它们以各种比例的混合物（参见案由部分）。
核查本申请说明书，其中记载了，本申请的酰基胍类高效地抑制组织蛋白酶D且同时相对于肾素和胃蛋白酶对组织蛋白酶D具有高选择性，因此可预见在其用于治疗关节病的应用中具有很少的副作用。此外，本申请的化合物在滑膜液中具有足够良好的稳定性，从而适于治疗关节病，同时也能降低炎症诱发的依赖于剂量的热痛觉过敏（参见说明书第33段）。在说明书实施例部分还记载了：实施例1、5记载了编号为1-350的示例性的式(I)化合物的结构确认LCMS数据和部分化合物的鉴定组织蛋白酶D抑制剂的体外荧光分析法和分析结果（CathD IC50）。实施例6记载了测量的化合物的软骨外植测试法，所有测量的化合物均在GAG测试中显示出10-8至10-10 M的 IC50值。实施例7记载了本申请的特异性组织蛋白酶D抑制剂在动物体内抗痛觉过敏作用的研究，结果为TAC能降低CAR诱导的肿胀，但根据本申请的特异性组织蛋白酶D抑制剂不降低CAR诱导的肿胀。相反，本申请的特异性组织蛋白酶D抑制剂能以剂量函数的方式降低热痛觉过敏的程度。实施例8记载了本发明化合物在牛滑膜液中的稳定性，所有测量的化合物保持稳定。实施例9记载了鉴定肾素抑制活性的体外荧光试验，所有测试的化合物具有肾素选择性>30μM的IC50。尽管实施例1的表2中记载的350个具体化合物中有部分化合物未公开活性数据，但大部分化合物公开了活性数据，能够表明本申请请求保护的式(I)化合物具有抑制组织蛋白酶D的活性。
对比文件1公开了与其结构类似的通式(I)化合物： ，尤其是具体化合物7：，以及该化合物在制备用于治疗通过上皮钠通道阻滞介导的疾病的药物中的用途，所述的疾病为炎性或过敏性病症、特别是炎性或呼吸道阻塞疾病，具体的炎性或过敏性病症选自囊性纤维化、原发性睫运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口腔干燥和种畜角膜结膜炎（参见对比文件1权利要求1、4，7-9）。权利要求1和对比文件1公开的化合物相比，区别特征在于：本申请R1和R2对应位置处的取代基不同，对比文件1中分别为取代的吡嗪和氢。基于上述区别，本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供一种能够用作组织蛋白酶D抑制剂的不同结构的酰基胍化合物。
对此，合议组认为：
首先，对比文件1公开的化合物是上皮钠通道阻滞剂，而本申请公开的化合物用作组织蛋白酶D抑制剂，两种抑制剂是通过不同的靶点来发挥作用的，所治疗的炎症的临床表现完全不同，不能将两者视为属于相同的技术领域，目前也没有现有技术证据表明两者应当具有相同或者相似的化学结构。本领域技术人员知晓，化合物的结构是物质产生相应用途的基础，通常化合物结构的改变会导致化合物用途的改变，某些情况下，微小的结构改变也可能会带来巨大的用途改变。本领域技术人员面对提供一种组织蛋白酶D抑制剂的技术问题时，不会想到在上皮钠通道阻滞剂中去寻找启示。即，在现有技术公开的内容的教导下，本领域技术人员没有动机将对比文件1中的化合物进行结构改造，以得到具有相同或相似的化学结构，但用途不同的化合物。
其次，对比文件2公开了一种用作半胱氨酸蛋白酶可逆抑制剂的通式(Ia)化合物，并公开了具体化合物，包含具有组织蛋白酶S抑制活性的药学有效量的所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备用于调节与组织蛋白酶S抑制活性相关的自体免疫疾病包括风湿性关节炎的药物中的用途（参见对比文件2权利要求1、5-7，说明书第77页）。可见对比文件2公开的化合物的靶标是组织蛋白酶S。正如本申请说明书所记载“就组织蛋白酶而言，区分为半胱氨酸组织蛋白酶B、C、H、F、K、L、O、S、V 和W，天冬氨酰组织蛋白酶D和E，和丝氨酸组织蛋白酶G”（参见本申请说明书第16段），尽管本申请权利要求1和对比文件2中的化合物都适用于“关节炎”、“风湿性关节炎”，但是二者的作用靶标属于不同种类的组织蛋白酶，适用的其他疾病的治疗范围存在巨大差异，因而，本领域技术人员也不能从对比文件2中记载的组织蛋白酶S抑制剂中得到改变取代基团的启示，进而对对比文件1的化合物进行改变以得到作用于本申请的权利要求1请求保护的用作组织蛋白酶D抑制剂的化合物。
再次，由对比文件1所记载的内容可以看出，吡嗪环结构在所公开的通式或具体化合物中都是共有化学结构，本领域技术人员并无动机将该特定的吡嗪环结构替换为本申请权利要求1中限定的“R1表示单-或双环芳基、单-或双环芳基烷基，它们未被取代或被以下基团单-、二-或三取代：(CH2)nOR7、≡N、Hal、OCF3、CF3、=O、A、(CH2)nCN、(CH2)nNR7SO2R7、(CH2)nSO2NR7R8”的基团；同时，本申请权利要求1中限定的“R2表示环己基甲基、环 己基 乙基、苯甲基或苯乙基，它们分别未被取代或被(CH2)nOR7或Cl单-、二-或三取代” 与母核形成的整体化合物与对比文件1相比差异较大。并且上述结构的改变，也为本申请带来了用作组织蛋白酶D抑制剂的技术效果，即产生了预料不到的技术效果。
因此，本领域技术人员没有任何动机想到要改进对比文件1的作为上皮钠通道阻滞剂的吡嗪衍生物，或者在对比文件1的基础上结合对比文件2进行改变，从而获得本申请权利要求1请求保护的可用作组织蛋白酶D抑制剂的酰基胍类化合物。
此外，对比文件2公开了一种用作半胱氨酸蛋白酶可逆抑制剂的化合物，可以用于治疗自体免疫疾病如风湿性关节炎，并且公开了具体化合物{(3-氮杂戊-3-基)-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-2-环己基-乙基 亚氨基]-甲基}-氨基甲酸乙酯 （参见对比文件2权利要求1、5-7，说明书第77页）。权利要求1和对比文件2相比，区别特征在于：权利要求1中胍基上氨基的取代基为氢、取代基R1表示单-或双环芳基、单-或双环芳基烷基，它们未被取代或被以下基团单-、二-或三取代：(CH2)nOR7、≡N、Hal、OCF3、CF3、=O、A、(CH2)nCN、(CH2)nNR7SO2R7、(CH2)nSO2NR7R8，对比文件2对应位置的基团分别为二乙基、乙氧基。权利要求1实际解决的技术问题是提供用于治疗关节炎等相关疾病的酰基胍类化合物。
由于本申请权利要求1和对比文件2中的化合物分别作用的靶标属于不同种类的组织蛋白酶，除了“关节炎”、“风湿性关节炎”以外，适用的其他疾病的治疗范围存在巨大差异，本领域技术人员不能从对比文件2得到改变取代基团以获得用作组织蛋白酶D抑制剂的化合物的技术启示。尽管对比文件2还公开了通式化合物(Ia)（参见权利要求1），然而，对比文件2中并未给出将其胍基上氨基的取代基替换为氢和具体的取代基R1的技术启示。
因此，本领域技术人员没有任何动机想到要改变对比文件2的用作半胱氨酸蛋白酶可逆抑制剂的化合物从而获得本申请权利要求1请求保护的可用作组织蛋白酶D抑制剂的酰基胍类化合物。
综上，权利要求1相对于对比文件1和2，或单独相对于对比文件2，均具有突出的实质性特点和显著的进步，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.2 权利要求2请求保护一系列具体化合物，基于与2.1中相同的理由，权利要求2也具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.3 权利要求3请求保护制备根据权利要求1的式I化合物或其盐的方法，权利要求4-11请求保护权利要求1-2中任一项所述化合物、含有其的药物制剂、该药物制剂的制备方法或其制备药物的用途，在它们引用的权利要求1或2具备创造性的情况下，权利要求3-11相对于对比文件1和/或对比文件2也具备专利法第22条第3款规定的创造性。
驳回决定和前置意见认为：本申请仅仅对特定化合物进行了活性测试，在公开的活性数据中，活性差距有几百倍的差异，因此本申请仅有部分化合物可以解决其所声称的技术问题，权利要求所保护的范围中存在很多化合物无法预期其可以解决说明书所声称的技术问题，并达到相应的技术效果。
对此，合议组认为：虽然本申请说明书表2中显示的化合物的活性数据（CathD IC50）差异较大，有的化合物的活性好，例如化合物99的IC50值为8.6nM，有的化合物的活性差，例如化合物5的IC50值为3400nM，但这并不能表明活性数据差的化合物不具备相应活性，只是表明不同化合物具有的活性优劣程度不同，尤其是，本领域技术人员不可能在一份说明书中对一项马库什通式化合物范围内所涵盖的所有化合物的活性数据进行穷举和测定。本领域技术人员根据本申请说明书表2记载的化合物和实验结果，并结合说明书的整体内容，能够合理预期在本申请权利要求1所请求保护的通式范围内，那些在说明书中未记载具体活性数据的其他化合物较大可能具有相应活性，只是活性优劣的具体程度不能确定。并且，基于对比文件1或2公开的内容，本申请化合物所具有的抑制组织蛋白酶D活性属于预料不到的技术效果。
3. 关于专利法第25条第1款第（三）项
将疾病的治疗方法的保护主题修改为在制备药物中的用途，修改后的要求保护的主题属于可授予专利权的客体。 权利要求10请求保护根据权利要求5-7中任一项的药物制剂用于制备药物的用途，属于制药用途，不属于疾病的治疗和诊断方法，不再属于专利法第25条第1款第（三）项所规定不能被授予专利权的客体。
4、关于专利法第26条第4款
如果所属技术领域技术人员根据权利要求的表述能够清楚地确定权利要求所要求保护的范围，则应当认为该权利要求是清楚的。
权利要求3请求保护制备根据权利要求1的式I化合物或其盐的方法，在其明确引用了权利要求1的情况下，各个化合物结构式中的每个取代基均具有明确的定义范围，因此权利要求3符合专利法第26条第4款的规定。
根据上述事实、理由和证据，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年03月14日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在下述文本的基础上对本申请继续进行审查：
复审请求人于2019年08月28日提交的权利要求第1-11项；2015年09月15日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-80、82-170、172-220段，于2017年11月22日提交的说明书第81、171段；于 2015年10月12日提交的说明书摘要。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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