发明创造名称：盐酸托烷司琼晶III型物质及制备方法和其组合物与用途
外观设计名称：
决定号：198478
决定日：2019-12-23
委内编号：1F260167
优先权日：
申请（专利）号：201410053495.4
申请日：2014-02-17
复审请求人：中国医学科学院药物研究所
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：周元
合议组组长：王加松
参审员：李勇
国际分类号：C07D451/12;A61K31/46;A61P1/08
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：判断一项权利要求是否具备创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并基于这些区别特征，确定权利要求的技术方案实际解决的技术问题。对于要求保护化合物新晶体的权利要求，该技术问题应当是产业上需要解决的技术问题。如果本领域技术人员在最接近的现有技术基础上，能显而易见地获得权利要求的技术方案，则相应的权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410053495.4，名称为“盐酸托烷司琼晶III型物质及制备方法和其组合物与用途”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为中国医学科学院药物研究所。本申请的申请日为2014年02月17日，公开日为2015年08月19日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月22日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：本申请权利要求1-8不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为于申请日2014年02月17日提交的权利要求第1-12项、说明书第1-9页（即第0001-0088段）、说明书附图图1-3和说明书摘要（下称驳回文本）。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 盐酸托烷司琼的晶III型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析时采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值（°）或d值 衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示：
。
2. 根据权利要求1所述的盐酸托烷司琼晶III型固体物质，其特征在于，使用衰减全反射傅里叶红外光谱进行分析时在3536、3105、3039、2979、2921、2836、2803、2716、2695、2667、2619、2592、2556、1693、1578、1521、1482、1435、1392、1381、1373、1338、1309、1256、1243、1185、1175、1150、1126、1102、1077、1064、1032、971、946、904、876、825、776、770、749、742、670cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
3. 根据权利要求1所述的盐酸托烷司琼晶III型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～300℃范围内并且升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在286℃±3℃温度处存在1个吸热峰。
4. 权利要求1-3中任一所述的盐酸托烷司琼晶III型固体物质的制备方法，其特征在于，采用物理力学晶格破坏法制备获得盐酸托烷司琼晶III型固体物质。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，所述的物理力学晶格破坏法优选球磨法，其中球磨法的球料比为1:10～30:1，优选为6:1～10:1；球磨转速为100～800r/min，优选为300～400r/min；研磨时间至少为3～24h，优选为8～18h。
6. 一种盐酸托烷司琼的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意比例的权利要求1所述的盐酸托烷司琼晶III型固体物质成分。
7. 一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-3中任一所述的盐酸托烷司琼晶III型固体物质和药学上可接受的载体。
8. 一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求6中所述的盐酸托烷司琼混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。
9. 根据权利要求7或8的药物组合物，其特征在于，盐酸托烷司琼的每日用药剂量在1～200mg范围内。
10. 根据权利要求7或8的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂，并且是固体剂型。
11. 权利要求1-3中任意所述的盐酸托烷司琼晶III型成分在制备防治各种由化疗引起的恶心、呕吐疾病药物中的应用。
12. 权利要求6任一所述的盐酸托烷司琼混合晶型固体物质在制备防治各种由化疗引起的恶心、呕吐疾病药物中的应用。”
驳回决定认为：
（1）权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1（CN102367252A，公开日为2012年03月07日）的区别特征为，权利要求1是固体无定型物质，对比文件1得到的是晶体。本申请实际解决的技术问题是提供一种盐酸托烷司琼的新形态。但获得化合物无定型是容易的，本申请也没有记载该无定型能取得什么效果。因此权利要求1相对于对比文件1不具备创造性；权利要求2-3限定了红外光谱和吸热峰位置，但这些数据限定出的形态与权利要求1是相同的，因此，权利要求2-3也不具备创造性；
（2）权利要求4请求保护的技术方案与对比文件1的区别特征在于（1）化合物的形态不同；（2）制备方法不同，权利要求4限定的为采用物理力学晶格破坏法制备获得盐酸托烷司琼晶型III。权利要求4实际解决的技术问题是：提供一种制备盐酸托烷司琼晶III型的方法。但该制备方法是本领域的常规方法，在权利要求1不具备创造性的情况下，该权利要求也不具备创造性；权利要求5限定了具体的参数，但这是容易获得的，因此权利要求5也不具备创造性；
（3）权利要求6请求保护盐酸托烷司琼的混合晶型固体物质，权利要求7-10请求保护药物组合物，对比文件1已经公开了含有盐酸托烷司琼晶体和载体组合物的组合物（参见对比文件1权利要求4），而其他技术特征均是本领域的惯用手段。因此这些权利要求也不具备创造性；
（4）权利要求11，12分别请求保护权利要求1物质的应用和权利要求6混合晶型的应用。对比文件1已经公开了相关内容。因此这些权利要求均不具备创造性；
（5）对于申请人所陈述的理由，驳回决定认为：化合物的不同形态不能赋予化合物创造性，除非其具有更好的效果。目前没有证据证明该化合物的无定型比晶体具有更好的特性。虽然该无定型较晶体熔点提高，但相差很小，可能属于测量误差，且化合物稳定性与熔点并没有直接关系。
申请人中国医学科学院药物研究所（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月06日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。
复审请求人认为：
（1）新晶型的发现难度较大，从众多的影响因素中，找到关键因素，获得新晶型，是需要花费创造性劳动的。对于盐酸托烷司琼，现有技术并没有给出获得无定型形态的技术启示，因此该无定型形态是非显而易见的。
（2）本申请的新晶型是无定型形态，无定型通常具有较差的热稳定性和较好的溶解性与生物吸收特性。本申请的无定型物质的熔点为286.08℃，比对比文件的晶型熔点高5℃以上，因此其热稳定性优于对比文件。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月14日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为，化合物的不同形态不能赋予化合物创造性，除非其具有更好的效果。目前没有证据证明该化合物的无定型比晶体具有更好的特性。虽然该无定型较晶体熔点提高，但相差很小，可能属于测量误差，且化合物稳定性与熔点并没有直接关系。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：
（1）权利要求1与对比文件1的区别特征为衍射图谱不同，因此晶型不同。根据本申请说明书的记载，也无法得知该无定型能解决何种产业上的技术问题，因而其没有对产业做出技术贡献。因此权利要求1不具备创造性；基于相同理由，权利要求2,3也不具备创造性；
（2）权利要求4与对比文件1的区别特征为化合物的形态不同；（2）制备方法不同，权利要求4限定的为采用物理力学晶格破坏法制备获得盐酸托烷司琼晶型III。权利要求4实际解决的技术问题是：提供一种制备盐酸托烷司琼晶III型的方法。而基于公知常识，由晶体制备出无定型形态是无需花费创造性劳动的，因此，权利要求4不具备创造性；权利要求5限定了具体的参数，但这是容易获得的，因此权利要求5也不具备创造性；
（3）对于权利要求6和权利要求7-10，对比文件1已经公开了含有盐酸托烷司琼晶体和载体组合物的组合物，而其他技术特征均是本领域的惯用手段。因此这些权利要求也不具备创造性；
（4）对于权利要求11和12，对比文件1已经公开了相关内容。因此这些权利要求均不具备创造性；
（5）针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：1）多晶型现象是药物领域的一种常见现象，如果固体药物已经以结晶形式存在，本领域技术人员应当预期其可能还存在其他形态，此外，无论是无定型形态还是晶体形态，都是化合物常见的存在形式，而无定型态也是相较于晶体更简单易得的型态。筛选试验虽然可能工作量大，但均为常规试验，其本身不会给申请带来创造性。2）首先，在没有证据的情况下，无法认可复审请求人声称的“无定型吸收更好”这一效果。其次，关于稳定性提高。通常，熔点的提高与物质的稳定性性能并没有直接关系，并不能认为熔点提高，物质的稳定性就得到提高。再者，该物质晶型I的熔点已经达到了280℃，再提高5度，对产业应用来说没有实质性改善意义，没有任何的产业价值。
复审请求人于2019年07月12日提交了意见陈述书，未提交修改文本。复审请求人认为：
（1）并不是所有物质都存在多晶型现象，而探索新晶型也存在很大的偶然性，可预期性较低；
（2）本申请盐酸托烷司琼晶III型在热力学稳定性上取得了良好的效果。通常无定型具有更好的吸收，但热力学稳定性较差。本申请的吸热峰高于对比文件晶型的熔点，在热稳定性方面取得了更好的效果。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审阶段，复审请求人没有进行修改。本复审请求审查决定针对的文本与驳回文本相同，即：于申请日2014年02月17日提交的权利要求第1-12项、说明书第1-9页（即第0001-0088段）、说明书附图图1-3和说明书摘要（下称复审决定文本）
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
判断一项权利要求是否具备创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并基于这些区别特征，确定权利要求的技术方案实际解决的技术问题。对于要求保护化合物新晶体的权利要求，该技术问题应当是产业上需要解决的技术问题。如果本领域技术人员在最接近的现有技术基础上，能显而易见地获得权利要求的技术方案，则相应的权利要求不具备创造性。
1、具体到本案，权利要求1请求保护“盐酸托烷司琼的晶III型固体物质（参见案由部分）。
在本申请的说明书中提及，本发明的研究目的是从盐酸托烷司琼的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的盐酸托烷司琼的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从盐酸托烷司琼固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据（参见本申请说明书第0016段）。本申请通过提供一种新的盐酸托烷司琼晶型III来解决上述技术问题。
虽然在本申请中认为物质为盐酸托烷司琼的晶型，但由附图1的XPRD图谱可以看出，该晶型应当为无定型形态。，在本申请说明书第0028段和图3中记载了，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～300℃范围内并且升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在286℃±3℃温度处 存在1个吸热峰（图3）。由此可知，其熔融峰在286℃左右。
在本申请中提供了3个实施例。
其中，实施例1提供了盐酸托烷司琼晶型III的制备方法1-2，在这些制备方法中，采用不同的研磨方法，均能制备出该盐酸托烷司琼晶型III。在实施例2，3中，制备了包含晶型III的片剂和胶囊剂的配方。但在本申请中未记载任何本申请晶型能在产业上能获得何种技术效果的相关试验数据，例如溶解度、稳定性、可加工性、溶出度、生物利用度等。
因此，本申请仅仅是提供了一种新的盐酸托烷司琼无定型形态，但未能证实该形态能解决何种产业上的技术问题，仅能预期其具有和已有盐酸托烷司琼相同的药物效果。
对比文件1公开了一种盐酸托烷司琼晶体，并给出了其X射线衍射图谱（参见对比文件1实施例1，图1）。还公开了其与文献US4789673（熔点：283-285℃）毒性相当；经动物止吐试验，其盐酸托烷司琼晶体与文献US4789673得到的晶体等效（参见对比文件1说明书第0023段）。权利要求1所请求保护的晶型与对比文件1公开的晶体相比较，其区别特征在于：衍射图谱不同，因此晶型不同。
然而对于上述区别特征，由于无定型与晶型之间的区别仅在于分子的堆积方式或构象不同，而这种物理性质上的差别是显而易见的，并且根据本申请说明书的记载，也无法得知该无定型能解决何种产业上的技术问题，因而其没有对产业做出技术贡献。因此，在对比文件1的基础上得到权利要求1所请求保护的晶型III对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、权利要求2，3引用了权利要求1，其对红外光谱和差热扫描热分析做了进一步限定。然而通过这些数据限定出的形态与权利要求1是相同的。基于权利要求1相同的评述，权利要求2-3也不具备突出的实质性特点和显著的进步，因此不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、权利要求4请求保护权利要求1-3中任一项所述的盐酸托烷司琼晶II型固体物质的制备方法。对比文件1公开了其晶体的制备方法，具体为：在装有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml反应瓶中，加入80克盐酸托烷司琼（1次精制品）和560ml的丙酮—水（8：2）混合液，开动搅拌，加热升温至60℃-65℃，待全部溶清，保温30分钟，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温2小时，析出结晶，过滤，经干燥即得高纯度盐酸托烷司琼晶体，熔点：280.1℃-281.1℃，纯度99.96%(HPLC归一化法)，溶剂残留检测符合要求（参见对比文件1实施例1）。则权利要求4所请求保护的制备方法与对比文件1公开的方法相比较，其区别在于：（1）化合物的形态不同；（2）制备方法不同，权利要求4限定的为采用物理力学晶格破坏法制备获得盐酸托烷司琼晶型III。
基于与权利要求1评述中的分析，权利要求4实际解决的技术问题是：提供一种制备盐酸托烷司琼晶III型的方法。
然而对于上述区别特征（1）的评述具体参数权利要求1中的相关评述，对于上述区别特征（2），通过机械方法可以将晶体粉碎成无定型形式是本领域的公知常识（参见公知常识证据1：杨华明硅酸盐矿物精细化加工基础与技术，p52-53，杨华明，唐爱东著.冶金工业出版社 , 2012.04）。因此，本领域技术人员可以利用该方法，由晶体制备出无定型形态，这是无需花费创造性劳动的。因此，在其制备的化合物相对于对比文件1不具备创造性的前提下，权利要求4限定的制备方法同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
4、权利要求5限定了晶格的破坏方法以及具体的工艺参数，参见公知常识证据1已经公开了该方法可以是球磨法，而参数的选择是本领域技术人员通过试验可以确定的。权利要求5限定的制备方法同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
5、权利要求6请求保护一种盐酸托烷司琼的混合晶型固体物质。权利要求7-10请求保护一种药物组合物。对比文件1公开了含有其盐酸托烷司琼晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的组合物（参见对比文件1权利要求4）。对于组合物中有效物质的剂量为本领域技术人员可以根据需要制备得到，且制备成片剂、胶囊等多种固体剂型进而使用为本领域常规技术手段。因此，在其引用的晶型Ⅲ固体物质相对于对比文件1不具备创造性的前提下，权利要求6-10同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
6. 权利要求11请求保护权利要求1-3任一项盐酸托烷司琼晶型III固体物质的应用。权利要求12请求保护权利要求6混合晶型的应用。对比文件1公开了所述盐酸托烷司琼在制造治疗恶心和呕吐药物中的应用（参见对比文件1权利要求6）。因此，在其引用的权利要求相对于对比文件1不具备创造性时，权利要求11-12同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
7、对复审请求人相关意见（参见案由部分），合议组认为：
（1）本申请虽然声称其获得的是一种晶型，但实际上其为无定型形态，通常物质都存在无定型方式，且可以通过物理方法获得，在合议组于复通中列举的公知常识证据也已经证实了这一点。此外，在目前晶体研究发展的程度，探索化合物的新晶型已经有规律可循，并有相关的理论教导，虽然其仍需不断重复的试验，但这些试验属于机械式的重复试验，不能为晶型本身带来创造性。
（2）复审请求人在意见陈述中指出两点：1）无定型具有更好的吸收，但热力学稳定性较差；2）熔点高的晶型热稳定性好。但在没有任何相关证据来证实的情况下，无法认可复审请求人声称的这些效果。事实上通常，熔点的提高与物质的稳定性性能并没有直接关系，熔点涉及一个物质在某一温度上由固态变为液态；而稳定性不仅包括物质形态转换，还包括是否发生分解，物质发生化学变化等，并不能认为熔点提高，物质的稳定性就一定得到提高。再者，该物质晶型I的熔点已经达到了280℃，再提高5度，对产业应用来说没有实质性改善意义，因此，即使本申请所获得的无定形态化合物的熔点提高5℃，其比已知的I性结晶更稳定，但该稳定性的改善也没有任何的产业价值。
综上，合议组对于复审请求人的上述主张不予支持。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月22日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
