发明创造名称：盐酸托烷司琼晶II型物质及制备方法和其组合物与用途
外观设计名称：
决定号：198387
决定日：2019-12-23
委内编号：1F260258
优先权日：
申请（专利）号：201410053127.X
申请日：2014-02-17
复审请求人：中国医学科学院药物研究所
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：周元
合议组组长：王加松
参审员：张靖
国际分类号：C07D451/12;A61K31/46;A61P1/08
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：判断一项权利要求是否具备创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并基于这些区别特征，确定权利要求的技术方案实际解决的技术问题。对于要求保护化合物新晶体的权利要求，该技术问题应当是产业上需要解决的技术问题。如果本领域技术人员在最接近的现有技术基础上，能显而易见地获得权利要求的技术方案，则相应的权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410053127.X，名称为“盐酸托烷司琼晶II型物质及制备方法和其组合物与用途”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为中国医学科学院药物研究所。本申请的申请日为2014年02月17日，公开日为2015年08月19日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月25日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-13不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定针对的文本为于申请日2014年02月17日提交的权利要求第1-13项，说明书第1-12页（即第1-109段）、说明书附图图1-图3和说明书摘要（下称驳回文本）。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
1. 盐酸托烷司琼晶II型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值（°）或d值 衍射峰相对强度峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下表示：
2. 根据权利要求1所述的盐酸托烷司琼晶II型固体物质，其特征在于，使用衰减全反射傅里叶红外光谱进行分析时在3534、3082、3038、2972、2921、2838、2802、2747、2713、2693、2664、2619、2591、2553、2498、2451、2103、1693、1579、1521、1480、1449、1434、1394、1382、1370、1352、1338、1308、1256、1242、1206、1185、1173、1149、1127、1102、1076、1064、1033、969、945、904、875、852、824、803、777、770、747、742、669cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
3. 根据权利要求1所述的盐酸托烷司琼晶II型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～300℃范围内并且升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱在285℃±3℃温度处存在1个吸热峰。
4. 权利要求1-3中任一项所述的盐酸托烷司琼晶II型固体物质的制备方法，其特征在于，使用由DMF、四氢呋喃、乙腈与水组成的混合溶剂，或由乙腈、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、氯仿、乙醚、甲苯、吡啶与95%乙醇组成的混合溶剂，或由四氢呋喃、氯仿、 乙醚、甲苯、丙酮与甲醇组成的混合溶剂，或由正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿与DMSO组成的混合溶剂，或由乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、异丙醇、氯仿、乙醚、正丁醇、甲苯、吡啶与DMF组成的混合溶剂，在15℃～60℃温度下将盐酸托烷司琼样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境相对湿度10%～75%、常压实验条件下去除溶剂获得的盐酸托烷司琼晶II型固体物质。
5. 权利要求1-3中任一项所述的盐酸托烷司琼晶II型固体物质的制备方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇为单一溶剂，或甲醇与正丁醇组成的混合溶剂，或乙腈、二氧六环、四氢呋喃、丙酮、异丙醇与水组成的混合溶剂，在15℃～60℃温度下将盐酸托烷司琼样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境相对湿度10%～75%、真空实验条件下去除溶剂获得的盐酸托烷司琼晶II型固体物质。
6. 权利要求1-3中任一项所述的盐酸托烷司琼晶II型固体物质的制备方法，其特征在于，使用水、甲醇、乙醇单一溶剂或上述溶剂中的任意两种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂系统，在50℃～80℃温度下将盐酸托烷司琼样品完全溶解并在加热搅拌状态下再分别加入2～50倍量的难溶性溶剂丙酮、二氧六环、异丙醇、石油醚、乙腈、乙醚或乙酸乙酯，产生白色沉淀，过滤，干燥，即得盐酸托烷司琼晶II型固体物质。
7. 一种盐酸托烷司琼的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意比例的权利要求1所述的盐酸托烷司琼晶II型固体物质成分。
8. 一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-3中任一所述的盐酸托烷司琼晶II型固体物质和药学上可接受的载体。
9. 一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求7中所述的盐酸托烷司琼混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。
10. 根据权利要求8或9的药物组合物，其特征在于，盐酸托烷司琼的每日用药剂量在1mg～200mg范围内。
11. 根据权利要求8或9的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂，并且是固体剂型。
12. 权利要求1-3中任一所述的盐酸托烷司琼晶II型成分在制备防治各种由化疗引起的恶心、呕吐疾病药物中的应用。
13. 权利要求7任一所述的盐酸托烷司琼混合晶型固体物质在制备防治各种由化疗引起的恶心、呕吐疾病药物中的应用。
驳回决定认为：
（1）权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1（CN102367252A，公开日为2012年03月07日）的区别特征为，衍射图谱不同，因此晶型不同。本申请实际解决的技术问题是提供一种盐酸托烷司琼新的晶型。但获得化合物新晶型是容易的，本申请也没有记载该晶型能取得什么效果。因此权利要求1相对于对比文件1不具备创造性；权利要求2-3限定了红外光谱和吸热峰位置，但这些数据限定出的形态与权利要求1是相同的，因此，权利要求2-3也不具备创造性；
（2）权利要求4请求保护的技术方案与对比文件1的区别特征在于（1）化合物的形态不同；（2）重结晶溶剂不同，且权利要求4还限定了结晶的环境相对湿度。但该溶剂是现有技术的常用溶剂或组合，湿度条件也是通过试验既可以容易确定的，因此权利要求4不具备创造性；基于相同理由，权利要求5,6也不具备创造性；
（3）权利要求7请求保护盐酸托烷司琼的混合晶型固体物质，权利要求8-11请求保护药物组合物，对比文件1已经公开了含有盐酸托烷司琼晶体和载体组合物的组合物（参见对比文件1权利要求4），而其他技术特征均是本领域的惯用手段。因此这些权利要求也不具备创造性；
（4）权利要求12分别请求保护权利要求1物质的应用和权利要求7混合晶型的应用。对比文件1已经公开了相关内容。因此这些权利要求均不具备创造性；
（5）对于申请人所陈述的理由，驳回决定认为：多晶型是药物领域常见现象，大量劳动并不能使新晶型具有创造性，除非其在某方面优于现有技术的晶体。对于申请人的补充实验数据，优于其并未记载在本申请中，说明书第0015段仅是概述，无实验数据支持，因此，申请人的意见陈述不具备说服力。
申请人中国医学科学院药物研究所（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年09月07日向国家知识产权局提出了复审请求，未提交修改文本。
复审请求人认为：本申请在说明书第0015段记载，本发明的研究目的是从盐酸托烷司琼的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的盐酸托烷司琼的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据。同时，复审请求人还提供了小鼠试验，用于证明晶型II与对比文件公开的晶型I相比，其吸收总量相当，但达峰时间较短，且半衰期较长，具有迅速吸收且作用长效的生物优势。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月14日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为，多晶型是药物领域常见现象，大量劳动并不能使新晶型具有创造性，除非其在某方面优于现有技术的晶体。对于申请人的补充实验数据，优于其并未记载在本申请中，说明书第0015段仅是概述，无实验数据支持，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：
（1）权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别特征为衍射图谱不同，因此晶型不同。但在化合物已经存在晶体的情况下，一般都会产生多晶型现象，根据说明书的记载，也无法获知该晶型能解决何种产业上的技术问题因此权利要求1不具备创造性；基于相同理由，权利要求2,3也不具备创造性；
（2）权利要求4请求保护的技术方案与对比文件1的区别特征为化合物的形态不同；（2）重结晶溶剂不同，且权利要求4还限定了结晶的环境相对湿度；权利要求4实际解决的技术问题是：提供一种制备盐酸托烷司琼晶II型的方法；但该溶剂是现有技术的常用溶剂或组合，湿度条件也是通过试验既可以容易确定的，因此权利要求4不具备创造性；基于相同理由，权利要求5,6也不具备创造性；
（3）权利要求6请求保护盐酸托烷司琼的混合晶型固体物质，权利要求7-10请求保护药物组合物，对比文件1已经公开了含有盐酸托烷司琼晶体和载体组合物的组合物（参见对比文件1权利要求4），而其他技术特征均是本领域的惯用手段。因此这些权利要求也不具备创造性；
（4）权利要求11，12分别请求保护权利要求1物质的应用和权利要求6混合晶型的应用。对比文件1已经公开了相关内容。因此这些权利要求均不具备创造性；
（5）针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：本申请在说明书第0015段的相关记载，仅仅是文字性的一般性表述，其不仅代表该新晶型可以用于临床，也不能表明其比已知的I性结晶效果更好，在本申请说明书中也没有实验数据证实晶型II相对于其他晶型在产业上能获得改善的技术效果，例如溶解度、稳定性、可加工性、溶出度、生物利用度等；复审请求人在提交复审请求时补充提交的对比实验数据，由于本申请说明书中并没有记载该技术效果，因此该实验数据合议组不予采信，其不能用以证明晶型II具有更优的技术效果。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年07月12日提交了意见陈述书，未提交修改文本。
复审请求人认为：
（1）并不是所有物质都存在多晶型现象，而探索新晶型也存在很大的偶然性，可预期性较低；
（2）在前次答复中，复审请求人已经补充提供了盐酸托烷司琼晶II型的生物活性数据，证明晶II型具有显著的进步，这是对于说明书第0015段的进一步说明，希望合议组予以采信。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审阶段，复审请求人没有进行修改。本复审请求审查决定针对的文本与驳回文本相同，即：于申请日2014年02月17日提交的权利要求第1-12项、说明书第1-9页（即第0001-0088段）、说明书附图图1-3和说明书摘要（下称复审决定文本）
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
判断一项权利要求是否具备创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并基于这些区别特征，确定权利要求的技术方案实际解决的技术问题。对于要求保护化合物新晶体的权利要求，该技术问题应当是产业上需要解决的技术问题。如果本领域技术人员在最接近的现有技术基础上，能显而易见地获得权利要求的技术方案，则相应的权利要求不具备创造性。
1）具体到本案，权利要求1请求保护盐酸托烷司琼晶II型固体物质(详见案由部分)。
在本申请的说明书中提及，本发明的研究目的是从盐酸托烷司琼的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的盐酸托烷司琼的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从盐酸托烷司琼固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据(参见本申请说明书第[0015]段)。
本申请通过提供一种新的盐酸托烷司琼晶型II来解决上述技术问题(参见本申请说明书第[0021]-[0022]段)。
在本申请中提供了3个实施例。
其中，实施例1提供了盐酸托烷司琼晶型II的制备方法1-12，在这些制备方法中，采用不同的溶剂种类，不同的溶剂配比，均能制备出该盐酸托烷司琼晶型II。在实施例2，3中，制备了包含晶型II的片剂和胶囊剂的配方。但在本申请中未记载任何本申请晶型能在产业上能获得何种技术效果的相关试验数据，例如溶解度、稳定性、可加工性、溶出度、生物利用度等。
因此，本申请仅仅是提供了一种新的盐酸托烷司琼晶型，但未能证实该晶型能解决何种产业上的技术问题，仅能预期其具有和已有盐酸托烷司琼相同的药物效果。
对比文件1公开了一种盐酸托烷司琼晶体，并给出了其X射线衍射图谱（参见对比文件1实施例1，图1）。还公开了其经动物止吐试验，其盐酸托烷司琼晶体与文献US4789673得到的晶体等效（参见对比文件1说明书第0023段）。权利要求1所请求保护的晶型与对比文件1公开的晶体相比较，其区别特征在于：衍射图谱不同，因此晶型不同。
然而对于上述区别特征，在化合物晶体领域，在化合物已经存在晶体的情况下，一般都会产生多晶型现象，这属于该领域的公知常识，不同的晶型间的区别仅在于分子的堆积方式或构象不同，而这种物理性质上的差别是显而易见的，由于对比文件1已经公开了已知式（I）化合物的一种晶型结构，本领域技术人员能此基础上，能够容易地想到该化合物也存在其他晶型，并能容易地获得。因此，在对比文件1的基础上得到权利要求1所请求保护的晶体对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著地进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2）权利要求2，3引用了权利要求，其对红外光谱和差热扫描热分析做了进一步限定。然而通过这些数据限定出的晶体与权利要求1是相同的。基于权利要求1相同的评述，权利要求2-3也不具备突出的实质性特点和显著的晶体，因此不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3）权利要求4请求保护权利要求1-3中任一项所述的盐酸托烷司琼晶II型固体物质的制备方法。对比文件1公开了一种盐酸托烷司琼晶晶体的制备方法，具体为：在装有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml反应瓶中，加入80克盐酸托烷司琼（1次精制品）和560ml的丙酮—水（8：2）混合液，开动搅拌，加热升温至60℃-65℃，待全部溶清，保温30分钟，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温2小时，析出结晶，过滤，经干燥即得高纯度盐酸托烷司琼晶体，熔点：280.1℃-281.1℃，纯度99.96%(HPLC归一化法)，溶剂残留检测符合要求（参见对比文件1实施例1）。则权利要求4所请求保护的制备方法与对比文件1公开的方法相比较，其区别特征在于：（1）晶型不同；（2）重结晶溶剂不同，且权利要求4还限定了结晶的环境相对湿度。
基于与权利要求1评述中的相同理由，权利要求4实际解决的技术问题是：提供一种制备盐酸托烷司琼晶II型的方法。
然而对于上述区别特征（1）的评述具体参数权利要求1中的相关评述，对于上述区别特征（2），虽然权利要求4限定的重结晶溶剂略不同于对比文件1公开的结晶溶剂，但其同样均为现有技术已有的多种常用溶剂或者溶剂的组合，多晶型现象是药物领域的一种常见现象，如果固体药物已经以结晶形式存在，本领域技术人员应当预期其可能还存在其他结晶形式，新晶型的筛选试验虽然有较大的工作量，但均为常规性的重复试验，本领域技术人员在实际操作中可以根据需要筛选得到具体的溶剂，从而获得不同的晶型；对于权利要求4限定的湿度条件也是通过试验既可以容易确定的。因此，在其制备的晶体相对于对比文件1不具备创造性的前提下，权利要求4限定的制备方法同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
4）权利要求5-6也请求保护权利要求1-3所述晶体的制备方法。基于权利要求4中的相同评述，这些权利要求也均不具备突出的实质性特点和显著的进步，因此权利要求5-6限定的制备方法也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
5）权利要求7请求保护一种盐酸托烷司琼的混合晶型固体物质。权利要求8-11请求保护一种药物组合物。对比文件1公开了含有其盐酸托烷司琼晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的组合物（参见对比文件1权利要求4）。对于组合物中含有的晶体的剂量为本领域技术人员根据需要制备得到，且制备成片剂、胶囊等多种固体剂型进而使用为本领域惯用手段。因此，在其引用的晶体相对于对比文件1不具备创造性的前提下，权利要求7-11同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
6）权利要求12请求保护权利要求1-3任一项晶体的应用。权利要求13请求保护权利要求7混合晶型的应用。对比文件1公开了所述盐酸托烷司琼在制备治疗恶心和呕吐药物中的应用（参见对比文件1权利要求6）。因此，在其引用的晶体相对于对比文件1不具备创造性时，权利要求12-13同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
7）对复审请求人相关意见（参见案由部分），合议组认为：
（1）本申请虽然声称其获得的是一种晶型，但实际上其为无定型形态，通常物质都存在无定型方式，且可以通过物理方法获得，在合议组于复通中列举的公知常识证据也已经证实了这一点。此外，在目前晶体研究发展的程度，探索化合物的新晶型已经有规律可循，并有相关的理论教导，虽然其仍需不断重复的试验，但这些试验属于机械式的重复试验，不能为晶型本身带来创造性。
（2）对此，合议组认为：本申请在说明书第0015段的相关记载，仅仅是文字性的一般性表述，其不仅代表该新晶型可以用于临床，也不能表明其比已知的I性结晶效果更好，在本申请说明书中也没有实验数据证实晶型II相对于其他晶型在产业上能获得改善的技术效果，例如溶解度、稳定性、可加工性、溶出度、生物利用度等；复审请求人在提交复审请求时补充提交的对比实验数据，由于本申请说明书中并没有记载该技术效果，因此该实验数据合议组不予采信，其不能用以证明晶型II具有更优的技术效果。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月25日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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