发明创造名称：制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法
外观设计名称：
决定号：198352
决定日：2019-12-23
委内编号：1F264201
优先权日：2012-07-13
申请（专利）号：201310291377.2
申请日：2013-07-11
复审请求人：东部福阿母韩农株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张靖
合议组组长：王加松
参审员：杨永明
国际分类号：C07D239/54，C07C319/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：判断一项权利要求是否具备创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并基于这些区别特征，确定权利要求的技术方案与最接近的现有技术相比实际解决的技术问题。如果本领域技术人员为解决该技术问题，根据现有技术的教导或启示能够容易地引入上述区别特征，从而获得如权利要求的技术方案，并能预料其技术效果，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求案涉及申请号为201310291377.2，名称为“制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法”的发明专利申请（下称本申请），申请人为东部福阿母韩农株式会社。本申请的申请日为2013年07月11日，优先权日为2012年07月13日，公开日为2014年01月29日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月10日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-5不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。驳回决定依据的文本为：申请人于2018年02月28日提交的权利要求第1-5项，于申请日2013年07月11日提交的说明书第1-7页（即第[0001]-[0054]段）及说明书摘要（下称驳回文本）。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1.一种制备由下述化学式1表示的5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法，其特征在于，使由下述化学式2表示的5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯磺酰氯化合物进行反应来制备：
【化学式2】
【化学式1】
在化学式1或化学式2中，R1和R2相同或不同，并分别表示氢原子、卤原子或C1-C6烷基，R3表示氢原子或C1-C6烷基，
所述方法包括以下步骤：
(a)在反应器内，向由化学式2表示的5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯磺酰氯化合物中添加红磷、碘I2和乙酸，其中，以1摩尔红磷为基准，碘以0.001～0.01摩尔使用；
(b)加热并回流反应混合物后，冷却所述反应混合物；
(c)向冷却的所述反应混合物中添加盐酸；以及
(d)在搅拌下加热添加有盐酸的所述反应混合物，获得由下述化学式1表示的5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1和R2相同或不同，并分别表示氟、氯、溴或碘，R3表示氢原子、甲基、乙基或丙基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，由化学式1表示的化合物是2-氯-4-氟-5-(3,6-二氢-3-甲基-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应是在100℃至200℃温度条件下进行。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应以一锅反应进行。”
驳回决定认为：（1）权利要求1与对比文件1 (CN1316426A，公开日为2001年10月10日）的区别在于：本申请在红磷、碘、乙酸和盐酸存在下进行反应，并限定了以1摩尔红磷为基准碘以0.001-0.01摩尔使用等反应条件和具体反应步骤，对比文件1为锌和乙酸存在下进行反应。另外，权利要求1限定了不同于对比文件1的取代基。本申请实际解决的技术问题为提供替代的5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法。对比文件2（杜晓华等，中间体5-氨基-2-氯-4-氟苯硫酚合成方法的改进，《农药》，第42卷，第9 期，第19-20页，公开日为2003年12月31日）给出了取代苯磺酰氯在红磷、碘、乙酸和盐酸存在下制备取代苯硫酚的技术启示，并且在对比文件2记述了经红磷／碘／醋酸体系还原然后水解的方法与用锌粉还原然后水解的方法相比的优势的基础上，本领域技术人员有动机使用对比文件2给出的反应条件进行相应反应，以尝试获得更好的反应效果。此外，对比文件1给出了中间体化合物取代基选择的技术启示，且Cl-6烷基和氢为本领域常规取代基，对于反应的影响是本领域技术人员能够合理预期的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-5的附加特征是本领域的常规手段，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-5也不具备创造性。（2）针对申请人的意见陈述，驳回决定认为：申请人重复实验未获得所述收率，并不能说明对比文件1必然无法获得其所记载的收率，而申请人列举的现有技术中并未明确在对比文件1记载的反应条件下必然无法获得所述收率的相反教导，而在现有技术明确记载其反应效果的基础上，本领域技术人在没有明确反证的基础上，无法对其进行质疑否定；就反应收率而言，并不能确认本申请实施例1中收率必然属于笔误，即也可能存在反应物料比记载的错误，本申请相对对比文件1的收率提高无法认可为预料不到的技术效果，而且对比文件2明确给出了红磷用量少、成本低、三废少的技术启示；对比文件2的反应条件适用于一锅法反应并不存在技术壁垒，由于化合物结构存在差异，二者收率无法证明本申请取得任何预料不到的技术效果；反应条件的选择是本领域技术人员根据实际反应情况和产物纯度要求能够调整的确定的。因此，申请人的意见陈述没有说服力。
申请人东部福阿母韩农株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年10月25日向国家知识产权局提出了复审请求，修改了权利要求书并提交了其全文替换页（2页共4项权利要求），相对于驳回文本，其修改如下：将权利要求5并入权利要求1中，相应地删除权利要求5。复审请求人认为：1） 对比文件1与本申请的反应体系不同，对比文件1使用Zn/AcOH体系，本申请使用了P/I2/AcOH/HCI体系，虽然对比文件2与本申请的反应体系相同，但反应物的化学结构不同，本申请苯环5位上的嘧啶基与对比文件2对应位置上的乙酰胺基性质差异较大，例如存在空间效应，本领域技术人员难以预期用2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基代替对比文件2中的乙酰胺基能够取得与对比文件2类似的技术效果，即没有动机使对比文件1的化合物在对比文件2的反应条件下进行反应。2）本申请I2的用量仅为对比文件2的1/10，并提交了补充实验，即本申请反应物在对比文件2的条件下进行反应的实验效果：
上述实验结果表明，本申请在I2用量减少的情况下，反应时间缩短，产率增加，取得了预料不到的技术效果，所以碘的添加量并非本领域技术人员通过分析、推理等所能够得到的，而且本领域技术人员也没有动机使用比对比文件2更少量的催化剂。3）对比文件1和对比文件2均未给出本申请条件下一锅法进行反应的技术启示。对比文件1的反应本身就是一个一步反应，并不涉及提取中间体，然后再使用该中间体进行下一步反应的问题，对比比文件1当然没有教导在本申请的反应条件下以一锅法进行反应。而对比文件2根本没有公开或教导本领域技术人员采用一锅法进行其反应，本领域技术人员不能够预期对比文件2的反应能够以一锅法进行反应，因此也没有动机采用一锅法进行该反应。最后，在下表中，示出了关于补充实验的具体步骤。
。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1.一种制备由下述化学式1表示的5-(3，6-二氢-2，6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法，其特征在于，使由下述化学式2表示的5-(3，6-二氢-2，6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯磺酰氯化合物进行反应来制备：
在化学式1或化学式2中，R1和R2相同或不同，并分别表示氢原子、卤原子或C1-C6烷基，R3表示氢原子或C1-C6烷基，
所述方法包括以下步骤：
(a)在反应器内，向由化学式2表示的5-(3，6-二氢-2，6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯磺酰氯化合物中添加红磷、碘I2和乙酸，其中，以1摩尔红磷为基准，碘以0.001～0.01摩尔使用；
(b)加热并回流反应混合物后，冷却所述反应混合物；
(c)向冷却的所述反应混合物中添加盐酸；以及
(d)在搅拌下加热添加有盐酸的所述反应混合物，获得由化学式1表示的5-(3，6-二氢-2，6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物，
其中，上述反应以一锅反应进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1和R2相同或不同，并分别表示氟、氯、溴或碘，R3表示氢原子、甲基、乙基或丙基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，由化学式1表示的化合物是2-氯-4-氟-5-(3，6-二氢-3-甲基-2，6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应是在100℃至200℃温度条件下进行。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）本申请与对比文件2的化合物的结构差异在于苯环上取代基的不同，其差异位点并不位于反应位点，而本领域技术人员在设计反应路线时，参考同类化合物的反应条件以尝试提供替换的反应条件属于本领域的常规技术手段。（2）对比文件2已经明确碘为催化剂计量循环使用并被消耗，再此基础上，本领域技术人员有动机降低反应体系中使用的碘的用量。补充实验中并未使用AcOH，也就是说，其并非在对比文件2所述条件下进行的反应，所述实验效果无法与对比文件2进行比较。（3）由于中间体的分离纯化是本领域处于成本和后续反应杂质量综合考量确定的，而是否进行中间体的分离步骤并不明显影响本申请对于反应条件的选择，并无证据表明对比文件2的反应条件适用于一锅法反应存在任何技术壁垒。因此，复审请求人的意见陈述没有说服力，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年06月21日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1的区别是：还原体系不同，权利要求1在红磷、碘、乙酸存在下进行反应，以1摩尔红磷为基准，碘以0.001-0.01摩尔使用，并向冷却后的反应混合物中加入盐酸，搅拌加热，获得产物；对比文件1在锌和乙酸存在下进行反应，将冷却的反应溶液倒入冰水，并依次经过萃取、过滤、洗涤、干燥、浓缩等步骤得到产物；另外，权利要求1还限定了不同于对比文件1的取代基。本申请相对于对比文件1实际解决的技术问题为提供一种生产成本低、副产物易于处理的5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物制备方法，所采用的关键技术手段是使用红磷、碘和乙酸的还原体系。对比文件2给出了技术启示，本领域技术人员在面对本申请的技术问题时，有动机将对比文件1中的锌/乙酸还原体系更换成对比文件2中的红磷/碘/乙酸还原体系，以尝试获得更好的反应效果。催化量的碘的用量的选择是本领域技术人员在现有技术的基础上根据具体操作条件（例如反应物料的物化性质、生产成本、产物后处理等）能够选择得到的，无需创造性劳动。对于权利要求1限定的其他取代基，对比文件1给出了中间体化合物取代基选择的技术启示，加之，C1-6烷基和氢为本领域常规取代基，且反应位点并未发生于上述取代基位置，对于反应的影响是本领域技术人员能够合理预期的。在对比文件1的基础上结合对比文件2及本领域的普通技术知识，本领域技术人员能显而易见地获得权利要求1的技术方案，其技术效果是可以预期的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-4的附加技术特征或被对比文件1/2公开或为本领域惯用手段，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）针对复审请求人意见的答复，合议组认为：1）虽然对比文件1与本申请的还原体系不同，但对比文件2给出了在苯磺酰氯化合物的还原反应中，两种还原体系可以相互替换的技术启示，并且红磷/碘/乙酸的还原体系具有更好的技术效果，因此，本领域技术人员在面对本申请的技术问题时，有动机使用对比文件2的还原体系。而且本申请与对比文件2化合物的结构差异仅在于苯环上取代基的不同，其差异位点并不位于反应位点，本领域技术人员在设计反应路线时，参考同类化合物的反应条件以尝试提供替换的反应条件属于本领域的惯用手段。2)在将对比文件2的还原体系应用于对比文件1时，由于反应原料的不同，需要对工艺条件进行摸索调整，而该过程是本领域技术人员的常规实验，在对比文件2的基础上，本领域技术人员根据具体操作条件（例如反应物料的物化性质、生产成本、产物后处理等）有动机改变碘的用量，无需创造性劳动。此外，补充实验中并未使用AcOH，也就是说，其并非在对比文件2所述条件下进行的反应，所述实验效果无法与对比文件2进行比较。同时，复审请求人在意见陈述书中还列出了补充实验的具体步骤，其中记载了：
根据对比文件2的反应条件，需要进行纯化中间体的步骤，包括去除溶剂（AcOH）。上述步骤中记载了反应在溶剂（AcOH）中进行，并在纯化步骤中去除溶剂，该内容与前面记载的补充实验结果前后矛盾，因此复审请求人的补充实验数据不可采信。3）首先，对比文件1为一锅法反应。其次，由于中间体的分离纯化是本领域技术人员出于成本和后续反应杂质量综合考量确定的，而是否进行中间体的分离步骤并不明显影响本申请对于反应条件的选择，并无证据表明对比文件2的反应条件适用于一锅法反应存在任何技术壁垒，因此在将对比文件2的还原体系应用于对比文件1时，是否采用一锅法反应取决于实际操作条件，所产生的技术效果是可以预期的。因此，复审请求人的意见没有说服力，合议组不予采纳。权利要求1-4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年08月06日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：
（1）根据本发明，不除去Ac0H，在步骤2中，在步骤1中加入的Ac0H仍然存在于本发明的反应容器中。而补充实验中使用了Ac0H，但在步骤1中已经被除去，所以在步骤2中不再存在Ac0H。申请人提交的补充实验前后并不存在矛盾之处。
（2）相较于对比文件2的反应条件，使用本发明的反应条件，反应所需的时间缩短，反应的总产率增加。如果催化剂的添加量减少，反应时间会延长，产率会降低。但在本发明中，虽然I2的量相对于对比文件2减少了，但反应时间却相对于对比文件2缩短了，而且反应产率增加了。这超出了预料的产率范围。本领域技术人员为了缩短反应时间，增加反应产率，没有动机减少催化剂碘的用量。此外，关于本发明与对比文件2反应条件的其他区别，例如，反应物结构的区别、一锅反应等，如申请人在提交复审请求时所陈述，这些特征对于本领域技术人员来讲也是非显而易见的。
综上，对比文件1和对比文件2都没有给出将对比文件2的反应条件调整为本发明反应条件的启示，并且本发明的反应条件相较于对比文件的反应条件产生了显著的技术效果。本申请权利要求1-4具备专利法第22条第3款规定的创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（1）审查文本的认定
复审请求人在提出复审请求时提交了权利要求书全文替换文本，经审查上述修改符合专利法第33条及其实施细则第61条第1款。本复审决定通知书针对的文本为：复审请求人于2018年10月25日提交的权利要求1-4，于申请日2013年07月11日提交的说明书第1-7页（即第[0001]-[0054]段）及说明书摘要（下称决定文本）。
（2）专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
判断一项权利要求是否具备创造性时，首先应当将权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术进行比较分析，找出二者的区别特征，并基于这些区别特征，确定权利要求的技术方案与最接近的现有技术相比实际解决的技术问题。如果本领域技术人员为解决该技术问题，根据现有技术的教导或启示能够容易地引入上述区别特征，从而获得如权利要求的技术方案，并能预料其技术效果，则该权利要求不具备创造性。
1．就本申请而言，权利要求1请求保护一种制备5-(3，6-二氢-2，6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法（详见案由部分）。
对比文件1公开了用于除草剂的尿嘧啶化合物及其制备方法，并具体公开了中间体2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-1-基]苯硫酚的生产方法，将1.65g 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-1-基]苯磺酚氯溶于16ml乙酸，加入4.4g锌，在加热回流下反应。反应完成后，将反应溶液冷却，将其倒入冰水，用乙酸乙酯萃取，过滤，分出滤液，有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到1.35g 2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-1-基］苯硫酚（参见对比文件1说明书第58页第18-27行）。以上化合物相当于本申请权利要求1中Rl为氟，R2为氯，R3为甲基，产品收率经计算约为97%。
本申请权利要求1与对比文件1公开内容的区别特征在于：还原体系不同，权利要求1在红磷、碘、乙酸存在下进行反应，以1摩尔红磷为基准，碘以0.001-0.01摩尔使用，并向冷却后的反应混合物中加入盐酸，搅拌加热，获得产物；对比文件1在锌和乙酸存在下进行反应，将冷却的反应溶液倒入冰水，并依次经过萃取、过滤、洗涤、干燥、浓缩等步骤得到产物；另外，权利要求1还限定了不同于对比文件1的取代基。
根据本申请说明书的记载，5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物是在药品和农药等有机合成领域中用于合成含硫醚基（-S-）化合物的重要中间体化合物（参见本申请说明书第[0005]段）。为改善制备方法，开发出能够更容易合成且工业用途更广泛的制备由化学式1表示的化合物的方法（参见本申请说明书第[0009]段）。本发明的目的在于提供通过一锅反应直接制备含硫醚基（-S-）的上述化合物方法（参见本申请说明书第[0012]段）。采用的技术手段是通过一锅反应将磺酰氯基直接转换成巯基（-SH），该方法通过简化工序、缩短反应时间和减少副产物的产生，目标产物的产率和纯度得到提高，不经过额外的提纯过程也能直接用于后续制备过程（参见本申请说明书第[0019]-[0021]段）。此外，本申请说明书记载了采用红磷反应的实施例1、采用路易斯酸反应的参考例1、以及采用锌金属反应的参考例2，其中实施例1的收率为95%，参考例1的收率为60.6%，参考例2的收率为47.5%。
可见，本申请想要解决的技术问题是提高最终产物的产率和纯度，所采用的技术手段是通过一锅反应将磺酰氯基直接转换成巯基（-SH）。并且对比文件1公开的反应过程也为一锅反应直接制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物，比较本申请与对比文件1的最终产物的收率：本申请实施例1为95%，对比文件1收率为97%，由此可见，本申请相对于对比文件1在收率方面并未取得预料不到的技术效果。对比文件1中还公开了反应溶液冷却、倒入冰水、萃取、过滤、盐水洗涤、干燥、浓缩的后处理过程，而本申请实施例1同样也涉及“将反应器冷却至室温后，通过硅藻土垫（celite pad）过滤反应液，之后将反应液加入到水（150mL）中，用氯化乙烯（120mL×3）进行萃取，将收集到的有机层用水（180mL）和盐水（180mL）进行清洗，将有机层用无水硫酸镁干燥后进行过滤，在减压条件下进行浓缩。将浓缩的化合物用氯化乙烯/己烷（1/5，300mL）凝固后进行干燥”。可见本申请在对产物的后处理上基本与对比文件1相同，因而，本申请相比对比文件1并未体现出简化工序、缩短反应时间和减少副产物的产生的技术效果。本申请的还原体系红磷和碘，相比对比文件１的金属锌在价格上要便宜，且不产生醋酸锌等副产物，因此，本申请相对于对比文件1实际解决的技术问题为提供一种生产成本低、副产物易于处理的5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶基)苯硫酚化合物制备方法，所采用的关键技术手段是使用红磷、碘和乙酸的还原体系。
对于上述区别特征，对比文件2公开了5-氨基-2-氯-4-氟苯硫酚的改进合成方法，具体公开了5-胺基-2-氯-4-氟苯硫酚(Ⅴ)的制备：于100ml三口烧瓶中加入乙酸(10ml)、红磷(2.2g,70mmol)和碘(0.18g,7mmol),升温至80℃搅拌30min。将化合物Ⅲ(10.0g,35mmol)溶解于30ml乙酸,于90min内滴加到上述溶液中。加完后加热回流3h。冷却至室温, 抽滤。滤液减压浓缩至近干,残余物中加入100ml甲苯和100ml水,分层,有机相依次用水、10%Na2CO3 溶液和水洗涤,无水Na2SO4干燥,减压脱溶,得8.8g淡黄色固体Ⅵ，收率97%。于100ml三口烧瓶中加入40ml 10%盐酸和化合物Ⅵ(4.4g,16.8mmol), 搅拌回流3h,得澄清溶液。冷却至室温，用10%NaOH溶液中和至pH5，冷却结晶、抽滤、水洗、真空干燥，得2.9g淡黄色固体Ⅴ，收率98%(参见对比文件2第20页2.1-2.2)。
对比文件２还公开了由化合物Ⅲ用锌粉/乙酸体系还原然后水解制备化合物V的方法收率较低（72%），后处理较复杂且三废多，对此进行改进，采用红磷/碘/乙酸体系还原化合物III得到97%的化合物Ⅵ，然后水解得到98%的化合物V(参见对比文件2第19页左栏第1段)。由此可见，对比文件2公开了在苯磺酰氯化合物的还原反应中，上述两种还原体系是可以相互替换的，并且红磷/碘/乙酸的还原体系具有更好的技术效果，因此，对比文件2给出了技术启示。
此外，对比文件2还记载了经红磷/碘/醋酸体系还原然后水解的方法与用锌粉还原然后水解的方法相比，在如下几个方面具有优越性：1)收率高，前者2步总收率达95%，而后者2步总收率只有72%；2)成本低，一方面是因为前者比后者收率高，另一方面则在于红磷本身的优点：红磷比锌粉的分子量小1倍多，而在该反应中的还原价位是锌粉的1.5 倍，还原1mol的芳磺酰氯理论上要消耗195g锌粉，而仅消耗62g红磷，红磷用量不到锌粉用量的1/3，而二者单价差不多；3)三废少，由第二点可以看出，前者使用的还原剂的量少于后者，那么，前者产生的副产物也较少：前者主要副产物是较少的亚磷酸，易于回收利用和处理，后者则产生较多的醋酸锌，较难分离（参见对比文件2第19页最后一段至第20页第一段）。
本领域技术人员在面对本申请的技术问题时，在对比文件2的启示下，有动机将对比文件1中的锌/乙酸还原体系更换成对比文件2中的红磷/碘/乙酸还原体系，以尝试获得更好的反应效果。
至于反应中碘的用量，对比文件2公开了红磷/碘/醋酸体系还原氯磺酰基的实质是氢碘酸起还原作用。可能反应机理是：红磷先与碘反应生成三碘化磷，三碘化磷与醋酸作用产生氢碘酸、亚磷酸和醋酸酐；氢碘酸是一种应用很早的还原剂，其受热分解生成活性H 和单质碘，其中活性H 起还原作用，将氯磺酰基还原成巯基，并被生成的醋酐酰化；而生成的碘再次被红磷与醋酸转化成氢碘酸……。这样，碘与氢碘酸循环作用，将Ⅲ还原成Ⅵ，同时将红磷氧化成亚磷酸(图3)。总的结果是，在还原Ⅲ的反应中只需要催化量的碘，而真正消耗的还原剂是价廉易得的红磷（参见对比文件第19页左栏第2段、图2）。可见，对比文件2公开的以上内容明确了红磷/碘/醋酸体系还原氯磺酰基的机理，其中只需要催化量的碘，而真正消耗的还原剂是价廉易得的红磷。在将对比文件2的还原体系应用于对比文件1时，由于反应原料的不同，需要对工艺条件进行摸索调整，而该过程是本领域技术人员的常规实验，因而，催化量的碘的用量的选择是本领域技术人员在现有技术的基础上根据具体操作条件（例如反应物料的物化性质、生产成本、产物后处理等）能够选择得到的，无需创造性劳动。
再者，本申请权利要求1限定的其他取代基，对比文件1公开了式[Ⅰ]化合物（参见对比文件1权利要求1），其中X1表示卤素、氰基，X2表示氢或卤素，式[Ⅰ]化合物为终产物，其给出了中间体化合物取代基选择的技术启示。加之，C1-6烷基和氢为本领域常规取代基，且反应位点并未发生于上述取代基位置，对于反应的影响是本领域技术人员能够合理预期的。
综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2及本领域的普通技术知识，本领域技术人员能显而易见地获得权利要求1的技术方案，其技术效果是可以预期的。因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性
2.从属权利要求2-4分别对取代基R1和R2、式1化合物及反应温度做了进一步限定。如前所述，对比文件1公开了化合物为2-氯-4-氟-5-[3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-1-基］苯硫酚，落入本申请式1化合物范围内，即R1为氟，R2为氯，R3为甲基，在此基础上，进一步选择氯、溴、碘、氢原子、乙基或丙基属于本领域常规取代基范围内的常规替换。并且，对比文件2公开了在100ml三口烧瓶中加入乙酸(10ml)、红磷(2.2g,70mmol)和碘(0.18g,7mmol),升温至80℃搅拌30min。将化合物Ⅲ(10.0g,35mmol)溶解于30ml乙酸,于90min内滴加到上述溶液中。加完后加热回流3h（乙酸的回流温度约为118℃）。于100ml三口烧瓶中加入40ml 10%盐酸和化合物Ⅵ(4.4g,16.8mmol), 搅拌回流3h,得澄清溶液。即对比文件2给出了反应温度选择和反应步骤设置的技术启示。
因此，在其引用的权利要求不具有创造性的基础上，权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对复审请求人意见的答复
针对复审请求人在提交复审请求和答复复审通知书时的主张（详见案由部分），合议组认为：
（1）复审请求人在提交复审请求时提交了如下的补充实验：
从上表中可以看出，补充实验中并未使用AcOH，而复审请求人在意见陈述书中列出的如下具体步骤表明，反应在溶剂（AcOH）中进行，并在纯化步骤中去除溶剂，即两者前后矛盾。
而复审请求人在答复复审通知书时提交的如下补充实验步骤1中并没有说明反应是在溶剂AcOH存在下进行的。
因此，复审请求人的意见陈述不能证明补充实验是在溶剂AcOH存在下进行的。因此复审请求人的补充实验数据前后矛盾，不可采信。
（2）在将对比文件2的还原体系应用于对比文件1时，由于反应原料的不同，需要对工艺条件进行摸索调整，而该过程是本领域技术人员的常规实验，在对比文件2的基础上，本领域技术人员根据具体操作条件（例如反应物料的物化性质、生产成本、产物后处理等）有动机改变碘的用量，无需创造性劳动。此外，补充实验中并未使用AcOH，也就是说，其并非在对比文件2所述条件下进行的反应，所述实验效果无法与对比文件2进行比较（参见权利要求1的审查意见，此处不再赘述）。
因此，复审请求人的意见没有说服力，合议组不予采纳。
综上，合议组对于复审请求人的主张不予支持。权利要求1-4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月10日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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