发明创造名称：神经浸润抑制剂
外观设计名称：
决定号：199240
决定日：2019-12-20
委内编号：1F265170
优先权日：2008-06-05
申请（专利）号：201510206764.0
申请日：2009-06-05
复审请求人：国立研究开发法人国立癌症研究中心 中外制药株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：肖晶
合议组组长：王冬
参审员：许钧钧
国际分类号：A61K45/06，A61K39/395，A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：对于权利要求要求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在的区别特征，如果现有技术中整体上给出了将所述区别特征应用到该最接近的现有技术中的技术启示，则所请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510206764.0，名称为“神经浸润抑制剂”的发明专利申请。申请人为 国立研究开发法人国立癌症研究中心（2015年07月31日由独立行政法人国立癌症研究中心和中外制药株式会社变更）。本申请的申请日为2009年06月05日，优先权日为2008年06月05日，公开日为2015年09月16日，是申请号200980131148.6的分案申请。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年08月03日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1和2相对于对比文件1（CN1297357A，公开日为2001年05月30日）和对比文件2（Takenao IDEZAWA 等，“Interleukin-6 Functions as An Autocrine Invasion Factor of Human Pancreatic Cancer Cells”，《Yamanashi Med. J.》，第19卷，第2期，公开日为2004年12月31日），不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：分案申请递交日2015年04月28日提交的说明书摘要、说明书第1-222段、摘要附图、说明书附图、说明书核苷酸和氨基酸序列表，2018年04月28日提交的权利要求第1-2项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 抗IL-6受体抗体在制备细胞的神经浸润抑制剂中的应用，其特征在于：抑制胰腺癌细胞的神经浸润，抑制向中枢侧进行的神经浸润。
2. 权利要求1所述的应用，其中，抗IL-6受体抗体为嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年11月05日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改权利要求。复审请求人认为：对比文件中使用了不进行神经浸润的细胞，并且关于向神经的中枢侧的浸润和向末稍侧的浸润没有任何记载和教导，而且如本申请说明书第29页实施例5所记载，尽管已知神经损伤使IL-6表达在损伤部位的末稍侧的神经组织中亢进，但此次在胰腺癌的神经浸润中新发现IL-6在中枢侧高表达，这是从使用了不进行神经浸润的PSN1的对比文件中无法想到的。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月15日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中，认为复审请求人的意见没有克服驳回决定所指出的缺陷，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年05 月08 日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了一种包含白细胞介素-6(IL-6)拮抗剂作为炎性肠道疾病的预防或治疗剂的用途，其中IL-6拮抗剂为针对IL-6受体的抗体，具体为针对IL-6受体的嵌合抗体或人源化抗体。权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征为：制备药物的用途不同。对比文件2公开了IL-6 及其受体会促进某些胰腺癌细胞的浸润，数据显示调节IL-6配体/受体相互作用证明在胰腺癌的治疗中是有益的（参见对比文件2摘要倒数第4行至最后一行）。因而本领域技术人员通过IL-6的上述作用可以预期抗IL-6受体抗体能够抑制胰腺癌细胞的浸润而且本领域公知常识教导，浸润性生长是恶性肿瘤生长的主要方式，神经组织浸润是胰腺癌最常见的特征，发生率为53.5%-90%。胰腺癌细胞对神经组织的高亲和力、神经组织产生的某些特异性生长因子的趋化作用，降解细胞外基质的蛋白酶参与等是胰腺癌易浸润神经组织的主要原因。结合对比文件1和2，以及公知常识，在已知抗IL-6受体抗体能够抑制胰腺癌细胞浸润，以及神经浸润为绝大多数胰腺癌患者会出现的浸润方式的基础上，本领域技术人员有动机采用常规的实验模型和实验方法验证抗IL-6受体抗体与神经浸润的关系，并将抗IL-6受体抗体用于抑制神经浸润和向中枢侧进行的神经浸润，并能够预期其效果，由此获得权利要求1请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2进一步限定抗IL-6受体抗体为嵌合抗体、人源化抗体或人抗体，已经被对比文件1公开。在其引用的权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2也不具备创造性。
复审请求人于2019 年08 月20 日提交了意见陈述书，修改了权利要求书，在权利要求1中加入“将抗体IL-6受体给予对象”。复审请求人认为：①对比文件2仅记载了向邻近胰脏的组织和器官的浸润，向肝脏和淋巴结的转移，未公开神经浸润；②本申请中通过RT-PCR明确了mIL-6在中枢侧高表达，在其他神经损伤模型中没有确认到该趋势，本案申请日时已知神经损伤在神经组织末梢中亢进，因此本领域技术人员从对比文件2和公知常识不能预料抑制向中枢侧的神经浸润。修改的权利要求书如下：
“1. 抗IL-6受体抗体在制备细胞的神经浸润抑制剂中的应用，其特征在于：抑制胰腺癌细胞的神经浸润，抑制向中枢侧进行的神经浸润，将抗IL-6受体抗体给予对象。
2. 权利要求1所述的应用，其中，抗IL-6受体抗体为嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年08月20日答复复审通知书时提交了修改的权利要求书替换页（共2项1页）。经审查，所做修改符合专利法第33条及专利法实施细则第60条第1款的规定，因此，本决定所针对的文本为分案申请递交日2015年04月28日提交的说明书摘要、说明书第1-222段、摘要附图、说明书附图、说明书核苷酸和氨基酸序列表，2019年08月20日提交的权利要求第1-2项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
对于权利要求要求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在的区别特征，如果现有技术中整体上给出了将所述区别特征应用到该最接近的现有技术中的技术启示，则所请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，不具备创造性。
权利要求1请求保护抗IL-6受体抗体在制备细胞的神经浸润抑制剂中的应用。对比文件1公开了一种包含白细胞介素-6(IL-6)拮抗剂作为炎性肠道疾病的预防或治疗剂的用途，其中IL-6拮抗剂为针对IL-6受体的抗体，具体为针对IL-6受体的嵌合抗体或人源化抗体（参见对比文件1权利要求1和2）。
尽管修改后的权利要求1中加入了“将抗IL-6受体抗体给予对象”的技术特征，但该特征属于对给药方式的描述，对权利要求1制药用途的不具备限定作用。因此，权利要求1要求保护的用途与对比文件1公开的用途相比，区别技术特征为：制备药物的用途不同，即本申请权利要求1中将IL-6受体抗体用于制备细胞的神经浸润抑制剂，而对比文件1是用于炎性肠道疾病的预防或治疗。
本申请说明书实施例1-8发现了在神经浸润中IL-6表达亢进，由IL-6介导的信号对神经浸润是重要的，实施例9将有癌细胞注入小鼠坐骨神经，给予JAK抑制剂和IL-6抗体，2周后神经浸润得到抑制。因此，本申请实际解决的技术问题是提供了IL-6受体抗体抑制胰腺癌神经浸润的制药用途。
对比文件2公开了IL-6 及其受体会促进某些胰腺癌细胞的浸润，数据显示调节IL-6配体/受体相互作用证明在胰腺癌的治疗中是有益的（参见对比文件2摘要倒数第4行至最后一行）。因而本领域技术人员通过IL-6的上述作用可以预期抗IL-6受体抗体能够抑制胰腺癌细胞的浸润。而且本领域公知常识教导，浸润性生长是恶性肿瘤生长的主要方式，神经组织浸润是胰腺癌最常见的特征，发生率为53.5%-90%。胰腺癌细胞对神经组织的高亲和力、神经组织产生的某些特异性生长因子的趋化作用，降解细胞外基质的蛋白酶参与等是胰腺癌易浸润神经组织的主要原因。胰腺组织中富含的神经组织奠定了胰腺癌易发生神经浸润的基础（参见廖子君等，《肿瘤转移学》，陕西科技出版社，2007年02月，第14页右栏第2段，第15右栏末段至16页左栏）。同时，中枢侧系统包括脑和脊髓，胰腺癌可沿神经鞘向外转移，而胰腺恰巧横卧于上腹部许多神经丛之前。胰腺癌进一步发展，肿瘤浸润周围组织并发生区域淋巴结转移，向腹膜后神经丛和脊椎旁神经浸润（李岩等，《肿瘤学理论与实践》，山东科学技术出版社，2006年07月，第七章第七节），即肿瘤细胞会沿神经走行，向中枢侧浸润。因此，在已知抗IL-6受体抗体能够抑制胰腺癌细胞浸润，以及神经浸润为绝大多数胰腺癌患者会出现的浸润方式的基础上，本领域技术人员有动机采用常规的实验模型和实验方法验证抗IL-6受体抗体与神经浸润的关系，能够预期抗IL-6受体抗体可用于抑制神经浸润和向中枢侧进行的神经浸润，其效果是能够预期的。因此结合对比文件1和2，以及上述公知常识，获得权利要求1请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1的技术方案不具备突出的实质性特点，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2进一步限定抗IL-6受体抗体为嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。对比文件1公开的IL-6拮抗剂具体为针对IL-6受体的嵌合抗体或人源化抗体（参见对比文件1的权利要求9）。可见，上述附加技术特征已被对比文件1公开。因此在其引用的权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
（1）基于对比文件2记载的内容，本领域技术人员通过IL-6的上述作用可以预期抗IL-6受体抗体能够抑制胰腺癌细胞的浸润，而根据公知常识（如上文所述《肿瘤转移学》、《肿瘤学理论与实践》）的教导，胰腺癌细胞浸润包括中枢神经在内的神经，存在神经浸润的发病形态。本领域技术人员结合对比文件1、2和公知常识，可以得到权利要求1的技术方案。（2）请求人通过RT-PCR发现了mIL-6 在中枢侧高表达，该发现属于胰腺癌浸润神经的机理，没有改变胰腺癌浸润的疾病症状，更没有改变胰腺癌的疾病种类，因此请求人在意见陈述中主张的实验并不能使权利要求1区别于现有技术。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年08 月03 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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