发明创造名称：一种治疗慢性牙周炎的药物组合物及其制备方法
外观设计名称：
决定号：199205
决定日：2019-12-20
委内编号：1F268245
优先权日：
申请（专利）号：201410713896.8
申请日：2014-11-28
复审请求人：青岛市市立医院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：郭洁
合议组组长：程心旻
参审员：岳雪莲
国际分类号：A61K36/185，A61P1/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：作为获得专利权保护的对价，在申请文件中披露真实可信并且充分详实的技术信息以使社会公众能够获得新的有用的技术信息是申请人的首要义务。如果卷内证据以及为专利行政管理部门掌握的其他相关证据表明，涉案专利申请中所作陈述明显存疑，将降低整个申请内容的可信度。对于在申请文件中没有真实披露、本领域技术人员又无法通过现有技术和说明书的记载加以确认的技术信息，通常不能用于证明发明做出了创造性的劳动，也不能作为考量发明创造性的依据。此时，该申请不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410713896.8，名称为“一种治疗慢性牙周炎的药物组合物及其制备方法”的发明专利申请。申请人为青岛市市立医院。本申请的申请日为2014年11月28日，公开日为2015年04月08日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年08月28日发出驳回决定，以权利要求第1项不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2017年09月26日提交的权利要求第1项（即第1页），申请日2014年11月28日提交的说明书第1-31段（即第1-4页）和说明书摘要。驳回决定中使用了三篇对比文件：
对比文件1：“离体快繁扯根菜总黄酮提取及抗菌活性研究”，曹桦等，《西华师范大学学报（自然科学版）》，第28卷第4期，第274-277页，公开日为2007年12月31日；
对比文件2：“赶黄草有效成分的分离鉴定及其活性与提取工艺研究”，姜明华，《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》，2013年第1期，公开日为2013年1月15日；
对比文件3：“复方奥硝唑/培氟沙星PLGA缓释微球的制备及对慢性牙周炎的药效学研究”，刘锐，中《国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》，2012年第12期，公开日为2012年12月15日。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种赶黄草提取物在制备治疗慢性牙周炎的药物中的应用，其特征在于，所述的赶黄草提取物是赶黄草醇提物的氯仿部位；制备方法包括如下步骤：将赶黄草用体积浓度为55-70％的乙醇溶液回流提取，过滤，得到醇提液，减压浓缩至干，得粗提取物，加水溶解，用氯仿萃取，分离得到氯仿萃取液，减压浓缩成稠膏，干燥，得到赶黄草提取物。”
驳回决定认为：对比文件1公开了扯根菜俗名赶黄草，提取扯根菜总黄酮的工艺，以及提取物对金黄色葡萄球菌具有抑制效果。权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：提取方法不同，是用于制备治疗慢性牙周炎的药物。基于上述区别特征实际解决的技术问题是：提供一种新的赶黄草提取物在制备治疗慢性牙周炎的药物中的应用。对此，对比文件2教导了可通过两相溶剂萃取法进行分离纯化提取液，且溶剂的选择中包括了氯仿，以及具体地公开了70%的乙醇回流提取赶黄草，并通过不同极性的溶剂依次萃取得到萃取物的提取方法。结合对比文件1，本领域技术人员容易想到采用70%的乙醇回流提取赶黄草，并进一步将醇提物通过两相溶剂萃取法进行分离纯化以得到所需要的抗菌物质。相应的过滤、浓缩方法，是本领域的常规技术手段。结合对比文件3公开的金黄色葡萄球菌是与慢性牙周炎相关的革兰氏阳性菌，本领域技术人员有动机将通过氯仿萃取得到的氯仿部位作为活性成分用于制备治疗慢性牙周炎的药物。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2、3以及本领域普通技术知识，得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性。
申请人青岛市市立医院（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年12月11日向国家知识产权局提出了复审请求，提交了修改后的权利要求书全文替换页（1页，共1项），其中：加入了说明书第0018段记载的药膜制备方法成为新的权利要求1。复审请求人认为：从没有人想过用本申请所示的中药材的特殊溶剂萃取进行施治。不同部位的药物植株含有不同的药物组成，中药有效成分千差万别，甚至还有相反疗效。对比文件1中的赶黄草仅具有轻微的杀菌作用，且采用超声提取法。本申请赶黄草乙醇氯仿依次提取，不仅对菌斑微生物有显著的抑制作用，并且提高机体的免疫力，可以明显改善牙周炎患者的牙周袋深度。本申请药物组合物采用缓释剂型，局部药物浓度高疗效长，不良反应低，对比文件没有给出启示。说明书记载也显示本申请药物组合物效果显著。
提出复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1.一种赶黄草提取物在制备治疗慢性牙周炎的药物中的应用，其特征在于，所述的赶黄草提取物是赶黄草醇提物的氯仿部位；制备方法包括如下步骤：将赶黄草用体积浓度为55-70%的乙醇溶液回流提取，过滤，得到醇提液，减压浓缩至干，得粗提取物，加水溶解，用氯仿萃取，分离得到氯仿萃取液，减压浓缩成稠膏，干燥，得到赶黄草提取物；称取制备的赶黄草提取物细粉，溶解于适量95%乙醇溶液，作为药液备用；称取处方量的聚乙烯醇和壳聚糖，混匀，加300ml水浸泡，加热溶解，加入配制的赶黄草提取物药液，以及加入甘油和吐温-80，搅匀，晾干，30min紫外线照射消毒，启膜。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年12月17日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月09日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：提取方法不同，将提取物和辅料制成药膜用于制备治疗慢性牙周炎的药物。经检索发现，本申请实施例3赶黄草提取物对慢性牙周炎的疗效研究与文献“甲硝唑缓释药膜治疗牙周炎的临床效果分析”的一般资料选取、方法、疗效判定、结果部分的文字高度雷同，甚至两对照组使用药物也完全相同，均为碘甘油（厦门美商医药有限公司，国药准字H35021117）。作为不同实验者针对不同药物所进行的临床试验，试验过程的各项记述却均雷同，这在本领域是极为罕见的。并且经比较，本申请表1、表2与上述文献的表1、表2多组数据也只存在细微差异。在不同的试验多项检测中，实验结果数据均高度相似，这在本领域也是难以用常理解释的。基于上述理由，本领域技术人员有理由质疑本申请说明书记载的实验结果的真实性。本申请技术方案相比于对比文件1虽然存在如上所述的多个区别技术特征，但其只能认为实际解决的技术问题仅仅是提供一种赶黄草提取物用作制药用途的设想。而治疗慢性牙周炎是基于对比文件1公开的赶黄草提取物抑制金黄色葡萄球菌活性的随意选择，剂型和制备方法的选择只是一般性选择，其对于本领域技术人员来说，无需付出创造性劳动。因此，权利要求1要求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，不具备创造性。
复审请求人于2019年09月23日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。经合议组核对，该陈述书中的意见与复审请求中的陈述意见完全相同，具体内容见上文。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提交复审请求书时提交了修改后的权利要求书全文替换页（1页，共1项），经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所依据的文本为：2018年12月11日提交的权利要求第1项（即第1页），申请日2014年11月28日提交的说明书第1-31段（即第1-4页）和说明书摘要。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
作为获得专利权保护的对价，在申请文件中披露真实可信并且充分详实的技术信息以使社会公众能够获得新的有用的技术信息是申请人的首要义务。如果卷内证据以及为专利行政管理部门掌握的其他相关证据表明，涉案专利申请中所作陈述明显存疑，将降低整个申请内容的可信度。对于在申请文件中没有真实披露、本领域技术人员又无法通过现有技术和说明书的记载加以确认的技术信息，通常不能用于证明发明做出了创造性的劳动，也不能作为考量发明创造性的依据。此时，该申请不具备创造性。
针对本案，权利要求1要求保护一种赶黄草提取物在制备治疗慢性牙周炎的药物中的应用，其特征在于，所述的赶黄草提取物是赶黄草醇提物的氯仿部位；制备方法包括如下步骤：将赶黄草用体积浓度为55-70%的乙醇溶液回流提取，过滤，得到醇提液，减压浓缩至干，得粗提取物，加水溶解，用氯仿萃取，分离得到氯仿萃取液，减压浓缩成稠膏，干燥，得到赶黄草提取物；称取制备的赶黄草提取物细粉，溶解于适量95%乙醇溶液，作为药液备用；称取处方量的聚乙烯醇和壳聚糖，混匀，加300ml水浸泡，加热溶解，加入配制的赶黄草提取物药液，以及加入甘油和吐温-80，搅匀，晾干，30min紫外线照射消毒，启膜。
对比文件1公开了扯根菜俗名赶黄草，提取扯根菜总黄酮的最佳工艺参数是：2.0g的扯根菜干粉中按1∶10的比例加入80%的乙醇，然后在超声波提取器中按50%的功率处理30min；提取物对金黄色葡萄球菌具有抑制效果，为进一步从离体培养的扯根菜中分离并提纯不同的抗菌物质奠定了基础（参见摘要，276页倒数第2段，277页第2段）。权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：提取方法不同，将提取物和辅料制成药膜用于制备治疗慢性牙周炎的药物。
首先，经检索发现，本申请实施例3赶黄草提取物对慢性牙周炎的疗效研究与文献“甲硝唑缓释药膜治疗牙周炎的临床效果分析”（祝玉华等，《现代诊断与治疗》，第25卷第6期，第1206-1208页，2014年3月31日）中患者的性别年龄等一般资料、纳入标准、治疗方法、疗效判定、结果部分的文字高度雷同，甚至两对照组使用药物也完全相同，均为碘甘油（厦门美商医药有限公司，国药准字H35021117）。具体见下表有下划线的文字表述：
本申请
甲硝唑缓释药膜治疗牙周炎的临床效果分析
[0019] 实施例3赶黄草提取物对慢性牙周炎的疗效研究
[0020] 符合牙周炎诊断标准的慢性牙周炎患者52例，男29例，女23例；年龄25-67岁， 平均年龄(39.2±5.3)岁。随机分为试验组(26例)和对照组(26例)，两组患者年龄、 性别等资料无显著差异，具有可比性。两组患者牙周经氯化钠溶液冲洗，采取隔湿处理。 对照组患者采取碘甘油(厦门美商医药有限公司，国药准字H35021l17)治疗，20g/次，两 天1次；试验组患者采取中药提取物缓释药膜(按实施例2的工艺制备)插入牙周袋内， 1片/次，两天1次。治疗2周后观察两组治疗结果，并按如下标准统计疗效：
[0021] 显效：临床症状消失，出血、溢脓、肿痛消失，牙周袋深度降低程度超过2mm， 牙龈出血指数为0；
[0022] 有效：出血、溢脓、肿痛等症状明显改善，牙周袋深度降低程度超过1mm；
[0023] 无效：出血、溢脓、肿痛等临床症状未改善或加重，牙周袋深度未降低。
[0024] 通过表1可以看出，两组患者的临床疗效对比结果显示，试验组总有效率为96.2％： 对照组总有效率为69.2％，治疗组临床疗效优于对照组。
[0025] 表1两组患者临床疗效对比[n(％)]
[0026]
[0027]
[0028] 通过表2可以看出，试验组患者的牙龈指数、牙龈出血指数、牙周袋深度改善情况 均优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。
[0029] 表2两组患者牙龈指数、牙龈出血指数、牙周袋深度对比
[0030]
[0031] ▼与对照组比较，P＜0.05；▼▼与对照组比较，P＜0.01。
1 资料与方法
1.1 一般资料选取我院2012 年1 月～2013 年1 月收治的76 例牙周炎患者，男42 例，女34 例；年龄24～68（38.5±5.8）岁；
纳入标准：患者与牙周炎诊断标准相符；排除口腔疾病患者；无血液性疾病及传染性疾病患者；患者均知情并同意此次研究。随机分为治疗组和对照组各38 例。两组患者年
龄、性别等资料无显著差异（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 两组患者牙周经氯化钠溶液冲洗，采取隔湿处理。对照组采取碘甘油（厦门美商医药有限公司，国药准字H35021117）治疗，20g ／ 次，2d/次；治疗组采取甲硝唑缓释药膜（湖南湘药制药有限公司，国药准字H43021600）插入牙周袋内，1 片／ 次，2d/次。观察两组疗效。
1.3 疗效判定［3］ 显效：临床症状消失，出血、溢脓、肿痛消失，牙周袋深度降低程度超过2mm，牙龈出血指数为0；有效：出血、溢脓、肿痛等症状明显改善，牙周袋深度降低程度超过1mm；无效：出血、溢脓、肿痛等临床症状未改善或加重，牙周袋深度未降低。
1.4 统计学处理采用SPSS 18.0 软件分析数据。计数资料采用χ2 检验，计量资料以（x±s）表示，采用t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者临床疗效对比治疗组总有效率为94.7%；对照组总有效率为73.7%；治疗组临床疗效优于对照组，差异显著（P<>
2.2 两组患者牙龈指数、牙龈出血指数、牙周袋深度改善情
况对比观察组患者牙龈指数、牙龈出血指数、牙周袋深度
改善情况均优于对照组，差异显著（P<>
然而本申请和文献“甲硝唑缓释药膜治疗牙周炎的临床效果分析”是不同实验者针对不同药物所进行的临床试验，试验过程的各项记述却均雷同，这在本领域是极为罕见的。并且经比较，本申请表1、表2与上述文献的表1、表2多组数据也只存在细微差异。如两组患者临床疗效对比的总有效率数据，本申请对照组为69.2%、治疗组为96.2%，文献对照组为73.7%、治疗组为94.7%；本申请和文献表2中两组患者牙龈指数、牙龈出血指数、牙周袋深度相差均不超过5%。在不同的试验多项检测中，实验结果数据均高度相似，这在本领域也是难以用常理解释的。基于上述理由，本领域技术人员有理由质疑本申请说明书记载的实验结果的真实性。
由于专利制度所追求的是在专利权人的合法利益与社会公众的合法利益之间实现一种合理的利益平衡，所以，作为获得专利权保护的对价，在申请文件中披露真实可信并且充分详实的技术信息以使社会公众能够获得新的有用的技术信息是申请人的首要义务。对于那些在原始说明书中未被真实披露的技术信息，既不属于申请人在申请日之前既已作出的技术贡献，也不能用于证明发明付出了创造性的劳动。
鉴于上述理由，本申请技术方案相比于对比文件1虽然存在如上所述的多个区别技术特征，但其只能认为实际解决的技术问题仅仅是提供一种赶黄草提取物用作制药用途的设想。而在对比文件1公开赶黄草提取物及其药理活性的基础上，本领域技术人员易于想到将其用于制备治疗具体疾病的药物，治疗慢性牙周炎只能是基于对比文件1公开的赶黄草提取物抑制金黄色葡萄球菌活性的随意选择。将提取物制成药膜也是基于膜剂自身特性的一般性剂型选择。对于赶黄草采用其他浓度乙醇回流提取提取，进一步氯仿萃取，提取物制细粉后乙醇溶解加入辅料制备药膜也属于提取和制剂工艺的一般性选择，其对于本领域技术人员来说，无需付出创造性劳动。因此，权利要求1要求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：作为获得专利权保护的对价，在申请文件中提供真实有效的信息披露是申请人的首要义务。恪守诚信原则是专利法“公开换保护”的必然要求。对于医药领域而言，真实可信的实验数据对于医药产品的确认、制备、用途/或使用效果的确认有至关重要的作用。具体到本案，虽然复审请求人强调提取方法的差异，本申请药物组合物的效果显著，但针对发明创造性的判断应基于真实有效的实验数据，如前所述，本申请说明书记载的实验结果可信度低，据此不能确定所述要求保护的技术方案解决了说明书声称解决的技术问题并取得了技术效果。在此情况下，说明书无法证明本申请药物组合物取得了申请人声称的治疗牙周炎疗效显著，降低患者复发率的效果，将赶黄草提取物用于治疗慢性牙周炎只是基于对比文件1公开的赶黄草提取物抑制金黄色葡萄球菌活性的随意选择。对于赶黄草的提取和制剂方法，只是对本领域常规方法的一般性选择。本领域公知的缓释药膜具有局部药物浓度高疗效长，相较于全身给药不良反应低的特点，本领域技术人员可以根据实际需要进行常规选择。因此，复审请求人陈述的理由不具备说服力。
基于上述理由和事实，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年08月28日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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