发明创造名称：2，3，6-三甲基苯酚的生产工艺
外观设计名称：
决定号：198619
决定日：2019-12-20
委内编号：1F254231
优先权日：2014-01-27
申请（专利）号：201580005995.3
申请日：2015-01-27
复审请求人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：云益鸣
合议组组长：姚云
参审员：杨志培
国际分类号：C07C37/14
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别特征，而现有技术中未给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的技术启示，并且该请求保护的技术方案能够产生有益的技术效果，则认为该请求保护的技术方案具备创造性。
全文：
本复审请求审查决定涉及申请号为201580005995.3，名称为“2，3，6-三甲基苯酚的生产工艺”的PCT发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为帝斯曼知识产权资产管理有限公司，申请日为2015年01月27日，优先权日为2014年01月27日，进入中国国家阶段的日期为2016年07月27日，在中国国家阶段的公开日为2016年09月07日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月05日以权利要求1-10不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：申请人于2016年07月27日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-14页、说明书摘要，以及于2017年05月12日提交的权利要求第1-10项（下称驳回文本）。
驳回文本的权利要求书如下：
“1. 一种用于生产式(I)的化合物的工艺
其中在至少催化剂的存在下，式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，
其中R1为H或Si(CH3)3。
2. 根据权利要求1的工艺，其中所述催化剂是Au(I)络合物。
3. 根据权利要求1或2的工艺，其中使用至少一种式(V)的催化剂
Y-AU(I)-Z (V)，
其中
Z为阴离子，其选自由[BX4]-、[PX6]-、[SbF6]-、[ClO4]-、CF3COO-、磺酸根、四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根(BArF–)、四苯基硼酸根以及下面的式(VI)的阴离子组成的组
其中Q代表苯基或C1-8-烷基，其优选被至少一个选自由F、Cl和NO2组成的组中的取代基所取代；并且
X为卤素原子，具体为F和Cl；并且
Y为有机配体。
4. 根据权利要求3的工艺，其中Y是选自由下面的配体(Y1)至(Y10)组成的组中的有机配体：
5. 根据权利要求3的工艺，其中Z为阴离子，其选自由[BF4]-、[PF6]-、[SbF6]-、[ClO4]-、CF3COO-、磺酸根、四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根(BArF–)、四苯基硼酸根以及下面的式(VI’)的阴离子组成的组
6. 根据权利要求5所述的工艺，其中所述磺酸根为三氟甲基磺酸根。
7. 根据权利要求3所述的工艺，其中所述Au(I)络合物被原样添加到反应混合物中。
8. 根据权利要求3所述的工艺，其中所述Au(I)络合物在反应混合物中原位形成。
9. 根据权利要求3所述的工艺，其中底物与催化剂的比例为2:1至10000:1。
10. 根据权利要求3所述的工艺，其中底物与催化剂的比例为10:1至3000:1。”
驳回决定指出：（1）权利要求1与对比文件1（CN102976902A，公开日为2013年03月20日）的区别特征在于：合成方法不同。基于此，权利要求1实际解决的技术问题为提供一种新的2,3,6-三甲基苯酚的合成方法。对于上述区别特征，对比文件2（Intermolecular Gold(I)-Catalyzed Cyclization of Furans with Alkynes: Formation of Phenols and Indenes, Nuria Huguet et al, Chemistry-A European Journal, 2013，19(21), 6581-6585，公开日为2013年04月04日）公开了2,5-二甲基呋喃和苯乙炔在二氯乙烷条件下，以各种金络合物为催化剂下进行反应制备化合物3a。对比文件2中的产物3a与2,3,6-三甲基苯酚结构相似，均为2,3,6-取代的苯酚，区别仅在于苯环2位的取代基不同，分别为苯基和甲基。然而该区别对反应过程和结构无实质影响，本领域技术人员能够从中得到启示，根据所需产物的结构选择相应的原料取代对比文件1中的2a，并以金络合物为催化剂进行反应，从而得到权利要求1的技术方案。综上所述，权利要求1不具备创造性。（2）权利要求2-10分别对权利要求1中的催化剂络合物、配体及阴离子种类、结构，以及催化剂的添加方式及底物与催化剂的比例进行了限定，其附加技术特征或者被对比文件2公开，或者为所属领域的惯用手段，因此，权利要求2-10也不具备创造性。（3）针对申请人的如下意见陈述：①苯乙炔在亲核或亲电反应中的活性显著不同于丙炔。②苯乙炔是液体，而丙炔是一种气体，气体和液体的处理在用于化学反应中是非常不同的。③在对比文件2中，催化剂F1和F2的配体中都存在，这与本申请所用的催化剂结构显著不同。驳回决定中认为：①权利要求1的制备方法与对比文件2相比，均为2,5-二甲基呋喃和取代的炔类化合物在以金络合物为催化剂的条件下反应，炔化合物的不同取代基未参与反应，故原料的反应活性对反应过程并未产生实质影响。②权利要求1并未包括如何处理气体的技术特征；此外，权利要求1限定了R1可为三甲基硅基，基于该定义式III化合物实为液体，可见权利要求1的方法同时适用于气体和液体。③一方面，权利要求1并未限定催化剂结构；另一方面，虽然权利要求4限定了具体配体结构，但卡宾与膦配体为本领域制备络合物常用的有机配体，本领域技术人员使用这些配体制备金络合物属于惯用手段；进一步的，即便如申请人所声称的催化剂配体结构不同可导致该反应中原料的处理存在较大差异，但鉴于本申请实施例仅验证了Y2作为配体的催化剂，与权利要求4列举的其他配体结构差异较大，本领域技术人员也难以预见权利要求4范围内的所有配体均能用于该反应并达到相同的技术效果。
申请人帝斯曼知识产权资产管理有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年06月20日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文修改替换页（共8项，5页），相对于驳回文本，其修改在于：将原权利要求3-4的附加技术特征补入权利要求1并删除原权利要求3-4，同时适应性修改了权利要求的编号和引用关系。
在上述修改的基础上，复审请求人认为：首先，就反应原料而言，苯乙炔不同于丙炔或三甲基硅烷丙炔，其体现在：（1）采用DFT密度泛函理论和RM1半经验法两种模型计算的分子轨道能级图中显示，苯乙炔的LUMO能量明显低于丙炔或三甲基硅烷丙炔的LUMO的能量，故本领域技术人员无法预料丙炔或三甲基硅烷丙炔是否能够像苯乙炔一样发生反应。（2）苯乙炔在常温常压下是液体，而丙炔是气体且易燃易爆。将苯乙炔替换为丙炔时无法达到苯乙炔那种高浓度接触，而要提高气体接触浓度的一般措施是提高反应压强，这将导致危险的后果。故本领域技术人员会考虑采用比较安全的液态炔类化合物，而不会考虑采用气态的炔类化合物，更不会特定的想到丙炔。其次，就催化剂而言，对比文件2中的催化剂F1和F2均具有Ph-CN作为络合物的一部分，本领域技术人员无法选择不含该部分的催化剂。综上，本领域技术人员不会采用对比文件2的方法来制备2,3,6-三甲基苯酚。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月02日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为：首先，在反应原料和产物相似的基础上，作为原料的炔类化合物的结构和活性不同，并不会阻碍本领域技术人员去尝试使用该方法以获得类似结构的反应产物。进一步的，对比文件2中列举了反应原料可以为辛炔，即给出了所述方法可用于芳基炔之外的其他炔类化合物的技术启示。其次，对比文件2载明氮杂环卡宾配体iPr（即为本申请的配体Y10）适用于呋喃与炔制备苯酚类化合物，故本领域技术人员可在此基础上选择其他性质相似的卡宾配体。此外，叔膦为制备金属络合物常用的配体之一（参见《有机化学（下）》，尹冬冬主编，高等教育出版社，2004年1月第1版第1次印刷，第343-344页；下称公知常识性证据1），本领域技术人员亦会选择合适的膦配体。基于此，坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年08月22日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1的区别特征在于：合成方法不同。权利要求1实际解决的技术问题为：提供一种以可再生资源中获得的原料合成2,3,6-三甲苯苯酚的制备方法。对比文件2公开了一种以能够从可再生的资源中获得的2,5-二甲基呋喃为起始原料与苯乙炔在金络合物催化下反应制备取代二甲基苯酚的方法，还公开了正己基取代的乙炔（即辛炔）作为反应物，即给出了采用烷基取代的炔类化合物为原料与2,5-二甲基呋喃反应制备2-烷基-3,6-二甲基苯酚的技术启示，本领域技术人员根据对比文件2给出的启示选择丙炔或三甲基硅烷基取代丙炔为起始原料是显而易见的。（2）从属权利要求2-8的附加技术特征或者被对比文件2所教导，或者属于本领域的惯用手段，因此，在其引用的权利要求不具备创造时，权利要求2-8也不具备创造性。（3）关于复审请求人的意见陈述，合议组认为：①就催化剂的选择而言，首先，对比文件2中不同配体形成的金络合物在2,5-二甲基呋喃和苯乙炔的反应中体现出较大的催化活性差异，可见催化剂配体的结构对于反应活性的影响至关重要，在本申请说明书仅验证了Y2配体可具有较好的催化效果的基础上，本领域技术人员无法预期与Y2配体结构差异较大的由Y1，Y3-Y10构成的金(I)络合物都能够作为催化剂实现该反应。其次，即便考虑所有催化剂配体都能实现该反应，对比文件2已公开了与权利要求1中相同或相近的配体，虽然对比文件2公开的催化剂中均有-CN基团，但由本领域公知常识和对比文件2公开的反应机理可见，-CN基团均未参与反应，本领域技术人员容易想到直接采用不包含-CN基团的络合物用于催化反应。进一步的，叔膦和芳香杂环为本领域金属络合物的常用配体。故本领域技术人员在对比文件2公开的反应机理的教导下，会对对比文件2公开的催化剂进行适当调整，例如，去除对整个反应没有影响的配位-CN基团以及采用本领域常规的配体从而得到权利要求1所限定的催化剂。②就反应原料而言，从对比文件2公开的反应机理可以看出，所述炔类化合物的取代基并未参与反应，现有证据也不足以表明所述取代基对反应过程能够产生何种实质性影响。进一步的，对比文件2也给出了采用烷基取代的炔类化合物为原料与2,5-二甲基呋喃反应制备2-烷基-3,6-二甲基苯酚的技术启示。至于复审请求人提供的通过密度泛函理论等方法计算分子轨道能级，首先，其并非有机合成路线设计阶段的必经程序；其次，虽然理论上苯乙炔的活性更高，但并不能反证丙炔或三甲基硅烷基丙炔无法参与反应。就反应原料的物理形态而言，权利要求1中并未包含如何处理气体的技术特征，且权利要求1限定的三甲基硅基丙炔同样是液体，可见，权利要求1的方法同时适用于气体和液体原料。而且对于气态反应物，选择温和的加料方式是本领域的惯用进料手段。基于上述理由，复审请求人的理由不能成立。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年10月08日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书的全文修改替换页（共8项，5页）。相对于复审通知书所针对的审查文本，其修改在于：删除权利要求1中的配体Y1、Y4和Y10。修改后的权利要求1如下：
“1. 一种用于生产式(I)的化合物的工艺
其中在至少催化剂的存在下，式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，
其中R1为H或Si(CH3)3，
其中使用至少一种式(V)的催化剂
Y-Au(I)-Z (V)，
其中
Z为阴离子，其选自由[BX4]-、[PX6]-、[SbF6]-、[ClO4]-、CF3COO-、磺酸根、四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根(BarF–)、四苯基硼酸根以及下面的式(VI)的阴离子组成的组
其中Q代表苯基或C1-8-烷基，其优选被至少一个选自由F、Cl和NO2组成的组中的取代基所取代；并且
X为卤素原子，具体为F和Cl；并且
Y为有机配体；
其中Y是选自由下面的配体组成的组中的有机配体：
”
在修改的基础上，复审请求人继续坚持提交复审请求时的意见，并进一步认为：对比文件2公开的络合物都具有一个-CN基团，尤其是一个直接与金中心键合的氰基取代的苯环，而本申请权利要求1中所有配体Y均通过P原子与金中心键合。由于氰基的强大电子效应，与CN结合的络合物呈现出与P结合的配体明显不同的情况。尽管乙炔上的取代基似乎不直接参与反应，但它对炔基的电子和空间特性有很大的影响。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于审查文本
复审请求人于2019年10月08日提交了权利要求书全文替换页（共8项，5页），经合议组审查，其修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。
本复审请求审查决定依据的审查文本是：复审请求人于2019年10月08日提交的权利要求第1-8项，于2016年07月27日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-14页、说明书摘要（下称复审决定文本）。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别特征，而现有技术中未给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的技术启示，并且该请求保护的技术方案能够产生有益的技术效果，则认为该请求保护的技术方案具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护一种用于生产式(I)的化合物的工艺（具体内容参见案由部分）。
对比文件1公开了一种通过4-叔丁基苯酚合成2,3,6-三甲基苯酚的工艺，包括将4-叔丁基苯酚通过气相催化反应制备4-叔丁基-2,6-二甲基苯酚，再与甲醇反应制备4-叔丁基-2,3,6-三甲基苯酚，最后在硫酸作用下脱叔丁基制备2,3,6-三甲基苯酚（参见对比文件1说明书摘要，权利要求1）。权利要求1与对比文件1相比，区别特征在于：合成方法不同。
根据本申请说明书记载的内容，本申请所要解决的技术问题是提供一种用于生产2,3,6-三甲基苯酚(2,3,6-TMP)的新方法，起始原料2,5-二甲基呋喃可以从可再生资源纤维素中获得（参见本申请说明书第1页第15行至第2页第5行）。而为了由2,5-二甲基呋喃制备得到2,3,6-三甲基苯酚，其采用了一种Au(I)-络合物作为催化剂。为了验证该方法的可行性，其在说明书实施例1-2中先原位合成Au(I)-络合物，而后分别用三甲基硅烷基丙炔和丙炔作为起始原料，分别与2,5-二甲基呋喃在Au(I)-络合物存在下进行反应，所得产物2,3,6-三甲基苯酚的收率为56%和82%。由此可见，权利要求1实际解决的技术问题为：提供一种以可再生资源中获得的原料合成2,3,6-三甲基苯酚，且能获得较好收率的制备方法。
合议组查明，对比文件2公开了如下所示的化合物3a和3a-n的制备方法（参见对比文件2第6582页Table1和Table2）：
（下称反应1）
（下称反应2）
即对比文件2公开了一种以2,5-二甲基呋喃为起始原料制备取代二甲基苯酚的方法。恰如本申请说明书所述，2,5-二甲基呋喃可以源自果糖，故对比文件2公开了一种能够从可再生的资源中获得的2,5-二甲基呋喃为原料制备与2,3,6-三甲基苯酚结构相似的2-位取代3,6-二甲基苯酚的方法。
而就该反应历程，对比文件2公开了该反应的反应机理（参见第6581页右栏Scheme 2）:
在此基础上，其还考察了2,5-二甲基呋喃和苯乙炔在不同催化剂的条件下的反应，以及2,5-二甲基呋喃和不同取代基取代的乙炔在催化剂F1和F2条件下的反应（参见对比文件2第6582页Table1和Table2）：
。
从对比文件2载明的如上信息可以看出，在Table 1中，其针对反应1采用了不同种类的催化剂以考察催化剂对反应的影响，结果显示，具有P配位的Au络合物A、B、C的反应收率较低，具有N-杂环碳烯配体的Au络合物D、E的反应收率也未得到明显改善，而具有特定的取代咪唑环作为配体的Au络合物F1、F2则显示收率的改善，且当呋喃的用量增加一倍后（1a/2a的摩尔比为2:1），其收率更得到大幅提高。随后，其在Table 2中就Table 1中表现优秀的Au络合物F1、F2进行进一步研究，其结果显示，当1a/2a的摩尔比为2:1时，整体而言，Au络合物F1、F2在反应2中能够获得较高的收率。在该反应中，反应原料既包括芳基乙炔类，也包括正己基取代的乙炔（辛炔）。
将本申请所述催化剂与对比文件2公开的催化剂相比，对比文件2的Table 1公开的催化剂B的配体与本申请的配体Y8相同；催化剂C的配体与本申请的配体Y2结构相同，与配体Y5和Y6结构相近；催化剂D、E、F1和F2的配体与权利要求1中的配体Y1和Y10结构相近（配体Y1和Y10已在权利要求1中删除）。
基于此，合议组认为，首先，对比文件2中明确教导了在反应1中Au络合物F1、F2的催化活性要优于Au络合物A、B、C，故在为了寻求一个获得较好收率的制备方法时，本领域技术人员不会轻易舍弃催化活性较高的Au络合物F1、F2，转而替换为低活性的具有磷配位的Au络合物A、B、C；其次，即便本领域技术人员想着去尝试对比文件2所列举的所有催化剂，但对比文件2中公开的所有催化剂（包括磷配位的Au络合物）中均包括配位，虽然在对比文件2揭示的反应机理中显示基团未参与反应，但不可否认的是，本身的电子效应可能会对与之直接相连的Au的电子云分布产生影响，并进而影响到整个反应进程，本领域技术人员在对比文件2公开信息的基础上，不会轻易尝试去掉Au络合物中的配位，而让阴离子直接配位到Au上。进一步的，即便本领域技术人员依据对比文件2公开的反应机理试图让阴离子直接配位到Au上，但对比文件2公开的Au络合物C既包括与本申请中Y2相同的配体，还包括配位，该Au络合物所催化的苯乙炔与2,5-二甲基呋喃反应的收率仅为14%；而在本申请中，以三甲基硅烷丙炔和丙炔为原料，以金络合物Y2-Au(I)SbF6为催化剂与2,5-二甲基呋喃反应，二者获得的2,3,6-三甲基苯酚产率分别是56%和82%，虽然说，底物的变化、催化剂投料量甚至反应条件（例如：反应时间）的改变会一定程度影响最终的反应收率，但通常而言，本领域技术人员难以预期到去掉配位，而让阴离子直接配位到Au上，会带来如此大的收率改善。可见，尽管对比文件2教导了丙炔同系物辛炔可以与2,5-二甲基呋喃在催化剂F1存在的条件下反应以制备2-己基-3,6-二甲基苯酚，本领域技术人员在此基础上有动机选择从可再生资源纤维素中获得的2,5-二甲基呋喃经过同样的反应历程制备2,3,6-三甲基苯酚，但本领域技术人员为了获得较好收率，并无动机将催化剂F1替换为催化效果更差的催化剂A、B、C或其类似结构，并且进一步将催化剂A、B、C或其类似结构中的配位去掉，而让阴离子直接配位到Au。即，本领域技术人员为了获得较好收率，并无动机在具有配体Y2、Y5、Y6、Y8的Au络合物存在条件下制备2,3,6-三甲基苯酚。
前置审查意见指出：对比文件2载明氮杂环卡宾配体iPr（即为本申请的配体Y10）适用于呋喃与炔制备苯酚类化合物，故本领域技术人员可在此基础上选择其他性质相似的卡宾配体。此外，叔膦为制备金属络合物常用的配体之一（参见公知常识性证据1），本领域技术人员亦会选择合适的膦配体。复审通知书中指出，对比文件2公开的信息表明催化剂配体的结构对于反应活性的影响至关重要，在本申请说明书仅验证了Y2配体可具有较好的催化效果的基础上，本领域技术人员无法预期与Y2配体结构差异较大的由Y1，Y3-Y10构成的金催化剂都能够作为催化剂实现该反应。
经合议组核查，对比文件2公开的配体iPr，为1,3-二(二异丙基苯基)咪唑-2-亚基，而本申请中的配体Y10结构如下：，二者结构并不相同。即便考虑其结构的近似性所带来的效果的相似性，但复审请求人在复审决定文本的权利要求1中已经删除了配体Y10，以及与其结构接近的配体Y1。此外，尽管本申请说明书中仅验证了具有Y2配体的催化活性，但复审决定文本中的权利要求1中，除了删除与对比文件2结构类似的配体Y1和Y10外，其还删除了苯并三唑结构的配体Y4，而其保留的配体Y5、Y6、Y8与配体Y2的结构近似，配体Y3、Y7、Y9尽管结构与配体Y2的结构有一定差异，但其均是磷配体，目前尚无充分的证据表明其不能实现该反应。可见，前置审查意见书和复审通知书指出的缺陷已被克服。
综上，本领域技术人员在对比文件2的教导下，尽管可能会选择在金络合物作为催化剂的条件下将能够从可再生资源纤维素中获得的2,5-二甲基呋喃转化为对比文件1中公开的2,3,6-三甲基苯酚，但为了获得较好收率，并无动机选择权利要求1中所限定的特定金络合物作为催化剂进行相应反应，即，在对比文件1和2的基础上获得权利要求1请求保护的技术方案是非显而易见的，进一步的，本申请说明书实施例1-2也已证实该方法能够获得较好的收率，即能够产生有益的技术效果。可见，权利要求1请求保护的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
在权利要求1具备创造性的基础上，其从属权利要求2-8也具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年03月05日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门以下述文本为基础继续进行审批程序：
复审请求人于2016年07月27日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-14页、说明书摘要，以及于2019年10月08日提交的权利要求第1-8项。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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