发明创造名称：一种3-氯-2-羟基丙磺酸钠的制备方法
外观设计名称：
决定号：198068
决定日：2019-12-20
委内编号：1F250089
优先权日：
申请（专利）号：201610043758.2
申请日：2016-01-22
复审请求人：中国石油大学（华东）
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：黄明辉
合议组组长：王青华
参审员：马良晓
国际分类号：C07C303/32,C07C303/02,C07C303/44,C07C309/08
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：对于化学产品的制备方法权利要求来说，如果和现有技术的区别在于制备条件的不同，但是现有技术给出了对制备条件进行选择以获得较好的技术效果的技术启示，且本申请所选择的条件能获得的效果也是可以预期的，那么本申请不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610043758.2，名称为“一种3-氯-2-羟基丙磺酸钠的制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为中国石油大学（华东）。本申请的申请日为2016年01月22日，公开日为2016年05月18日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月08日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-5不符合专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为原始申请文件，即：2016年01月22日提交的权利要求第1-5项、说明书第1-49段（即第1-5页）、说明书附图图1-图7、摘要附图以及说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1 .一种3-氯- 2-羟基丙磺酸钠的制备方法，其特征在于：将蒸馏水、四丁基溴化铵（TBAB）和亚硫酸氢钠混合后加热至一定温度，然后滴加环氧氯丙烷( ECH )，待环氧氯丙烷滴加完毕，在该温度下保温一定时间，反应结束后，冰水浴冷却至10℃以下,结晶，真空抽滤，分离出固体物，回收溶剂，固体物用乙醇洗涤两次，干燥，得到白色粉末状固体（粗品）；将上述粗产品用蒸馏水进行重结晶，得到白色晶体，将反应母液或重结晶母液回收；其中，四丁基溴化铵的质量是环氧氯丙烷质量的3%-8%，亚硫酸氢钠和环氧氯丙烷摩尔比为1 .05-1 .30，蒸馏水和亚硫酸氢钠的摩尔比为9-11，滴加时间为0 .75-2 .5h，反应时间为0 .75-2 .5h，反应温度为80-90℃。
2 .如权利要求1所述的3-氯-2羟基丙磺酸钠的制备方法，其特征在于：所述的四丁基溴化铵的质量是环氧氯丙烷质量的4%，亚硫酸氢钠和环氧氯丙烷摩尔比为1 .1，蒸馏水和亚硫酸氢钠的摩尔比为10，滴加时间1 .5h，反应时间1 .5h，反应温度80℃。
3 .如权利要求1或2所述的3-氯-2-羟基丙磺酸钠的制备方法，其特征在于：将3-氯-2羟基丙磺酸钠的反应母液替代蒸馏水作为溶剂进行反应，再次得到3-氯-2羟基丙磺酸钠。
4 .如权利要求1或2所述的3-氯-2-羟基丙磺酸钠的制备方法，其特征在于：将3-氯-2羟基丙磺酸钠进行重结晶。
5 .如权利要求1或2所述的3-氯-2羟基丙磺酸钠的制备方法，其特征在于：将3-氯-2羟基丙磺酸钠重结晶后的母液替代蒸馏水作为溶剂进行反应，再次得到3-氯-2羟基丙磺酸钠。”
驳回决定认为：对比文件1（“微波场中3-氯-2-羟基丙磺酸钠的合成及其表征”，王伟，万方数据库，第1-52页，公开日：2014年01月22日）公开了和本申请相同的产物3-氯-2-羟基丙磺酸钠的制备方法，区别在于：权利要求1采用蒸馏水而对比文件1采用去离子水，权利要求1明确公开了反应温度及冰水浴冷却温度、且回收溶剂，用乙醇洗涤固体物，并采用蒸馏水进行重结晶，将反母液或重结晶母液回收，此外，权利要求1和对比文件1所用的亚硫酸氢钠、水和ECH的投料摩尔比和对比文件1有所不同。但是对比文件1公开了产物在不同溶剂中的溶解度，本领域技术人员能够根据溶解特性选择重结晶溶剂，而母液的回收利用也是容易想到的，所得效果也可以预期。同时，对比文件1分析了反应温度对收率的影响，公开了反应温度85℃收率最高，在此基础上；对比文件1还考察了原料用量比对收率的影响，n(亚硫酸氢钠)：n(环氧氯丙烷) ：n(水)= 1：1.4 ：11.1时，收率为最高，本领域技术人员结合成本等因素有动机调整原料投料比；用蒸馏水代替去离子水、选择冰浴水冷却温度、采用乙醇代替甲醇和水进行洗涤均属于本领域常规技术手段。因此在对比文件1的基础上结合公知常识得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性。基于此，权利要求2-5也不具备创造性。
申请人中国石油大学（华东）（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月23日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件。复审请求人认为：（1）本申请的反应机理不明，影响反应的条件参数多且不清楚，参数之间会互相影响，不能认为对比文件1可以解决所有技术问题；（2）对比文件1没有公开四丁基溴化铵的质量是环氧氯丙烷质量的3%-8%，没有意识到四丁基溴化铵与环氧氯丙烷质量之间有重大关联；（3）对比文件1没有意识到去离子水和亚硫酸氢钠的摩尔比有重大关联；（4）对比文件1对亚硫酸氢钠和环氧氯丙烷的用量比是相反的启示；（5）本申请和对比文件1在冷却温度等众多条件上也有不同。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月04日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1已经公开了TABA占环氧氯丙烷的3.2%，此外还分析了物料摩尔比对于产物收率的影响，指出当n(亚硫酸氢钠)：n(环氧氯丙烷) ：n(水)= 1：1.4 ：11.1时，收率为最高，当环氧氯丙烷与亚硫酸氢钠的摩尔比大于1.4以及摩尔比不足时不利于反应的趋势，本领域技术人员在此基础上，易于调整相应的投料比至临近范围值。此外，反应后的冷却温度，结晶产物洗涤，重结晶以及母液回收利用等均是基于化工领域后处理的常规操作易于做出细节条件选择和调整的，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年07月11日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1和对比文件1的区别在于反应条件的不同，但是，对比文件1考察并公开了各种反应参数，包括洗涤溶剂的选择、反应温度和时间、原料、催化剂和溶剂的用量对反应产物的影响，并获得了85%左右的收率。即，对比文件1同样通过对反应条件的选择获得了较好的收率；具体反应条件参数是在对比文件1给出的反应温度、原料用量，以及产物特性，结合经济环保效果考虑和本领域常规实验手段能够获得的。因此权利要求1不具备创造性。基于此，权利要求2-5也不具备创造性。针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）对比文件1已经考察了该反应的众多因素，给出了需要对各种条件进行选择从而获得好的效果的启示，并且对比文件1和本申请的考察因素很大程度上重合。对比文件1进一步通过正交试验考察了众多因素对反应整体的影响。因此对比文件1给出了考虑因素之间相关性的技术启示。（2）对比文件1明确公开了四丁基溴化铵和环氧氯丙烷的质量，两者之间的质量比落入本申请权利要求1的范围之内，不构成对比文件1和权利要求1之间的区别，优选的用量比对比文件1也给出了技术启示。（3）同回复（2），对比文件1考察水的用量和本申请考察水和亚硫酸氢钠用量比实际上是一样的，这种用量的选择不能给本申请带来创造性。（4）本领域通常会选择一种原料用量，具体选择哪一种则是根据经济等因素容易选择的，只是对比文件1选择了环氧氯丙烷过量，并考察了在环氧氯丙烷过量的情况下怎样选择具体的用量更有利于最终收率，并没有公开亚硫酸氢钠过量会有任何不利影响，不能认为对比文件1给出了相反的教导。（5）具体条件的选择参考具体的创造性评述，不能给本申请带来创造性。因此复审请求人的意见不能被接受。
复审请求人于2019年08月26日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：1、对比文件1没有公开TBAB的用量比是相对于环氧氯丙烷或是总原料，即便对比文件1明确公开了TBAB的用量和环氧氯丙烷的用量，也不能推导两者之间一定要有关联，这是最高院在配方案件中明确指明的原则。2、本申请是可逆反应，本申请的原料用量相对于对比文件1发生了根本改变，该可逆反应会发生根本变化，反应条件的改变会产生不同甚至相反的结果，只有完全相同的条件才可以推导和比较。3、对于权利要求2：对比文件1的3.2.1的最佳条件中TBAB质量不是4%，当TBAB为0.3-0.4 g时对应的温度和原料用量与之不同。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段没有提交修改的申请文件。故，本复审请求决定针对的文本同驳回针对的文本，即：2016年01月22日提交的权利要求第1-5项、说明书第1-49段（即第1-5页）、说明书附图图1-图7、摘要附图以及说明书摘要。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
对于化学产品的制备方法权利要求来说，如果和现有技术的区别在于制备条件的不同，但是现有技术给出了对制备条件进行选择以获得较好的技术效果的技术启示，且本申请所选择的条件能获得的效果也是可以预期的，那么本申请不具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护一种3-氯-2-羟基丙磺酸钠的制备方法，包括：将蒸馏水、四丁基溴化铵（TBAB）和亚硫酸氢钠混合后加热至一定温度，然后滴加环氧氯丙烷(ECH)，待环氧氯丙烷滴加完毕，在该温度下保温一定时间，反应结束后，冰水浴冷却至10℃以下，结晶，真空抽滤，分离出固体物，回收溶剂，固体物用乙醇洗涤两次，干燥，得到白色粉末状固体（粗品）；将上述粗产品用蒸馏水进行重结晶，得到白色晶体，将反应母液或重结晶母液回收；其中，四丁基溴化铵的质量是环氧氯丙烷质量的3%-8%，亚硫酸氢钠和环氧氯丙烷摩尔比为1.05-1.30，蒸馏水和亚硫酸氢钠的摩尔比为9-11，滴加时间为0.75-2.5 h，反应时间为0.75-2.5 h，反应温度为80-90℃。
对比文件1是最接近的现有技术，其公开了一种3-氯-2-羟基丙磺酸钠的制备方法: 将250 mL三颈烧瓶放入DF-101S集热式恒温加磁力搅拌器中，在三颈圆底烧瓶中加入7.433g亚硫酸氢钠、20.000g去离子水和0.300 g TBAB（经计算，TBAB约占环氧氯丙烷质量的3.2%），升温至85℃ ，滴加9.252 g环氧氯丙烷，滴加时间为1.5 h。环氧氯丙烷滴加完毕后，升温至回流温度，并保温回流1.5 h，迅速将反应产物倒出置于冰水浴中冷却（根据后面真空抽滤的步骤可以确定此处必然有结晶析出的过程）；真空抽滤得到的固体混合物用甲醇和水进行洗涤后再重结晶，干燥后得到白色粉末状固体（参见对比文件1第29页3.1.2）。由此可见，权利要求1和对比文件1的区别在于反应条件的不同：权利要求1使用的反应溶剂是蒸馏水，对比文件1采用去离子水；权利要求1的反应温度为80-90℃，而对比文件1是在回流温度下反应；权利要求1反应后结晶是冷却至10℃以下，而对比文件1没有公开冷却后的具体温度；溶剂、反应母液和重结晶母液在对比文件1中没有回收；反应结束后洗涤溶剂不同，权利要求1的洗涤溶剂为乙醇，对比文件1的洗涤溶剂为甲醇和水，此外对比文件1未公开洗涤次数；重结晶溶剂不同，权利要求1使用的是蒸馏水，对比文件1使用的是甲醇和水；亚硫酸氢钠和ECH以及蒸馏水和亚硫酸氢钠的用量不同。
本申请说明书中记载，现有技术的制备3-氯-2-羟基丙磺酸钠的方法存在反应时间长，反应产物收率低，产品纯度不高，反应过程中会产生大量废液，浪费资源、污染环境的问题（参见第[0002]段）。因此，本申请的方法可以使得反应更方便，时间短，收率和纯度较高，反应及后处理液可以循环使用（参见第[0003]段）。本申请采用反应母液代替蒸馏水作为溶剂进行反应可以得到更高的收率，减少废液排放；重结晶可以使得3-氯-2-羟基丙磺酸钠纯度更高；重结晶母液代替蒸馏水作为溶剂进行反应可以得到更高的收率，产品纯度进一步提高，减少废液的排放（参见第[0006]-[0008]段）。在具体实施方式部分，考察了亚硫酸氢钠与环氧氯丙烷的物质的量之比、水与亚硫酸氢钠的物质的量之比、相转移催化剂的用量、反应温度、反应时间、环氧氯丙烷的滴加时间、反应母液作为反应溶剂回收利用以及结晶母液作为反应溶剂回收利用等反应参数的变化对于反应效果的影响。权利要求1对亚硫酸氢钠与环氧氯丙烷的物质的量之比、水浴亚硫酸氢钠的物质的量之比、相转移催化及的用量、反应温度、反应时间、环氧氯丙烷的滴加时间限定的范围正是据此获得的较优收率（70%以上）和纯度时的反应参数。
因此，根据权利要求1反应条件的选择可以确定，本申请通过对反应条件，包括反应物用量、反应时间、温度、反应原料滴加速度、溶剂回收的选择来获得较好的收率和纯度，并且减少废液排放的效果。可以确定本申请实际解决的技术问题是如何以较好收率和纯度、以及更环保的方式制备3-氯-2-羟基丙磺酸钠。
但是，对比文件1考察并公开了各种反应参数，包括洗涤溶剂的选择、反应温度和时间、原料、催化剂和溶剂的用量对反应产物的影响（参见3.1.6和3.2部分），并选择了如前所述的条件进行反应，获得了85%左右的收率。即，对比文件1同样通过对反应条件的选择获得了较好的收率。对比文件1公开了反应温度85℃时收率最好，温度达到一定高度时，逆反应开始逐渐加快，且亚硫酸钠在该温度下部分分解，且高于85℃时，环氧氯丙烷自身也开始发生自聚，副产物随之增加（参见3.2.1部分），因此，在对比文件1的启示下选择80-90℃对于本领域技术人员来说是显而易见；而蒸馏水和去离子水性质非常相似，当需要水作为溶剂时，两者是常规替换方式；而收率和纯度是化学合成反应中普遍追求的目标，对比文件1给出了可以通过对原料和溶剂用量进行选择来提高收率的启示，并且通常两种原料进行反应的情况下，出于提高产率考虑，本领域技术人员会将其中一种原料过量，对比文件1正是选择环氧氯丙烷过量，经济因素是确定过量原料的主要因素之一，亚硫酸氢钠价格显著低于环氧氯丙烷，因此本领域技术人员有动机选择权利要求1中的亚硫酸氢钠过量的方式；具体用量则是采用单因素实验等通用方法容易获得；对于洗涤溶剂，出于产率的考虑，洗涤通常会选择溶解度小的溶剂作为洗涤溶剂，而对比文件1公开了产物在不同溶剂中的溶解度，并指出产物在甲醇和乙醇中溶解度小，因此选择乙醇作为洗涤溶剂对于本领域技术人员来说是显而易见的，洗涤次数也是综合产率和纯度容易选择的；对于重结晶溶剂，作为已知化合物，本领域技术人员能够根据产物在溶液中的溶解特性进行选择，并且对比文件1以水作为溶剂反应的情况下，利用冷却可以将产物沉淀分离出来，可见本领域技术人员可以预期水能够作为重结晶溶剂，其效果也是可以预期的；对于反应后的冷却温度，对比文件1公开用冰水浴进行冷却，显然是希望将反应混合物降到一个比较低的温度以使得产物析出，并且对比文件1还公开了在室温条件（20-25℃）下产物在水中是易溶的状态，因此出于产率的考虑，选择权利要求1限定的10℃对于本领域技术人员来说是通过简单的单因素实验等手段可以容易获得的；对于溶剂、反应母液和重结晶母液的回收利用，出于本领域普遍的环保和减排的追求，将反应中产生的溶剂或各种待排放的母液进行回收是本领域的惯用手段。因此在对比文件1的基础上得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
权利要求2进一步限定了催化剂用量、原料摩尔比、溶剂用量、滴加时间、反应时间和反应温度。其中滴加时间和反应时间已被对比文件1公开，对比文件1给出了催化剂为0.30-0.40 g（环氧氯丙烷的用量为9.252 g，经过换算催化剂用量为环氧氯丙烷的质量的3.2%-4.3%）时效果最优的技术启示，因此本领域技术人员有动机在此范围内选择合适的比例进行实验，例如4%等，并且可以预期选择该比例时会具有较好的效果；参见针对权利要求不具备创造性的评述，对比文件1公开了反应温度为85℃时效果好及其原因，本领域技术人员容易根据环境情况、反应进行的情况在该范围附近进行调整从而获得权利要求2限定的温度；对于原料的用量、溶剂的用量，参见针对权利要求1的评述，基于相同理由，这两个反应参数的选择也不能给本申请带来创造性。基于此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备创造性。
权利要求3和5分别进一步限定了将反应母液和重结晶母液回收作为反应溶剂，根据说明书的记载，将反应母液和重结晶母液作为反应溶剂时能够提高产物的收率。但是，如针对权利要求1不具备创造性的评述，出于减排和环保要求，将反应中的各种母液进行回收是本领域的常规方式，由于母液主要由反应溶剂和少量的产物以及未反应的原料组成，因此本领域技术人员很容易想到将母液直接作为反应溶剂回收利用，而说明书中所记载的提高产物收率的效果也是可以预期的：在已知母液中存在反应产物、未反应的原料等物质的情况下，将母液返回到反应中作为溶剂必然增加产物和原料的量，但产率的计算中作为分母的只是初始加入原料的用量，因此相应计算出的产物的收率必然会增加，这是可以预期的。故，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求3和5也不具备创造性。
权利要求4限定了产物重结晶，但是对比文件1已公开了将冷却分离后的产物重结晶的步骤，即该附加技术特征已被对比文件1公开。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求4也不具备创造性。
2、针对复审请求人在答复复审通知书时的意见
合议组认为：（1）对比文件1没有文字记载四丁基溴化铵（TBAB）和环氧氯丙烷的用量比，不存在TBAB用量是相对哪个成分而言的问题。但是对比文件1明确公开了TBAB和环氧氯丙烷的用量，通过换算落入了权利要求1的范围，因此TBAB和环氧氯丙烷的用量比不构成本申请权利要求1和对比文件1的区别技术特征。TBAB作为催化剂对于反应效果的重要性不言而喻，对比文件1同样考察了TBAB的用量对于反应的影响，和本申请考察的指标是一致的（本申请说明书第0028段同样考察的是“相转移催化剂TBAB的量对反应收率的影响”），只是最终本申请采用TBAB相对于环氧氯丙烷的用量比的方式来定义TBAB的用量，对比文件1则没有采用用量比的方式，表达方式的不同并不会改变对比文件1采用了本申请范围内TBAB用量选择的事实。同时，关于最高院的指导原则是针对配方案件作出的，本申请并非配方案件，而是有机合成中反应试剂用量的选择。TBAB作为反应的催化剂，其用量必然和原料用量紧密联系。具体在催化剂用量表征时采用绝对用量表征，还是采用催化剂和其他原料用量比进行表征都是本领域技术中常见的，并且都不能改变对比文件1公开了本申请权利要求1的用量的事实。（2）在两种原料反应制备目标产物的化学反应中，尤其是可逆反应中，通常会选择其中一种原料过量，这是为了让反应能够更多地向产物方向进行，这是有机小分子合成领域的基本常识。尽管对比文件1公开的是环氧氯丙烷过量，但这也是符合本领域的上述常规认识的，即选择其中一种原料过量，并不是给出反向启示，也不会阻碍本领域技术人员选择另一种原料亚硫酸氢钠过量。具体选择哪种原料过量还受到经济、实验室条件等多种非技术因素的影响，对比文件1给出了原料用量这个因素会对最终反应效果有影响的情况下，结合经济等因素选择更便宜或者更易获得的原料过量对于本领域技术人员来说是显而易见的，具体数值的选择也是通过单因素试验容易获得的，这种选择并不能给本申请带来创造性。（3）权利要求2选择的TBAB用量范围已在对比文件1中给出了技术启示，对比文件1的3.2.4中公开了催化剂用量对产物收率的影响，0.3-0.4gTBAB时对应的环氧氯丙烷9.252g，换算后催化剂用量为环氧氯丙烷的质量的3.2%-4.3%，此时温度为85℃，亚硫酸氢钠为7.433g，与3.1.2节公开的3-氯-2羟基丙磺酸钠的制备方法中对应条件相同且保持不变。因此在该范围内选择权利要求2定义的4%对于本领域技术人员来说不需付出创造性劳动，获得的效果也是和对比文件1相当的。
综上，复审请求人的请求理由不具备说服力，合议组不予支持。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01月08日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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