发明创造名称：一种更昔洛韦的制备方法
外观设计名称：
决定号：198377
决定日：2019-12-18
委内编号：1F260458
优先权日：
申请（专利）号：201710557955.0
申请日：2017-07-10
复审请求人：湖北天义药业有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张鑫松
合议组组长：李士坤
参审员：李冰
国际分类号：C07D473/18
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断一项权利要求所要求保护的技术方案是否具备创造性时，首先，应当确定与该技术方案最接近的现有技术，然后将二者进行对比，确定二者之间的区别特征，并基于最接近的现有技术确定要求保护的技术方案实际解决的技术问题；如果现有技术中给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案对本领域的技术人员来说是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求审查决定涉及申请号为201710557955.0，名称为“一种更昔洛韦的制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为湖北天义药业有限公司，申请日为2017年07月10日，公开日为2017年09月08日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月16日以权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的审查文本为：于申请日2017年07月10日提交的说明书第1-5页和说明书摘要，于2018年05月17日提交的权利要求第1项（下称驳回文本）。
驳回文本的权利要求书如下：
“1. 一种更昔洛韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：酯化
将二氯甘油、浓硫酸、多聚甲醛混合，升温至80℃，反应半小时，冷至15℃以下，保温3小时，12℃以下时，滴加醋酐，在2℃下，保温8小时，加入乙酸钾，搅拌1小时，减压蒸稀酸，冷至80℃以下，进精馏柱，得二氯甲氧酯；
步骤2：缩合
将二甲苯抽入反应釜，加入对甲苯磺酸升温回流分水至净，常水降温至70℃，投入双乙酰鸟嘌呤和二氯甲氧酯，升温至116℃，并在116～118℃保温48小时，完毕；常水降温至40℃～45℃改用盐水降温至5℃以下，离心甩料，并用甲醇泡洗滤饼后再甩干上烘箱烘烤至干后收料，即得缩合物；
步骤3：水解
将DMF、醋酐抽入反应釜中，投入缩合物和乙酸钾，加热升温至100℃，并在130℃保温反应8小时；反应完毕，冷至5℃甩料，滤液抽至另一反应釜减压浓缩至干，冷至40℃加入纯化水和80kg片碱，待升温溶清后加入稀酸中和pH至6.5，搅拌1小时后加水和活性炭，升温回流脱色1小时，过滤至结晶釜，冷却至5℃以下甩料即得水解粗品；
步骤4：精制
将40L纯化水抽入反应釜，加入15Kg片碱搅拌30分钟后投入水解粗品， 搅拌溶清后加热升温至50℃，加入1000L甲醇，搅拌30分钟，冷却至5℃离心甩料；滤饼加800L水搅拌溶清后用冰乙酸调pH值至6.5,调完后加200L水和4.5Kg活性炭升温回流脱色1小时，滤液冷却至10℃甩料，甩干精制即得更昔洛韦成品。”
驳回决定指出：（1）权利要求1与对比文件1（CN1301702A，公开日为2001年07月04日）的区别在于：权利要求1的步骤1中没有使用苯作为溶剂，并且加入了乙酸钾，而且在滴加醋酐后的保温温度为2℃；步骤2中使用甲醇泡洗；步骤3中使用醋酐和乙酸钾反应后，加入片碱进行水解等处理；步骤4中使用碱成盐、再加入酸后，活性炭脱色的精制方法。此外，权利要求1中的其它具体操作条件和对比文件1也存在差异。权利要求1实际解决的技术问题是改进更昔洛韦的制备方法。对比文件2（CN103130642A，公开日为2013年06月05日）公开了2-乙酰氧基甲氧基-1,3-二氯丙烷（即二氯甲氧酯）的制备方法，没有使用苯作为溶剂，而且在10℃加入醋酸酐，35-40℃保温，然后加入醋酸钾进行处理，说明书第[0024]段明确公开了其发明目标之一为不使用溶剂苯，而且根据实施例1-2的记载，其产物的收率同样可以达到80%以上。虽然本申请中加入醋酐后的保温温度略低于对比文件2，但是在对比文件2的启示下本领域技术人员能够获得该温度范围。对比文件3（CN101475572A，公开日为2009年07月08日）的实施例10公开了对应的缩合物在DMF中、醋酸钾、醋酐的条件下进行反应制备三乙酰更昔洛韦的方法。对比文件4（“更昔洛韦的合成工艺改进”，刘新元，《医药化工》，第43卷，第5期，第190页，公开日为2017年05月31日）的第2.2-2.3节公开了更昔洛韦钠和更昔洛韦的制备，其将三乙酰基更昔洛韦加入氢氧化钠（即片碱）反应得到其钠盐，再加入乙酸调节pH值后，活性炭脱色，重结晶得到产品。对比文件3和对比文件4给出了将同样的缩合物经DMF、醋酐和乙酸钾反应得到三乙酰产物，进而使用氢氧化钠水解得到产品更昔洛韦的技术启示，并且对比文件4也使用了更昔洛韦成钠盐、再加入醋酸转化、同时使用活性炭脱色精制的方法。虽然本申请步骤3的条件与对比文件3和对比文件4存在差异，但是本领域技术人员能够确定适当的操作条件，并且在对比文件4公开的精制方法的条件下，本领域技术人员也能够想到将更昔洛韦转化为盐，再通过加入醋酸，以及脱色的方法进行精制。此外，甲醇为常用溶剂，本领域技术人员也能够想到使用其代替丙酮进行洗涤，甲醇代替丙酮也不能被认为能够降低反应操作中的毒性。而且，在对比文件1至对比文件4的启示下，本领域技术人员也能够确定各个步骤的具体操作方法和条件。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）对于申请人的如下意见陈述：本申请的保温温度比对比文件2低很多，和对比文件1的保温温度没有重叠也没有交叉，具有明显区别；步骤2、3中的参数不是经过少数有限次数实验获得的，对本领域技术人员而言是非显而易见的；本申请的制备方法工艺简化，操作简单，消耗的原料少，酯化反应中不使用溶剂苯，产品生产周期缩短，收率大大提高，产品成本下降明显，有利于工业化生产；进一步列举出本申请技术方案中酯化、缩合、水解和精制4个步骤的具体实验步骤，及其发明点和优异效果，针对步骤1进一步提出产品纯度由90%左右提高到95%左右，针对步骤2-4列举了具体的产品收率、纯度、原料成本等数据，以及说明。驳回决定认为：①申请人将步骤1的温度限定为具体的2℃，其为第一步酯化的步骤，根据说明书的记载，调整为具体的数值并不能确定其导致最终产品的收率或者质量有任何明显的提高，也不能确定其使得权利要求的技术方案克服了现有技术中的何种问题。而对比文件2已经给出了在10℃加入醋酸酐、35-40℃保温的技术启示，降低保温温度来节约能源、降低生产成本是本领域技术人员能够预见的。②在对比文件1至对比文件4的启示下本领域技术人员能够确定合适的条件，例如：降低成本而采用更低的温度，采用性质类似的价格更低的溶剂。并且，这些参数的调整并没有被证明能够使得权利要求1的技术方案获得明显的改进。③首先，申请人列举出的本申请4个步骤的发明点并不均是针对上述现有技术的改进。其次，本领域技术人员根据洗涤固体或者滤饼的需要选择性质类似的不同溶剂属于本领域的惯用技术手段，并且甲醇替代丙酮并不能认为可以明显降低成本和毒性，甲醇同样具有类似的毒性；此外，将乙醇替换为甲醇进行精制来降低原料成本也是本领域惯用技术手段，这种替换也可能导致毒性的增加。第三，申请人提供的本申请的重量收率没有记载在原始文件中，并且原始文件中没有记载步骤1-3的具体投料量、溶剂用量等关键条件，也不能计算得出相关数据，因此其不能作为比较的基础。另外，对比文件3没有最后制备得到更昔洛韦产品，不能获得收率数据，而根据对比文件1中的相关数据估算其收率为5.18/10=51.8%。虽然申请人认为本申请产品具有更优异的质量，但是根据申请文件记载的内容，本领域技术人员不能确定本申请产品的质量以及相关的收率数据。对于本申请说明书第[0030]段记载的收率提高到约80%，根据对比文件2的权利要求1中的内容，其收率同样也可以达到80%。
申请人湖北天义药业有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月05日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）根据对比文件2的记载结合公知常识，本领域技术人员显而易见知道1,3-二氯-2-丙醇、多聚甲醛、硫酸开始升温和保温的温度应为96-98℃。即使想到80℃的反应温度，为了保证反应的充分，也应该增加反应时间，而不是将反应时间由两小时缩短到半小时。（2）根据对比文件1的记载本领域技术人员显而易见想到的是还需要加入R3NH2的水溶液或1至4个碳原子脂肪醇的溶液作为水解剂，促进反应在均相条件下进行。在对比文件1没有记载可以省略水解剂R3NH2的水溶液或1至4个碳原子脂肪醇的溶液的技术内容的前提下，本申请相应技术方案的确定是非显而易见的。（3）虽然对比文件3公开了对应的缩合物在DMF中，在醋酸钾、醋酸酐存在的条件下，进行反应制备三乙酰更昔洛韦，但本领域公知，制备的化合物不同，其反应条件不同，即使其中一个为另一个的衍生物。在此基础上本领域技术人员不能显而易见地知道制备三乙酰更昔洛韦的反应条件是否适用于制备更昔洛韦，从而不能显而易见地想到将对比文件3与对比文件1结合。（4）本申请在制备氯甲氧酯的过程中省略了高毒溶剂苯的使用，同时还缩短了加热的时间，在水解过程中避免了有很强烈鱼腥味的甲胺的使用，取得了预料不到的技术效果。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月20日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书坚持驳回决定的理由，并且认为：（1）对比文件2没有使用苯作为溶剂，其说明书第[0024]段明确公开了其发明目标之一为不使用溶剂苯，而且根据实施例1-2的记载，其产物的收率同样可以达到80%以上。虽然本申请权利要求1中的反应温度和反应时间与对比文件2存在差异，但是在对比文件2的启示下本领域技术人员能够调整反应条件，例如：降低温度和缩短反应时间，并且申请人也不能证明在80℃、半小时的反应条件下已经反应充分。（2）虽然对比文件1使用了甲胺水溶液，但是对比文件3的实施例10公开了对应的缩合物在DMF中、醋酸钾、醋酐的条件下进行反应制备三乙酰更昔洛韦的方法，给出了可以不使用甲胺水溶液的技术启示。（3）本申请步骤3同样是经过三乙酰更昔洛韦，然后水解得到粗品更昔洛韦，因此，在对比文件3和对比文件4的启示下，本领域技术人员能够想到制备更昔洛韦的相关反应条件。（4）根据本申请记载的内容，本领域技术人员不能确定其产品的质量以及相关的收率等数据，并且根据现有技术的内容也无法通过比较确定权利要求1的技术方案确实能够获得明显优于现有技术的技术效果，并解决了相关的技术问题。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年09月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1与对比文件1的区别在于：①权利要求1步骤1的缩醛化反应没有使用苯为溶剂，酯化反应中使用了乙酸钾，缩醛化反应后未经纯化直接进行酯化反应，而对比文件1的缩醛化反应使用了苯为溶剂，酯化反应中使用的是PTS，缩醛化反应后经纯化再进行酯化反应，具体工艺条件有所不同；②权利要求1步骤2使用甲醇泡洗，而对比文件1使用丙酮，具体工艺条件有所不同；③权利要求1步骤3的乙酰化反应中使用了醋酐，水解反应使用片碱和纯化水，而对比文件1的乙酰化反应中使用了催化剂四丁基胺氯化物，水解反应使用甲胺水溶液，具体工艺条件有所不同；④权利要求1步骤4采用加入片碱成盐、冰乙酸调pH值、活性炭脱色进行精制，而对比文件1采用蒸馏水重结晶、活性炭脱色进行精制，具体工艺条件也不同。基于所述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种制备更昔洛韦的改进方法。对于区别特征①，对比文件2也公开了1,3-二氯-2-丙醇（即二氯甘油）与多聚甲醛进行缩醛化反应，然后再进行酯化反应来制备二氯甲氧酯，并且缩醛化反应中不使用溶剂苯、缩醛化反应后不经纯化直接进行酯化反应以及酯化反应中使用乙酸钾，其重量收率可以达到80%。因此，本领域技术人员容易想到借鉴对比文件2中的方法对缩醛化反应和酯化反应进行改进。对比文件2已经公开了升温进行缩醛化反应、降温滴加醋酐并在较低温度下进行酯化反应以及具体的工艺流程，本领域技术人员在此基础上根据实际情况通过常规调整即可确定出其他的类似工艺条件。对于区别特征②，根据洗涤固体或者滤饼的需要来选择性质类似的不同溶剂是本领域的常规技术手段，甲醇和丙酮均是本领域常规的有机溶剂，本领域技术人员容易选择出甲醇作为泡洗溶剂，并且本申请也没有证明使用甲醇相对于丙酮能够取得预料不到的技术效果。在二甲苯中加入对甲苯磺酸回流分水是本领域除去二甲苯中微量水的常规方法，而缩合反应的具体工艺条件是通过常规调整即可确定的。对于区别特征③，对于乙酰化反应，对比文件3公开了在氯缩物进行乙酰化反应中使用醋酐。因此，本领域技术人员容易想到在乙酰化反应中加入醋酐。对于水解反应，对比文件1还公开了水解反应中不仅可以使用甲胺水溶液，也可以使用碱金属氢氧化物水溶液。而且，对比文件4公开了使用氢氧化钠水溶液作为水解剂进行三乙酰更昔洛韦（即本申请步骤3的乙酰化反应的产物）的水解反应以及进一步使用酸调节pH、使用活性炭脱色、水中重结晶。因此，为了避免使用具有强烈鱼腥味的甲胺水溶液，本领域技术人员容易想到使用氢氧化钠水溶液作为水解剂，并进一步使用酸调节pH、使用活性炭脱色和水中重结晶得到更昔洛韦，而使用纯化水和片碱获得氢氧化钠水溶液是本领域的常规技术手段。乙酰化反应和水解反应的具体工艺条件通过常规调整即可确定。对于区别特征④，对比文件4公开的使用碱液将三乙酰更昔洛韦转化为更昔洛韦钠以后使用乙醇进行重结晶、使用乙酸调节pH和活性炭脱色同时起到了纯化更昔洛韦的作用，因此，为了进一步提高更昔洛韦的纯度，本领域技术人员容易想到在水解后再使用碱将更昔洛韦转化为更昔洛韦钠、乙醇重结晶、乙酸调pH、活性炭脱色。而甲醇和乙醇类似，使用甲醇替换乙醇是本领域技术人员的常规选择。具体的精制工艺条件也是通过常规调整即可确定的。因此，权利要求1不具备创造性。（2）对于复审请求人的意见陈述，复审通知书指出：①根据实际情况对反应温度、反应时间等工艺参数进行适当调整是本领域的常规技术手段，本领域技术人员容易选择出本申请步骤1中1,3-二氯-2-丙醇、多聚甲醛、硫酸的混合物进行反应的合适温度和时间。就缩醛化反应的温度而言，本申请与对比文件2均是升温反应，两者的差别并不大。就缩醛化反应的时间而言，无法将本申请与对比文件2进行直接比较，进而无法确定本申请相对于对比文件2是否缩短了反应时间。另外，虽然本申请说明书第4页第4段记载了酯化反应的收率由约40%提高到约80%，但是对比文件2公开了酯化反应的重量收率为80%，因此，本申请的酯化反应取得的收率是本领域技术人员能够预期的。②本申请与对比文件1均是氯缩物先转化为三乙酰更昔洛韦，然后三乙酰更昔洛韦再进行水解脱去三个乙酰基。虽然对比文件1实施例6使用了甲胺水溶液，但是，其说明书第9页还公开了水解反应的水解剂是0.05~1.00%碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐水溶液，10~40%R3NH2室温水溶液或1至4个碳原子脂肪醇的溶液，从上述内容中本领域技术人员得到的技术信息是0.05~1.00%碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐水溶液也可以作为水解剂，而并不是水解剂必须包含10~40%R3NH2室温水溶液或1至4个碳原子脂肪醇的溶液。而且，对比文件4已经公开了使用30%的NaOH溶液作为水解剂使三乙酰更昔洛韦发生水解反应进而脱除三个乙酰基，因此，为了避免使用具有强烈鱼腥味的甲胺水溶液，本领域技术人员容易想到使用氢氧化钠水溶液作为水解剂。③本申请与对比文件1均是氯缩物先转化为三乙酰更昔洛韦，然后三乙酰更昔洛韦再进行水解脱去三个乙酰基。对比文件3公开的也是氯缩物在DMF中，在醋酸钾、醋酐存在的条件下进行反应制备三乙酰更昔洛韦，因此，为了寻找其他的制备三乙酰更昔洛韦的方法，本领域技术人员容易想到借鉴对比文件3中的方法，进而将对比文件3和对比文件1结合。④本领域技术人员容易获得在缩醛化反应中不使用溶剂苯以及在水解反应中不使用甲胺的技术方案，其带来的技术效果也是能够预期的。而且也无法证明本申请的缩醛化反应相对于对比文件2缩短了加热的时间。
针对复审通知书，复审请求人于2019年10月25日提交了答复意见，未修改申请文件。复审请求人认为：（1）根据对比文件1的记载可知，丙酮可以将产物中的杂质去除，不同的溶剂对物质的溶解度不同，为了有效的将产品中的杂质去除，本领域技术人员显而易见想到的是采用丙酮或者与其极性接近的溶剂泡洗，而不是直接选择极性较大的甲醇。本申请通过限定具体的缩合参数，直接将洗涤剂替换为甲醇，避免了成本更高丙酮的使用，节约了生产成本。（2）在对比文件2没有任何关于如何在降低反应温度情况下还能缩短高温时的反应时间从而节约高温能耗的记载和启示下，本领域技术人员不能显而易见确定本申请的技术方案。本申请通过先加入二氯甘油、浓硫酸、多聚甲醛进行高温反应，再降温加入乙酸钾的方式，一方面降低了在80℃高温下的反应时间，相比对比文件2公开的反应2小时，只需半小时，同时将需要长时间保温反应的温度由35-40℃降到了2-15℃，节约了酯化反应的能耗。（3）不同化合物需要不同的具体反应条件，在对比文件3和现有技术没有任何关于制备三乙酰更昔洛韦的反应条件可以适用于制备更昔洛韦的记载和启示的情况下，本领域技术人员并不能显而易见地想到将对比文件3与对比文件1结合。（4）本申请在制备氯甲氧酯的过程中省略了高毒溶剂苯的使用，同时还缩短了加热的时间，在水解过程中避免了有很强烈的鱼腥味的甲胺的使用，取得了预料不到的技术效果。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时未提交修改文件。本复审请求审查决定所针对的审查文本是驳回文本，即复审请求人于申请日2017年07月10日提交的说明书第1-5页和说明书摘要，于2018年05月17日提交的权利要求第1项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断一项权利要求所要求保护的技术方案是否具备创造性时，首先，应当确定与该技术方案最接近的现有技术，然后将二者进行对比，确定二者之间的区别特征，并基于最接近的现有技术确定要求保护的技术方案实际解决的技术问题；如果现有技术中给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则该权利要求所要求保护的技术方案对本领域的技术人员来说是显而易见的，不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护一种更昔洛韦的制备方法（具体参见案由部分）。
通过对权利要求1请求保护的制备方法分析可知，上述步骤1实际上经历了缩醛化反应和酯化反应，步骤3实际上经历了乙酰化反应和水解反应。上述步骤1-3的反应式可以表示为：
步骤1：；
步骤2：；
步骤3：。
对比文件1公开了抗病毒药物中间体、它们的制备及应用，并具体公开了以下制备方法（参见实施例1-3、6和8）：（1）将二氯丙醇（10.0 kg）、多聚甲醛（1.2 kg）、硫酸（0.08 kg）、苯（30.0 L）置于50L反应罐中搅拌加热至固体溶解，回流脱水，回收苯及3.8kg未反应的二氯丙醇，加入少量95％乙醇，冷后过滤，得白色固体（即双-[2-氯-1-(氯甲基)乙氧基]取代甲烷，简称缩醛）6.8kg，M.P 49～50℃，理论转化率为61.6％。将缩醛（10.0 kg）、醋酐（12.0 kg）、PTS（0.5 kg）置于50L反应罐中，搅拌加热回流6小时。回收过量的醋酐，减压蒸馏，收集116～130℃/20～30mmHg馏份（即1,3-二氯-2-丙氧基甲醇醋酸酯，简称氯甲氧酯），得5.7kg，理论收率77.2％（对应于本申请权利要求1中的步骤1，包括缩醛化反应和酯化反应）。（2）将双乙酰基鸟嘌呤（10.0 kg）、氯甲氧酯（2.5 kg）、二甲苯（30.0 L）、PTS（0.5 kg）置于50L反应罐中，搅拌加热回流20～24小时；取样，用薄板层析检测反应终点，甩滤。用少量丙酮洗涤，得淡黄色固体13.3kg（即2-乙酰基-9(1,3-二氯-2-丙氧甲基)鸟嘌呤，简称氯缩物），理论收率93.4％，不必精制可直接用羧酸盐处理及进行水解反应制备更昔洛韦（对应于本申请权利要求1中的步骤2）。（3）将氯缩物（3.0 kg），DMF（9.0 L），醋酸钾（3.0 kg），催化剂四丁基胺氯化物（0.05 kg）置于20L反应罐中，于100～110℃加热反应6小时，冷至0℃，甩滤，滤渣用少量回收的DMF洗涤，合并滤、洗液，减压浓缩至糖浆状，加40%甲胺水溶液（6.0 L），于60℃搅拌反应6小时，将反应液浓缩近干，加入少量95％乙醇，甩滤，得淡黄色固体1.46kg，为更昔洛韦粗品，理论收率63.8％（对应于本申请权利要求1中的步骤3，包括乙酰化反应和水解反应）。（4）由实施例6所得更昔洛韦粗品用20～30倍蒸馏水重结晶3次，活性炭脱色，得白色结晶状粉末，即更昔洛韦，总回收率80％，分解点249℃（对应于本申请权利要求1中的步骤4）。
权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的上述制备方法相比，区别在于：（1）权利要求1步骤1的缩醛化反应没有使用苯为溶剂，酯化反应中使用了乙酸钾，缩醛化反应后未经纯化直接进行酯化反应，而对比文件1的缩醛化反应使用了苯为溶剂，酯化反应中使用的是PTS，缩醛化反应后经纯化再进行酯化反应，具体工艺条件有所不同；（2）权利要求1步骤2使用甲醇泡洗，而对比文件1使用丙酮，具体工艺条件有所不同；（3）权利要求1步骤3的乙酰化反应中使用了醋酐，水解反应使用片碱和纯化水，而对比文件1的乙酰化反应中使用了催化剂四丁基胺氯化物，水解反应使用甲胺水溶液，具体工艺条件有所不同；（4）权利要求1步骤4采用加入片碱成盐、冰乙酸调pH值、活性炭脱色进行精制，而对比文件1采用蒸馏水重结晶、活性炭脱色进行精制，具体工艺条件也不同。
合议组查明，本申请说明书背景技术中记载了现有技术CN1301702A（即对比文件1）存在以下缺点：①使用了一类溶剂苯；②在缩合反应中，使用了大量丙酮泡洗，成本高；③对于侧链的制备，其酯化分水反应时间过长，回收苯溶剂耗时过长，反应温度过高，能耗太大，反应收率低，导致成本高企；④在水解反应中，甲胺的使用使得该反应耗时太长、成本过高，能耗过大；⑤最终产品精制次数在6次以上，耗时耗能过大，收率太低。本申请的目的在于克服上述技术存在的缺陷，提供一种更昔洛韦的制备方法，该方法工艺简化，操作简单，消耗的原料少，除去了酯化反应中一类溶剂苯的使用，三废排放低，满足国内最新的环保要求；产品生产周期缩短，收率大大提高，产品成本下降明显，有利于工业化大生产（参见说明书第1页第3段至第2页第1段）。本申请说明书中给出了具体实施方式，对各步骤采用的技术手段和取得的技术效果作了阐述。关于技术效果，具体实施方式记载如下表所示（参见说明书第4页第1段至第5页第4段）：
表1 本申请说明书具体实施方式中关于技术效果的记载
步骤1
缩醛化反应
取消了一类溶剂苯的使用，将工序流程节省大约40小时，使产品成本明显降低，同时也避免了苯的使用所带来的环境污染和对人体的伤害及对药品品质的破坏。
减少了保温反应的时间，明显降低了能耗，提升了收率，由约40％提高到约80％，大大降低了成本。
酯化反应
明显降低了能耗。
步骤2
用甲醇替代了丙酮，降低了成本。
步骤3
比现有技术中的用甲胺水反应保温4小时后减压蒸出甲胺水再加水脱色精制，不仅节省了约14小时的时间，而且明显降低了成本，减少了能耗，同时也避免了甲胺水的使用而带来的一系列环境污染和对人体的伤害。
步骤4
大大缩短了水解粗品的精制时间，也极大地降低了能耗，对产品生产周期的减小和产量的提高起到了非常明显的作用。
针对技术效果，合议组查明，本申请说明书中没有记载步骤2-4的收率和产品纯度，也没有记载投料量、产量，因而也无法计算出步骤2-4的收率，在无法确定与对比文件1相比能够取得何种收率和纯度的情况下，并不能证明甲醇代替丙酮、片碱替换甲胺使得整个步骤降低了成本和能耗以及提高了产量。由本申请说明书具体实施方式记载的步骤3和4的现有技术方法可知，其针对的现有技术为“加入甲胺水和适量纯化水，室温搅拌2小时后缓慢升温至58℃，并在60℃左右保温4小时后减压蒸出甲胺水”和“用纯化水和活性炭反复不断地升温溶清、回流、脱色、压滤、冷却、离心，至少6~7次后才能生产出合格的更昔洛韦产品”，其与对比文件1的水解步骤和精制步骤并不相同，因而也无法证明本申请的水解步骤相对于对比文件1缩短了时间以及简化了精制步骤。虽然本申请说明书具体实施方式中记载了步骤1的收率与现有技术相比由约40％提高到约80％，但是，由步骤1的第②步记载的现有技术的反应条件也可知，其针对的现有技术不是对比文件1，因此，不能基于“由约40％提高到约80％”比较本申请步骤1和对比文件1的收率差别。事实上，对于本申请的步骤1中的缩醛化反应和酯化反应，对比文件1实施例1的理论转化率为61.6%，实施例2的理论收率为77.2%，因而其缩醛化反应和酯化反应的总收率最高为61.6%×77.2%≈47.6%，基于此，本申请步骤1记载的收率约80%高于对比文件1。另外，本申请在缩醛化反应中没有使用一类溶剂苯、在水解反应中没有使用具有强烈鱼腥味的甲胺，从环保的角度考虑相对于对比文件1取得了改进。因此，基于上述区别，本申请相对于对比文件1实际解决的技术问题是提供一种制备更昔洛韦的改进方法。
针对上述区别（1），对比文件2公开了2-乙酰氧基甲氧基-1,3-二氯丙烷（即二氯甲氧酯）的制备方法（参见权利要求1）：于洁净干燥反应釜中，加入1,3-二氯-2-丙醇（250 kg）、多聚甲醛（60 kg）、硫酸（3.68 kg），缓慢升温，于2小时升温至96-98℃，保温2小时，保温毕，降温到10℃开始滴加醋酐（250 kg），温度保持在15-20℃，加毕，升温于35-40℃保温10小时，加入醋酸钾（5 kg），搅拌，真空回收醋酐至100℃，降温至20℃，过滤，滤液抽入精馏釜中，收集115℃/10mmHg状态下蒸出的馏分，即得重量收率80％，含量≥95％的2-乙酰氧基甲氧基-1,3-二氯丙烷。可见，对比文件2也公开了1,3-二氯-2-丙醇（即二氯甘油）与多聚甲醛进行缩醛化反应，然后再进行酯化反应来制备二氯甲氧酯，并且缩醛化反应中不使用溶剂苯、缩醛化反应后不经纯化直接进行酯化反应以及酯化反应中使用乙酸钾，其重量收率可以达到80%。因此，本领域技术人员容易想到借鉴对比文件2中的方法对缩醛化反应和酯化反应进行改进。对比文件2已经公开了升温进行缩醛化反应、降温滴加醋酐并在较低温度下进行酯化反应以及具体的工艺流程，本领域技术人员在此基础上根据实际情况通过常规调整即可确定出其他的类似工艺条件。并且本申请步骤1相对于对比文件2也没有取得任何预料不到的技术效果。
针对上述区别（2），根据洗涤固体或者滤饼的需要来选择性质类似的不同溶剂是本领域的常规技术手段，甲醇和丙酮均是本领域常规的有机溶剂，本领域技术人员容易选择出甲醇作为泡洗溶剂，并且本申请也没有证明使用甲醇相对于丙酮能够取得预料不到的技术效果。在二甲苯中加入对甲苯磺酸回流分水是本领域除去二甲苯中微量水的常规方法，而缩合反应的具体工艺条件是本领域技术人员在对比文件1的基础上根据实际情况通过常规调整即可确定的。
针对上述区别（3），对于乙酰化反应，对比文件3公开了以下制备方法（参见说明书实施例10）：将氯缩合物20克投入三口瓶中，40mlDMF，26克醋酸钾、3ml醋酐投入500ml三口瓶中，升温至温度100℃，采用液相跟踪反应过程[流动相(20：80-甲醇：水)，检测波长252nm，色谱柱：C18]，反应完毕后，过滤除去醋酸钾，滤液减压蒸出DMF至干糖浆状，加入乙醇及活性炭0.5克，加热脱色，过滤，滤液冷却至-5℃48h，析出白色结晶，得5.1克三乙酰更昔洛韦，含量98.2％，总收率按双乙酰鸟嘌呤计算14.1％，mp 172-173℃。可见，对比文件3已经公开了在氯缩物进行乙酰化反应中使用醋酐。因此，本领域技术人员容易想到在乙酰化反应中加入醋酐。对于水解反应，对比文件1还公开了水解反应的水解剂是0.05~1.00%碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐水溶液，10~40%R3NH2室温水溶液或1至4个碳原子脂肪醇的溶液（参见其说明书第9页第2段）。可见，水解反应中不仅可以使用甲胺水溶液，也可以使用碱金属氢氧化物水溶液。而且，对比文件4公开了以下制备方法（参见第2.2和 2.3节）：滤液（即包含三乙酰更昔洛韦的溶液）中直接加入30％的NaOH溶液100ml，室温搅拌30min，分出水相，然后升温至70~80℃反应2h，反应结束，向体系中滴加乙醇900ml，降温至0-5℃搅拌1h，抽滤，得更昔洛韦钠湿品约170g。圆底烧瓶中加入上步所得更昔洛韦钠湿品，加入去离子水（或更昔洛韦精制母液）900ml，用乙酸调节pH至中性，继续升温至90~95℃，加入10g活性炭脱色1h，过滤后再补入乙酸100mL，继续降温至0～10℃搅拌1h，得更昔洛韦粗品，更昔洛韦粗品用纯化水900ml重结晶一次，得更昔洛韦成品约65g，经检验，完全符合国内外药典标准，HPLC纯度99.85%。可见，对比文件4已经公开了使用氢氧化钠水溶液作为水解剂进行三乙酰更昔洛韦（即本申请步骤3的乙酰化反应的产物）的水解反应以及进一步使用酸调节pH、使用活性炭脱色、水中重结晶。因此，为了避免使用具有强烈鱼腥味的甲胺水溶液，本领域技术人员容易想到使用氢氧化钠水溶液作为水解剂，并进一步使用酸调节pH、使用活性炭脱色和水中重结晶进而得到更昔洛韦，而使用纯化水和片碱获得氢氧化钠水溶液是本领域的常规技术手段。乙酰化反应和水解反应的具体工艺条件是本领域技术人员根据实际情况通过常规调整即可确定的。
对于上述区别（4），参见上述评述，对比文件4公开的使用碱液将三乙酰更昔洛韦转化为更昔洛韦钠以后使用乙醇进行重结晶、使用乙酸调节pH和活性炭脱色同时起到了纯化更昔洛韦的作用，因此，为了进一步提高更昔洛韦的纯度，本领域技术人员容易想到在水解后再使用碱将更昔洛韦转化为更昔洛韦钠、乙醇重结晶、乙酸调pH、活性炭脱色。而甲醇和乙醇类似，使用甲醇替换乙醇是本领域技术人员的常规选择。具体的精制工艺条件也是本领域技术人员根据实际情况通过常规调整即可确定的。
由此可见，在对比文件1的基础上结合对比文件2-4以及本领域常规技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
关于复审请求人的意见
对于复审请求人在答复复审通知书时所陈述的意见（详见案由部分），合议组认为：（1）根据洗涤固体或者滤饼的需要来选择性质类似的不同溶剂是本领域的常规技术手段，甲醇和丙酮均是本领域常规的有机溶剂，本领域技术人员容易选择出甲醇作为泡洗溶剂。而且，本申请没有记载甲醇的使用量，也没有记载使用甲醇泡洗后获得的收率，在此情况下无法证明本申请使用甲醇相对于丙酮节约了生产成本，本申请也没有证明使用甲醇作为泡洗溶剂在其他方面能够取得任何预料不到的技术效果。（2）对比文件2也是采用先加入二氯甘油、多聚甲醛、硫酸进行反应，再降温加入乙酸钾的方式。根据实际情况对反应温度、反应时间等工艺参数进行适当调整是本领域的常规技术手段，本领域技术人员容易选择出本申请步骤1中1,3-二氯-2-丙醇、多聚甲醛、硫酸的混合物进行反应的合适温度和时间。就缩醛化反应的温度而言，本申请与对比文件2均是升温反应，两者的差别并不大。就缩醛化反应的时间而言，对比文件2公开了于2小时内升温至96-98℃，然后保温2小时后降温至10℃再开始滴加醋酸酐，因而对比文件2的上述反应的总时间应当是升温的2小时 保温的2小时 降温至10℃的时间，即4小时 降温至10℃的时间，而本申请是升温至80℃反应半小时，然后冷至15℃以下保温3小时，12℃以下时滴加醋酸酐，其反应的总时间应当是升温的时间 半小时 冷至15℃以下的时间 15℃以下保温的3小时 降至12℃以下的时间，即3.5小时 升温的时间 冷至15℃以下的时间 降至12℃以下的时间。因此，对比文件2的总反应时间不是2小时，本申请的总反应时间也不是半小时，进而本申请并不是将反应时间由两小时缩短到半小时。由于对比文件2没有公开降温至10℃的时间，本申请也没有记载升温的时间、冷至15℃以下的时间和降至12℃以下的时间，无法将两者的反应时间进行直接比较，进而也无法确定本申请相对于对比文件2是否缩短了反应时间。就酯化反应的温度而言，本领域技术人员在对比文件2的基础上通过常规调整即可确定，降低温度后节约能耗是本领域技术人员能够预期的。另外，虽然本申请说明书第4页第4段记载了酯化反应的收率由约40%提高到约80%，但是对比文件2公开了酯化反应的重量收率为80%，因此，本申请的酯化反应取得的收率是本领域技术人员能够预期的，并不是预料不到的。（3）本申请与对比文件1均是氯缩物先转化为三乙酰更昔洛韦，然后三乙酰更昔洛韦再进行水解脱去三个乙酰基。对比文件3公开的也是氯缩物在DMF中，在醋酸钾、醋酐存在的条件下进行反应制备三乙酰更昔洛韦，因此，为了寻找其他的制备三乙酰更昔洛韦的方法，本领域技术人员容易想到借鉴对比文件3中的方法，进而将对比文件3和对比文件1结合。（4）如上所述，对比文件2已经公开了在制备氯甲氧酯的过程中不使用溶剂苯，对比文件1给出了使用碱金属氢氧化物进行水解反应的技术启示，并且对比文件4也已经公开了使用氢氧化钠水溶液进行水解反应，在此基础上本领域技术人员容易获得在缩醛化反应中不使用溶剂苯以及在水解反应中不使用甲胺的技术方案，进而其带来的技术效果也是本领域技术人员能够预期的。而且也无法证明本申请的缩醛化反应相对于对比文件2缩短了加热的时间。
综上，复审请求人陈述的理由不具有说服力，对于复审请求人的主张，合议组不予支持。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月16日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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